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基于胆汁酸-肠道菌群对话机制探讨非酒精性脂肪性肝病肝郁脾虚病机特点

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陕西中医 2024年第6期45卷 798-802页

作者：李秀秀张玉佩许春玲王宇晖闫海震暨南大学附属第一医院广东广州510632 暨南大学中医学院广东广州510632 暨南大学附属广州红十字会医院广东广州510235

胆汁酸与肠道菌群关系失衡与非酒精性脂肪性肝病密切相关。基于中医理论及临床研究,发现“肝郁脾虚”是非酒精脂性肪性肝病发病过程中的关键病机。结合现代医学及分子生物学研究,认为肠道菌群紊乱与中医“脾虚”密切相关,胆汁酸分泌异... 详细信息

胆汁酸与肠道菌群关系失衡与非酒精性脂肪性肝病密切相关。基于中医理论及临床研究,发现“肝郁脾虚”是非酒精脂性肪性肝病发病过程中的关键病机。结合现代医学及分子生物学研究,认为肠道菌群紊乱与中医“脾虚”密切相关,胆汁酸分泌异常为“肝郁”的微观体现,而且在非酒精性脂肪性肝病发展进程中,“胆汁酸与肠道菌群失衡”与中医“肝郁脾虚”的基本病机相契合。因此,从“胆汁酸与肠道菌群失衡”角度探讨非酒精性脂肪性肝病“肝郁脾虚”的现代生物学内涵,研究“肝郁脾虚”的病机实质及其代表方药,有望为非酒精性脂肪性肝病的防治提供更有效的方法和策略。

关键词：非酒精性脂肪性肝病肠道菌群胆汁酸肝郁脾虚代谢紊乱分子机制

疏肝健脾方药对NAFLD大鼠肝细胞、Kupffer细胞LXRα、FASmRNA及蛋白表达的影响

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疏肝健脾方药对NAFLD大鼠肝细胞、Kupffer细胞LXRα、FASmRNA及蛋...

作者：闫海震暨南大学

学位级别：硕士

目的观察疏肝健脾方药对高脂饮食诱导非酒精性脂肪性肝病大鼠肝细胞及Kupffer细胞LXRα、FAS mRNA及蛋白表达的调控作用，探讨非酒精性脂肪性肝病的发病机制及疏肝健脾方药干预的作用。方法 1．模型建立与分组 SPF级雄性SD大鼠75只，... 详细信息

