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注射用头孢美唑钠的研究

注射用头孢美唑钠的研究

作者：阎卉天津医科大学

学位级别：硕士

目的:建立质量评价系统,对注射用盐酸头孢美唑钠进行质量研究,尤其是开展含量、有关物质及高聚物的测定;对制剂进行稳定性研究,包括影响因素试验及加速、长期试验,为生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据,以保障临床... 详细信息

目的:建立质量评价系统,对注射用盐酸头孢美唑钠进行质量研究,尤其是开展含量、有关物质及高聚物的测定;对制剂进行稳定性研究,包括影响因素试验及加速、长期试验,为生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据,以保障临床用药安全有效。方法:考察了盐酸头孢美唑钠原料药的物理性质以及稳定性情况,如溶解性、比旋度、熔点、引湿性以及酸度;该化合物稳定性较差,因此含量、有关物质和高聚物是控制制剂质量的关键,建立了测定方法,可准确地对这三项指标进行测定,并对测定方法进行了方法学验证;通过影响因素及强制降解试验考察原料的稳定性,寻找影响原料稳定性的主要因素;参照药典注射剂项下有关内容考察了制剂的外观、溶液颜色与澄明度、pH值、干燥失重等,以有效控制注射液的质量;对制剂进行了含量、有关物质和高聚物等检查;结合影响因素试验、加速试验和长期试验对本制剂剂的稳定性进行综合研究,确定有效期以及贮存条件。结果:本品为白色至微黄色粉末;无臭或微臭;有引湿性。鉴别采用HPLC鉴别、紫外鉴别、红外鉴别和钠焰色反应的方法;本品的pH值在4.2～6.2之间、水分小于1.0%、溶液澄清无色;本制剂的可见异物、无菌、不溶性微粒检查均符合中国药典2010版二部附录相关规定。注射用头孢美唑钠有关物质测定方法经方法学验证(包括专属性、破坏性试验、重复性、线性关系、系统适用性试验等),表明该方法专属性强,准确可靠。试验结果表明:三批样品的有关物质单个杂质最大约为0.42%,总杂质约为1.57%～1.62%。制剂中的高分子杂质是导致过敏反应的主要原因,需严格控制其含量,国内外相同品种均没有高聚物检查项,本实验建立了高聚物的测定方法,经方法学验证,该方法准确,重现性、精密度良好。试验结果表明:三批样品的聚合物在0.03%左右。经方法学考察(包括专属性、线性、精密度、溶液稳定性、重复性、系统适用性试验)可知,.含量测定方法可准确对制剂的含量进行测定。根据测定结果,本品按无水物计算,含头孢美唑(C15H17N705S3)不得少于86.0%,按平均装量计算,含头孢美唑(C15H17N705S3)应为标示量的90.0～110.0%。本品三批样品符合规定。影响因素试验结果表明,本品在高温(60℃)和高温(40℃)放置,颜色明显加深,且有关物质明显增加;在高湿(RH60%)和高湿(RH75%)放置,样品明显吸湿成胶状粘稠溶液,且有大量气泡,同时有关物质明显增加;在强光条件下放置,有关物质也稍有增加。因此,本品应密封、置凉暗干燥处保存。结论本品采用玻璃管制注射剂瓶包装,经6个月加速试验、12个月长期留样试验,其含量、聚合物、可见异物、无菌没有明显变化;pH值下降(4.74～4.34);水分增加(0.52%～0.84%);溶液的澄清度与颜色加深(从澄清无色至浅于3号标准比色液;浅于1号浊度液);有关物质增加(总杂质量从1.57%～3.52%)。但均在标准规定的范围内。

关键词：注射用头孢美唑物理性质含量有关物质高聚物稳定性

参附注射液临床研究分析及基于电、钙信号治疗心律失常的机制研究

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参附注射液临床研究分析及基于电、钙信号治疗心律失常的机制研究

作者：阎美卉北京中医药大学

学位级别：硕士

目的:人诱导多能干细胞衍生心肌细胞(human in-duced pluripotent stem cells-derived cardiomyocytes,hiPSCs-CMs)由多能干细胞定向分化而来,在结构与机制等方面具有与成年心肌细胞相似的特性。与动物模型存在种属间差异、实验周期长... 详细信息

目的:人诱导多能干细胞衍生心肌细胞(human in-duced pluripotent stem cells-derived cardiomyocytes,hiPSCs-CMs)由多能干细胞定向分化而来,在结构与机制等方面具有与成年心肌细胞相似的特性。与动物模型存在种属间差异、实验周期长、费用高等缺陷相比,hiPSCs-CMs具有人源属性、来源稳定、药物反应敏感、离子通道成熟等优势。因此,可再生的人多能干细胞衍生心肌细胞,是可以用于高通量药物筛选,并用于构建心脏毒性模型的理想材料,已在国际上广泛应用于心脏安全的药理学评价,其中包括多种化合物致心律失常风险的评价。心律失常临床常见,其类型多样,常与其他心血管疾病并发,轻症表现为心悸、全身乏力、头晕,严重者可诱发心力衰竭、心肌梗塞、心绞痛等疾病,进而导致胸痛、多汗、抽搐、昏厥甚至猝死。按发作时心率的快慢,心律失常可分为快速型和缓慢型两大类。快速型心律失常包括心动过速、心房颤动、心房扑动等,缓慢型心律失常包括传导阻滞、心室自主心律、病态窦房结综合征等。临床目前的治疗方式以药物治疗为主,然而现有的药物治疗效果并不理想,这些药物多作用于单一、特定通道,并且常常伴随一定的毒副反应。参附注射液(Shenfu Injection,SFI)源自方剂参附汤,以红参、附片为主要原料,有回阳救逆,益气固脱的功效,是我国自主研发的急危重症推荐临床用药。多中心临床试验发现参附注射液对心率具有双向调节作用,但目前有关参附注射液治疗心律失常的临床研究情况缺乏整理与评价,其治疗心律失常的药理机制尚不明确。本研究将系统评价参附注射液治疗缓慢性心律失常的疗效,探寻与之相关的具体成分的药理学机制,通过乌头碱造模心律失常hiPSCs-CMs模型,并基于电信号和钙信号探寻参附注射液治疗快速心律失常的潜在机制。方法:(1)遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目指南(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses,PRISMA),以临床症状改善总有效率、用药后平均心率、与阿托品疗效对比、不良反应为结局指标,对参附注射液在被用于治疗缓慢性心律失常时的有效性与安全性进行系统评价。(2)基于网络药理学和分子对接的分析方法,预测参附注射液治疗心律失常的主要活性成分、作用靶标和相关信号通路,共同探讨参附注射液治疗心律失常的潜在作用机制。(3)使用乌头碱建立基于hiPSCs-CMs的心动过速型心律失常模型,探索乌头碱对hiPSCs-CMs搏动频率和钙信号的影响。(4)通过液质联用(Liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS)分析参附注射液的组成成分,利用微电极阵列(Microelectrode array,MEA)记录乌头碱、参附注射液处理hiPSCs-CMs后电信号的变化情况,通过Fluo-4钙成像技术分析参附注射液对乌头碱处理后的hiPSCs-CMs自发钙瞬变、电刺激下钙瞬变和钙库的影响。结果:(1)共有28项临床对照研究纳入分析,试验组与对照组共计2143例患者。Meta分析结果显示,参附注射液治疗缓慢型心律失常总有效率高于对照组(RR=1.34,95%CI(1.23,1.46),P<0.00001);参附注射液用药后24小时平均心率改善效果优于对照组(MD=7.48,95%CI(0.75,11.97),P=0.001);参附注射液治疗缓慢性心律失常的总体疗效显著优于阿托品(RR=1.35,95%CI(1.21,1.51),P<0.00001);不良反应方面,应用了参附注射液的试验组发生19例,对照组发生1 13例。(2)通过检索数据库收集参附注射液药物化学成分25个,共筛选出包括SRC、STAT3、AKT1、VEGFA、IL6等15个治疗心律失常的潜在核心靶点,选择核心有效活性成分2,7-Dideacetyl-2,7-dibenzoyl-taxayunnanine F(2,7-二乙酰基-2,7-二甲苯酰基-紫衫云南 F)、1 1,14-eicosadienoic acid(11,14-二十二碳二烯酸)、Deltoin(石防风素)、Deoxyandrographolide(去氧穿心莲内酯)、Karanjin(水黄皮素)与核心蛋白中的SRC、STAT3进行分子对接验证,分子对接最低结合能结果均≤5.0 kcal/mol。(3)乌头碱在加药浓度为9 μmol/L、加药时间为6 h时将产生毒性作用,可对hiPSCs-CMs细胞存活率造成显著影响;乌头碱能够明显加快hiPSCs-CMs搏动频率,最大搏动频率与加药时间和浓度相关;乌头碱能够明显降低hiPSCs-CMs自发及1、2、3 Hz电刺激条件下钙瞬变的