目的观察疏肝健脾方药对高脂饮食诱导非酒精性脂肪性肝病大鼠肝细胞及Kupffer细胞LXRα、FAS mRNA及蛋白表达的调控作用，探讨非酒精性脂肪性肝病的发病机制及疏肝健脾方药干预的作用。方法 1．模型建立与分组 SPF级雄性SD大鼠75只，适应性喂养1w后，随机分为5组，每组15只(9只检测常规指标，6只分离肝细胞、Kupffer细胞)，分组如下：正常组，模型组，疏肝组，健脾组，合方组。除给予正常组大鼠维持期饲料外，其余各组均采用高脂饲料喂养;各给药组分别给予疏肝方，健脾方及疏肝健脾合方干预;正常组，模型组灌服相应剂量的实验动物饮用水。8w后，行HE染色，油红O染色进行模型鉴定。 2．病理观察模型建立成功后，每组取9只，3%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，采集肝组织，HE、油红O染色观察肝组织病理变化。 3．血清及肝组织相关指标检测腹主动脉取血，静置，离心取上清;适量肝组织匀浆取上清。全自动生化分析仪检测各组大鼠血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST含量，肝组织TC、TG含量。 4．肝细胞、Kupffer细胞分离及鉴定 6只SD大鼠采用胶原酶离体灌注分离肝细胞、Kupffer细胞，台盼蓝染色和流式细胞术鉴定活性和纯度。 5．基因、蛋白表达水平检测实时定量PCR法检测LXRα、FAS mRNA在肝细胞、Kupffer细胞中的表达;Westernblot法检测LXRα、FAS蛋白在肝细胞、Kupffer细胞中的表达。结果 1．病理观察 HE染色正常组大鼠肝小叶轮廓清晰，中央静脉位于肝小叶正中，肝窦结构正常，肝索以中央静脉为轴心呈放射状排列。肝细胞呈多边行，细胞核位于细胞中央，核大而圆，染色明显，细胞质丰富呈红染，无空泡现象。模型组大鼠肝小叶轮廓欠清晰，中央静脉可见，肝窦结构难以辨认，肝索结构紊乱，排列不齐，肝细胞肿胀，细胞核位于细胞边缘，细胞浆内可见大小不等的小空泡，亦可见肝细胞小空泡融合成大泡。各用药组大鼠肝组织结构介于正常组与模型组之间，其中以疏肝组大鼠肝组织结构与正常组最为接近，提示疏肝方能较好地改善NAFLD大鼠肝组织病理状态。油红O染色正常组大鼠肝细胞核呈淡蓝染色，少许肝细胞胞浆内可见散在的红染脂滴。模型组大鼠肝细胞肿胀，细胞核呈深蓝染色，细胞浆可见大量红色脂滴，少许肝细胞脂滴融合成大脂滴。各用药组大鼠肝细胞脂滴含量介于正常组与模型组之间，其中以疏肝组大鼠肝细胞脂滴含量与正常组最为接近，提示疏肝方能较好地改善NAFLD大鼠脂质沉积。 2．血脂、肝脂含量测定血脂与正常组比较，模型组大鼠血清TC、TG和LDL-C含量显著升高(P<0.01)，HDL-C含量显著降低(P<0.01);与模型组比较，各用药组大鼠血清TC、LDL-C含量显著降低(P<0.05，P<0.01)，疏肝组大鼠血清TG含量显著降低(P<0.01)，HDL-C含量显著升高(P<0.01);各用药组组间比较，疏肝组大鼠血清HDL-C含量明显高于健脾组及合方组(P<0.01)，LDL-C含量明显低于健脾组及合方组(P<0.05，P<0.01)。提示NAFLD大鼠存在严重的脂质代谢紊乱，疏肝健脾方药可不同程度改善NAFLD大鼠的血脂紊乱状态，以疏肝方作用最为显著。肝脂与正常组比较，模型组大鼠肝组织TC、TG含量显著升高(P<0.01);与模型组比较，疏肝组大鼠肝脂质肝组织TC、TG含量显著降低(P<0.05)。提示NAFLD大鼠肝脂含量显著升高，疏肝健脾方药可不同程度降低NAFLD大鼠肝脂含量，以疏肝方作用最为显著。 3．细胞分离及鉴定分离、纯化后获得肝细胞数量为6.0.5×10个/肝、Kupffer细胞数量为2.0.0×10个/肝，台盼蓝染色活力均在95%以上，流式细胞术检测纯度在90%以上。细胞数量、纯度均符合后续检测的要求。 4．疏肝健脾方药对NAFLD大鼠肝细胞LXRα、FAS mRNA及蛋白表达的影响与正常组比较，模型组大鼠肝细胞LXRα、FAS mRNA表达明显增高(P＜0.01)，分别为正常组的13.08和22.63倍;与模型组比较，各用药组大鼠肝细胞LXRα、FAS mRNA表达均有不同程度下降(P＜0.01，P＜0.05)。与正常组比较，模型组大鼠肝细胞LXRα、FAS蛋白表达均明显增高(P＜0.01);与模型组比较，各用药组LXRα、FAS蛋白表达均有不同程度下降(P＜0.01，P＜0.05)以疏肝组下降最为显著。提示NAFLD大鼠肝细胞普遍存在着LXRα、FAS蛋白高表达状态，各用药组药物可不同程度下调LXRα、FAS蛋白表达水平，以疏肝方下调最为显著。 5．疏肝健脾方药对NAFLD大鼠Kupffer细胞LXRα、FAS mRNA及蛋白表达的影响与正常组比较，模型组大鼠Kupffer细胞LXRα、FAS m

关键词：非酒精性脂肪性肝病肝细胞 Kupffer细胞 LXRα FAS 疏肝健脾方药

Keap1-Nrf2-ARE信号通路与2型糖尿病氧化应激相关性研究进展

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中国老年学杂志 2015年第10期35卷 2878-2879页

作者：宋媛李虹闫海震赵仓焕欧仕益暨南大学附属第一医院广东广州510632 暨南大学理工学院

研究表明糖尿病(DM)病因和发病机制与遗传、环境、病毒感染、肥胖、种族、营养物质代谢和内分泌失调等因素有关〔1,2〕。Keap1-Nrf2-ARE信号通路是近年来抗氧化研究领域的热点,以Keap1-Nrf2-ARE信号通路介导多种抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶... 详细信息

研究表明糖尿病(DM)病因和发病机制与遗传、环境、病毒感染、肥胖、种族、营养物质代谢和内分泌失调等因素有关〔1,2〕。Keap1-Nrf2-ARE信号通路是近年来抗氧化研究领域的热点,以Keap1-Nrf2-ARE信号通路介导多种抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶的转录,被认为是抗氧化机制中最重要的通路。激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路,减少活性氧(ROS)的产生,