关键词：电信号钙信号 hiPSCs-CMs 参附注射液心律失常

结直肠癌组织LOH12CR1编码区突变筛查和兔抗人LOH12CR1抗体的制备

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结直肠癌组织LOH12CR1编码区突变筛查和兔抗人LOH12CR1抗体的制备

作者：阎卉芳中南大学

学位级别：硕士

Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)是一种以皮肤粘膜色素沉着、多发性胃肠息肉以及肿瘤易患性增加为特征的常染色体显性遗传疾病,肿瘤抑制基因LKB1(又名STK11)是其致病基因。LKB1的编码产物是长为433的丝/苏氨酸蛋白激酶... 详细信息

Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome,PJS)是一种以皮肤粘膜色素沉着、多发性胃肠息肉以及肿瘤易患性增加为特征的常染色体显性遗传疾病,肿瘤抑制基因LKB1(又名STK11)是其致病基因。LKB1的编码产物是长为433的丝/苏氨酸蛋白激酶LKB1。我们曾采用GST-Pull down技术和免疫共沉淀实验在L02细胞中筛选并验证了LKB1新的功能未知的相互作用蛋白LOH12CR1。LOH12CR1位于12号染色体上,在脑,骨髓,睾丸,前列腺,胎肝等多种组织中均有表达,并且进化上高度保守。其所在区域D12S89—D12S358在各造血系统恶性肿瘤及乳腺、肺、卵巢等实体肿瘤中常有杂合子缺失现象,在发生12p杂合缺失的白血病患者中LOH12CR1表达丰度有降低。本研究将12对癌及癌旁组织通过逆转录PCR的方法,扩增LOH12CR1的编码区并对PCR产物直接测序进行突变筛查,所检测的标本均未发现异常。介于LOH12CR1在进化上的高度保守性,以及其与具有重要生理和病理功能的LKB1具有相互作用的事实,我们推测其可能具有较为重要的生物学功能。为了研究组织、细胞中LOH12CR1的内源性表达水平的差异,我们希望获LOH12CR1蛋白的特异性抗体。为此,本研究利用纯化的LOH12CR1融合蛋白与弗氏佐剂混合免疫兔,获得特异性的兔抗人LOH12CR1血清,并通过Western-bolt实验对其进行验证,证实获得的抗体可用于Western-bolt实验。

关键词：肿瘤 LOH12CR1 突变检测抗血清兔

基于均匀试验设计的黄芪-当归主要化学成分剂量配伍对血管平滑肌细胞增殖的影响

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中国实验方剂学杂志 2023年第3期29卷 143-151页

作者：陈凌波任芮彬阎卉芳邓常清湖南中医药大学中西医结合学院医学院长沙410208 西南交通大学数学学院成都611756

目的:采用均匀试验设计方法,构建黄芪-当归中6种主要成分配伍抗血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖的函数模型,分析这6种成分配伍与抑制VSMCs增殖的相关性,探讨黄芪-当归主要化学成分配伍对VSMCs增殖的影响、均匀设计试验在中药多成分配伍研究... 详细信息

目的:采用均匀试验设计方法,构建黄芪-当归中6种主要成分配伍抗血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖的函数模型,分析这6种成分配伍与抑制VSMCs增殖的相关性,探讨黄芪-当归主要化学成分配伍对VSMCs增殖的影响、均匀设计试验在中药多成分配伍研究中的可行性。方法:采用细胞增殖及活性检测试剂盒(CCK-8)法测定黄芪-当归中6种成分配伍对血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)诱导的大鼠VSMCs增殖的抑制作用,求得各成分半数抑制浓度(IC_(50))后,以芒柄花素、黄芪皂苷Ⅰ、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮、阿魏酸、毛蕊异黄酮苷6种成分分别为自变量X_(1)、X_(2)、X_(3)、X_(4)、X_(5)、X_(6),细胞增殖抑制率为因变量Y,选用U_(24)^(*)(24^(9))均匀设计表和线性、二次多项式2种数学模型,以逐步回归方法筛选变量,得出理论上拟合较好的方程式。通过设定不同剂量的6种成分配伍进行验证试验,筛选出实际较优的关系方程式,并根据实验目的对筛选出的回归方程进行数据中心化处理,比较方程的各回归系数,以分析药物与药效的相关性。结果:黄芪-当归中6种成分均能抑制VSMCs增殖,且呈浓度依赖性。芒柄花素、黄芪皂苷Ⅰ、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮、阿魏酸、毛蕊异黄酮苷的IC_(50)分别为123.453、113.184、81.655、141.159、101.187、151.016 mg·L^(-1)。经验证试验筛选出2个较优的数学模型,方程1和方程2分别为Y_(1)=73.137897-0.207888X_(1)+0.000508X_(2)^(2)+0.000347X_(1)X_(6)、Y_(2)=70.038433-0.236665X_(1)+0.000577X_(2)^(2)+0.000260X_(1)X_(4)+0.000415X_(1)X_(6)+0.000370X_(3)X_(5)。方程2经数据中心化处理后为Y=-1.480260-0.146281X_(1)+0.000673X_(2)^(2)+0.000314X_(1)X_(4)+0.000456X_(1)X_(6)+0.000737X_(3)X_(5),回归系数表明黄芪皂苷Ⅰ对细胞增殖抑制率起正向作用,芒柄花素与毛蕊异黄酮、芒柄花素与毛蕊异黄酮苷、黄芪甲苷与阿魏酸是以交互作用形式对细胞增殖发挥抑制效应,且黄芪甲苷与阿魏酸的协同作用高于其他交互项。结论:黄芪-当归中6种主要成分配伍后对VSMCs异常增殖有抑制作用,证明均匀试验设计可用于预测中药化学成分配伍与药效的相关性,可为合理运用均匀设计与回归分析构建数学模型研究中药配伍关系提供实验依据。

关键词：均匀设计回归分析二次多项式黄芪当归化学成分半数抑制浓度(IC50)

黄芪当归主要活性成分抗血管平滑肌细胞增殖和迁移的作用

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中华中医药杂志 2022年第7期37卷 3811-3818页

作者：陈凌波阎卉芳邓常清湖南中医药大学长沙410208

目的:研究黄芪和当归6种主要活性成分芒柄花素、黄芪皂苷Ⅰ、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮、阿魏酸、毛蕊异黄酮苷单用及其配伍对大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖与迁移的影响。方法:以血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)诱导VSMCs增殖,随机分为对... 详细信息