关键词： Keap1-Nrf2-ARE信号通路 2型糖尿病氧化应激

疏肝健脾方药对NAFLD大鼠肝细胞SREBP-1c、SCD-1 mRNA及蛋白表达的影响

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中药材 2014年第1期37卷 80-86页

作者：徐拥建杨钦河韩莉张玉佩刘益臻金玲闫海震暨南大学广东广州510632 暨南大学附属第一医院广东广州510632

目的:观察疏肝健脾方药对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠肝细胞SREBP-1c、SCD-1 mRNA及蛋白表达的影响,探讨其防治NAFLD的可能机制。方法:雄性SD大鼠75只随机分为正常对照组、模型组、疏肝组(柴胡疏肝散9.6 g/kg)、健脾组(参苓白术散30 ... 详细信息

目的:观察疏肝健脾方药对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠肝细胞SREBP-1c、SCD-1 mRNA及蛋白表达的影响,探讨其防治NAFLD的可能机制。方法:雄性SD大鼠75只随机分为正常对照组、模型组、疏肝组(柴胡疏肝散9.6 g/kg)、健脾组(参苓白术散30 g/kg)、合方组(柴胡疏肝散和参苓白术散合方39.6 g/kg),每组15只。采用高脂饲料喂养复制大鼠NAFLD模型。8 w后每组随机选取9只检测肝功及肝组织TC、TG,观察肝组织病理形态改变;同时每组取6只采用离体循环灌注Ⅳ型胶原酶法提取肝细胞,Q-PCR及Western Blot法检测肝细胞SREBP-1c、SCD-1 mRNA及蛋白表达。结果:与模型组比较,各药物干预组肝细胞SREBP-1c、SCD-1 mRNA及蛋白表达水平均有不同程度的下调(P<0.05或P<0.01),同时肝脂及病理学改变也较模型组有不同程度改善,以疏肝组作用最为显著(P<0.05)。各药物干预组组间比较,疏肝组大鼠肝细胞SREBP-1c、SCD-1 mRNA表达水平显著低于健脾组(P<0.05),而蛋白表达比较无统计学意义。结论:疏肝健脾方药可能通过抑制肝细胞SREBP-1c/SCD-1信号通路的激活,进而下调肝脏TC、TG合成,发挥防治NAFLD的作用。SREBP-1c、SCD-1 mRNA及蛋白可能是疏肝健脾方药抗NAFLD的有效作用靶点。

关键词：非酒精性脂肪性肝病疏肝健脾方药固醇调节元件结合蛋白-1c 硬脂酰辅酶A去饱和酶-1 肝细胞

疏肝健脾方药对LXRα/FAS信号通路介导非酒精性脂肪性肝病大鼠肝细胞脂肪沉积的影响

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中国中西医结合杂志 2014年第12期34卷 1481-1486页

作者：龚享文杨钦河闫海震张玉佩黄进徐拥建张金文林春梅暨南大学医学院中医系广州510632

目的探讨疏肝健脾方药对LXRα/FAS信号通路介导非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)大鼠肝细胞脂肪沉积的影响。方法选用SPF级雄性SD大鼠75只,共分5组,每组15只,分别为:正常组,模型组,疏肝组,健脾组及合方组;... 详细信息

目的探讨疏肝健脾方药对LXRα/FAS信号通路介导非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)大鼠肝细胞脂肪沉积的影响。方法选用SPF级雄性SD大鼠75只,共分5组,每组15只,分别为:正常组,模型组,疏肝组,健脾组及合方组;除正常组,其余均各组采用高脂饮食复制NAFLD大鼠模型,给药各组分别给予疏肝方(柴胡疏肝散)、健脾方(参苓白术散)、合方(柴胡疏肝散和参苓白术散合方)进行干预,采用全自动生化分析肝脂改变,分离出肝细胞,Typan blue染色和流式细胞术(FCM)对肝细胞的活性及纯度进行鉴定。采用实时定量PCR法检测肝细胞LXRαmRNA、FAS mRNA的表达,采用Western blot法检测LXRα、FAS蛋白在肝细胞中的表达。结果 (1)油红O染色后模型组的NAFLD大鼠病理结构显示肝细胞肿胀,细胞核位于细胞边缘,细胞浆内可见大小不等的小空泡,部分肝细胞小空泡融合成大泡等特征性改变,提示成功建立高脂饮食诱导NAFLD大鼠实验动物模型。各组中药对NAFLD病理结构改变均有不同程度的修复作用,尤以疏肝组明显。(2)与正常组比较,模型组肝细胞LXRα、FAS基因及蛋白的表达水平均明显升高(P<0.01);与模型组比较,健脾方和疏肝方组的表达水平下调明显(P<0.01,P<0.05)。结论 LXRα/FAS通路是介导NAFLD脂质平衡代谢紊乱重要的信号通路,疏肝健脾方药能够调控肝细胞LXRα/FAS通路使NAFLD大鼠肝细胞脂肪沉积趋于恢复,这可能是疏肝健脾方药抗实验性大鼠脂肪肝的作用机制之一。