目的:研究黄芪和当归6种主要活性成分芒柄花素、黄芪皂苷Ⅰ、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮、阿魏酸、毛蕊异黄酮苷单用及其配伍对大鼠血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖与迁移的影响。方法:以血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)诱导VSMCs增殖,随机分为对照组、模型组、各成分单用组、各成分剔除组、六药配伍组。CCK-8检测VSMCs增殖,流式细胞术检测细胞周期,划痕实验检测细胞迁移能力,免疫荧光法检测增殖细胞核抗原(PCNA)、平滑肌α肌动蛋白(α-SMA)、骨桥蛋白(OPN)的表达。结果:各成分单用组(除芒柄花素单用组外)、各成分剔除组、六药配伍组均可显著抑制VSMCs增殖、细胞周期转化、PCNA的表达(P<0.05,P<0.01)。与六药配伍组比较,黄芪皂苷Ⅰ剔除组、黄芪甲苷剔除组、毛蕊异黄酮剔除组细胞增殖抑制率显著降低,增殖指数(PI)、PCNA蛋白表达显著升高(P<0.05,P<0.01);单用黄芪皂苷Ⅰ组、单用毛蕊异黄酮组、单用阿魏酸组、各成分剔除组、六药配伍组均可使细胞迁移降低,α-SMA表达上调,OPN蛋白表达下调(P<0.01),单用毛蕊异黄酮苷组可上调α-SMA表达(P<0.05)。与六药配伍组比较,黄芪皂苷Ⅰ剔除组、黄芪甲苷剔除组、毛蕊异黄酮剔除组均可使细胞迁移率增加,α-SMA表达降低,OPN表达增强(P<0.01);阿魏酸剔除组可使细胞迁移率和OPN表达增加(P<0.01)。结论:黄芪当归主要活性成分配伍对VSMCs表型转化、增殖和迁移的抑制作用强于药物单用,其中黄芪皂苷Ⅰ、黄芪甲苷、毛蕊异黄酮主要起抑制VSMCs增殖和迁移的作用,阿魏酸起抑制VSMCs迁移的作用,毛蕊异黄酮苷可抑制VSMCs增殖。黄芪和当归主要活性成分配伍的作用可能是通过抑制VSMCs表型转化和细胞周期进程而发挥的。

关键词：黄芪当归芒柄花素黄芪皂苷Ⅰ 黄芪甲苷毛蕊异黄酮阿魏酸毛蕊异黄酮苷血管平滑肌细胞

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气相色谱法测定薄荷油中薄荷脑的含量

中草药 2004年第11期25卷 1252-1253页

作者：王成港王春龙刘衡阎卉李桂龙天津药物研究院天津300193

薄荷油为2000年版一部收载品种,主要成分为薄荷脑(薄荷醇),用于血管舒张、减轻鼻黏膜充血、镇咳、解痉、治疗头痛、利胆、抗菌等.药典中薄荷油测定了总醇量,不能反映薄荷脑的实际含量.为了控制薄荷油质量,提高检测标准,本实验采用毛细... 详细信息

薄荷油为2000年版一部收载品种,主要成分为薄荷脑(薄荷醇),用于血管舒张、减轻鼻黏膜充血、镇咳、解痉、治疗头痛、利胆、抗菌等.药典中薄荷油测定了总醇量,不能反映薄荷脑的实际含量.为了控制薄荷油质量,提高检测标准,本实验采用毛细管气相色谱法测定薄荷油中薄荷脑的含量.

关键词：薄荷脑薄荷油含量治疗血管舒张《中华人民共和国药典》解痉主要成分充血检测标准

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硝酸毛果芸香碱眼用原位凝胶的制备和评价

中草药 2010年第5期41卷 720-724页

作者：朱静姜锋阎卉王成港王春龙天津医科大学天津300070 天津药物研究院天津300193

目的以硝酸毛果芸香碱为模型药,研究温度敏感型原位凝胶对药物眼部滞留和体外释放的影响。方法以泊洛沙姆407、188为凝胶剂,以卡波姆974P为增黏剂,制备眼用温敏型原位凝胶。考察原位凝胶的流变学性质;采用改良Franz扩散池法研究凝胶的... 详细信息

目的以硝酸毛果芸香碱为模型药,研究温度敏感型原位凝胶对药物眼部滞留和体外释放的影响。方法以泊洛沙姆407、188为凝胶剂,以卡波姆974P为增黏剂,制备眼用温敏型原位凝胶。考察原位凝胶的流变学性质;采用改良Franz扩散池法研究凝胶的体外释药行为。结果流变学测定结果显示原位凝胶在室温状态下为物理缠结的聚合物溶液,在眼表温度下转变为次级键网状结构。泊洛沙姆188、卡波姆974P的加入均可延缓药物的释放,二者对凝胶的黏性模量G"的影响不同。原位凝胶在4h内缓慢释放药物,释放曲线符合Higuchi方程(r=0.9923)。结论通过调节泊洛沙姆407和188的比例,可得到具有适宜溶液-凝胶转变温度和良好释药特性的原位凝胶。流变学结果提示原位凝胶的眼部滞留能力强于普通滴眼液,是一种具有研究前景的给药系统。

关键词：硝酸毛果芸香碱眼用原位凝胶温敏型流变学溶液-凝胶转变温度体外释放

气相法同时测定不同产地藏茴香中葛缕酮和柠檬烯含量

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中国实验方剂学杂志 2012年第11期18卷 97-99页

作者：阎卉靳文仙王成港天津医科大学药学院天津300071 天津药物研究院释药技术及药代动力学国家重点实验室天津300193

目的:建立方法同时测定藏茴香中葛缕酮和柠檬烯的含量,研究不同产地的藏茴香中葛缕酮和柠檬烯的含量差异。方法:采用气相法,色谱柱为HP-FFAP(聚乙二醇20000,柱长25 m,内径0.20 mm,膜厚度0.33μm),柱温65～115℃;载气N2,流速1.0 ***-1,... 详细信息

目的:建立方法同时测定藏茴香中葛缕酮和柠檬烯的含量,研究不同产地的藏茴香中葛缕酮和柠檬烯的含量差异。方法:采用气相法,色谱柱为HP-FFAP(聚乙二醇20000,柱长25 m,内径0.20 mm,膜厚度0.33μm),柱温65～115℃;载气N2,流速1.0 ***-1,氢火焰离子化检测器(FID),进样口及检测器温度均为250℃。结果:5批不同产地藏茴香药材中葛缕酮和柠檬烯质量分数在50%～60%及35%～42%。结论:本方法简便,准确,重复性好,可用于藏茴香中葛缕酮和柠檬烯含量的测定。不同产地藏茴香中葛缕酮和柠檬烯含量差异不大。

关键词：藏茴香葛缕酮柠檬烯含量气相

加校正因子的主成分自身对照法测定雷贝拉唑钠中杂质过氧化物砜的含量

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中国实验方剂学杂志 2012年第9期18卷 118-122页

作者：孙文俊阎卉王成港天津中医药大学天津300193 天津药物研究院释药技术与药代动力学国家重点实验室天津300193

目的:建立加校正因子的主成分自身对照法测定雷贝拉唑钠中杂质过氧化物砜的含量。方法:采用高效液相色谱法,分别精密测定主成分雷贝拉唑钠和杂质过氧化物砜的线性方程,以斜率计算杂质相对于主成分的校正因子,并用该校正因子测定杂质过... 详细信息

目的:建立加校正因子的主成分自身对照法测定雷贝拉唑钠中杂质过氧化物砜的含量。方法:采用高效液相色谱法,分别精密测定主成分雷贝拉唑钠和杂质过氧化物砜的线性方程,以斜率计算杂质相对于主成分的校正因子,并用该校正因子测定杂质过氧化物砜的含量。通过方法学验证和与外标法的比较证明此方法的可行性。流动相0.05 mol·L-1磷酸盐溶液(用0.05 mol·L-1磷酸二氢钾溶液调节0.05 mol·L-1磷酸氢二钠溶液pH 7.0)-甲醇(40∶60);流速1 mol·min-1;柱温35℃;检测波长290 nm。结果:测得过氧化物砜相对于主成分雷贝拉唑钠的相对保留时间为0.74,校正因子为0.74,经方法学考察验证该方法符合要求,且与外标法无明显差异。结论:用加校正因子的主成分自身对照法测定雷贝拉唑钠中氧化物砜的含量的方法可行。

关键词：雷贝拉唑钠过氧化物砜校正因子自身对照