关键词：非酒精性脂肪性肝病疏肝健脾方药肝细胞 LXRα/FAS通路脂质代谢

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黄连素药性与脂肪肝证治关系初探

中国中医基础医学杂志 2014年第1期20卷 115-116,119页

作者：张玉佩杨钦河韩莉孔怡琳闫海震暨南大学医学院中医系广州510632 暨南大学附属第一医院广州510632 广东省中医院广州510120

黄连素作为黄连、黄柏的主要单体活性成分,其与黄连、黄柏一样具有清热燥湿的功效,在脂肪肝的防治研究中疗效确切。黄连素清热燥湿属性与脂肪肝湿热证关系密切,是黄连素发挥抗脂肪肝作用的中医理论基础。该文以脂肪肝证治特点为突破口,... 详细信息

黄连素作为黄连、黄柏的主要单体活性成分,其与黄连、黄柏一样具有清热燥湿的功效,在脂肪肝的防治研究中疗效确切。黄连素清热燥湿属性与脂肪肝湿热证关系密切,是黄连素发挥抗脂肪肝作用的中医理论基础。该文以脂肪肝证治特点为突破口,探析黄连素清热燥湿属性与脂肪肝湿热证及其氧化应激产物之间的内在关系,为其防治脂肪肝提供中医理论依据和研究思路。

关键词：黄连素脂肪肝湿热证证治中医

不同治法方药对脂肪肝大鼠超微结构及Kupffer细胞CD14 mRNA的影响

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中国医院药学杂志 2013年第24期33卷 2018-2022页

作者：龚享文杨钦河温承远邓丰承张玉佩闫海震徐拥建暨南大学医学院广东广州510632

目的:观察疏肝、健脾、活血、祛湿、综合不同治法方药对脂肪肝大鼠超微结构及Kupffer细胞CD14 mRNA表达的影响。方法:利用高脂饮食、白酒灌胃复制大鼠脂肪肝实验动物模型,同时给予疏肝、健脾、活血、祛湿、综合不同方药进行干预,12周后... 详细信息

目的:观察疏肝、健脾、活血、祛湿、综合不同治法方药对脂肪肝大鼠超微结构及Kupffer细胞CD14 mRNA表达的影响。方法:利用高脂饮食、白酒灌胃复制大鼠脂肪肝实验动物模型,同时给予疏肝、健脾、活血、祛湿、综合不同方药进行干预,12周后观察各组大鼠超微结构的改变,同时以Ⅳ型胶原酶、蛋白酶E联合灌注消化、梯度离心、选择性贴壁分离不同组别大鼠Kupffer细胞,采用半定量RT-PCR方法检测不同组别大鼠Kupffer细胞CD14 mRNA的表达。结果:各组中药治法对NAFLD细胞超微结构的改变均有不同程度的修复作用,其中尤以健脾组明显。模型组大鼠Kupffer细胞CD14 mRNA蛋白的表达较正常组明显增加(P<0.05),各干预组CD14 mRNA表达较模型组有所降低(P<0.05),其中健脾组最为明显。结论:模型组大鼠超微结构改变与NAFLD超微结构相吻合,NAFLD模型大鼠Kupffer细胞CD14 mRNA表达明显增高,表明Kupffer细胞CD14 mRNA表达明显增高可能为脂肪肝发病原因之一,抑制Kupffer细胞CD14 mRNA表达可能是健脾等治法方药抗实验性大鼠脂肪肝的作用机制之一。

关键词：脂肪肝大鼠 CD14 mRNA 中草药

小檗碱对高脂饮食诱导非酒精性脂肪性肝病大鼠肝细胞脂质沉积的干预作用

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中国中西医结合杂志 2015年第3期35卷 314-319页

作者：韩莉杨钦河张玉佩闫海震朱晓峰龚享文金玲王攀攀刘益臻梁荫基暨南大学附属第一医院肝病科广州510632 暨南大学医学院广州510632

目的探讨小檗碱对高脂饮食诱导非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）大鼠脂质代谢紊乱及肝细胞脂质沉积的影响。方法SPF级雄性SD大鼠45只，适应性喂养1周后，随机分为正常组、模型组、小檗碱组，每组各15只... 详细信息

目的探讨小檗碱对高脂饮食诱导非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）大鼠脂质代谢紊乱及肝细胞脂质沉积的影响。方法SPF级雄性SD大鼠45只，适应性喂养1周后，随机分为正常组、模型组、小檗碱组，每组各15只。除正常组给予维持期饲料外，其余两组均采用高脂饮食喂养复制大鼠NAFLD模型，在施以造模因素的同时，小檗碱组灌胃盐酸小檗碱进行干预，8周后行HE、油红O染色进行模型鉴定，分离肝细胞，Typan blue染色和FCM对肝细胞分别进行活性和纯度鉴定；全自动生化分析仪检测血清及肝组织脂质情况；实时定量PCR法检测肝细胞肝X受体（Iiver X receptor，LXR）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）表达水平；Westernblot法检测肝细胞LXRα、FAS蛋白表达水平。结果高脂饮食诱导成功建立NAFLD实验动物模型，每只大鼠获得纯化后的肝细胞（6．0～7．5）×10^8个，肝，经Typan blue染色的细胞活力均在95％以上，FCM检测纯度均在90％以上；与正常组比较，模型组肝细胞LXRα、FAS133RNA及蛋白的表达水平均显著升高（P〈0.01）；与模型组比较，小檗碱组LXRα、FASmRNA及蛋白表达水平明显下调（P〈0．01）。结论LXRα/FAS通路是NAFLD脂质平衡代谢紊乱重要的信号通路，小檗碱通过调控肝细胞LXRα/FAS通路使NAFLD大鼠肝细胞脂质沉积恢复，可能是小檗碱抗NAFLD的重要机制之一。

关键词：非酒精性脂肪性肝病小檗碱肝细胞肝X受体α 脂肪酸合成酶

疏肝健脾方药含药血清对LPS刺激下大鼠肝细胞炎症损伤及TLR4/p38MAPK信号通路影响的研究

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中国中药杂志 2014年第20期39卷 4027-4033页

作者：龚享文杨钦河闫海震张玉佩梁荫基刘益臻张金文林春梅李媛媛暨南大学医学院广东广州510632

目的：研究疏肝健脾方药含药血清对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激下大鼠肝细胞炎症反应及TLR4（Toll样受体-4）/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）信号通路的影响。方法：体外培养... 详细信息

目的：研究疏肝健脾方药含药血清对脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激下大鼠肝细胞炎症反应及TLR4（Toll样受体-4）/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）信号通路的影响。方法：体外培养并鉴定SD大鼠肝细胞，制备疏肝健脾方药含药血清，对肝细胞进行疏肝健脾方药、p38MAPK抑制剂等药物干预，酶联免疫法（ELISA）检测细胞上清液中白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量的表达，Western blot检测 TLR4，p38MAPK，p-p38MAPK蛋白的表达。结果：可提取大鼠疏肝健脾方药含药或空白血清约2～3 mL，大鼠获得纯化后肝细胞1.5×10^8～2.0×10^8个，Typan blue染色测定细胞活力均在95%以上，免疫荧光法鉴定确定提取的为肝细胞。肝细胞培养上清的检测： LPS组较空白血清组IL-6，TNF-α水平均有显著升高（P〈0.01）。与LPS组比较，药物干预组IL-6，TNF-α表达水平呈显著降低（P〈0.01）。肝细胞的蛋白检测：与空白血清组比较，LPS组的p38MAPK，p-p38MAPK，TLR4蛋白表达均有显著升高（P〈0.01）；与LPS组比较，SB239063能显著下调p38MAPK的蛋白表达水平（P〈0.01），疏肝健脾组亦有下调，但无显著差异；疏肝健脾组，SB239063组的p-p38MAPK的蛋白表达水平均下调显著（P〈0.01）；TLR4蛋白表达水平以疏肝健脾组下调具有显著性差异（P〈0.01），SB239063组下调无显著统计学差异。结论：疏肝健脾方药可能通过TLR4/p38MAPK信号通路调控大鼠肝细胞炎症损伤，含药血清可能是其重要的作用途径之一。

关键词：疏肝健脾方药肝细胞炎症损伤 TLR4/p38MAPK信号通路血清药理学