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多拉菌素有机杂质的纯化与结构鉴定

中国抗生素杂志 2023年第8期48卷 900-911页

作者：金鑫秦娜范思洋杨玉雷郭雅俊浙江金华康恩贝生物制药有限公司金华321016 上海医药工业研究院有限公司中国医药工业研究总院有限公司创新药物与制药工艺国家重点实验室上海201203

目的分离与鉴定多拉菌素中有机杂质,对改进生产工艺,提高产品质量具有重要意义。方法采用制备液相色谱技术,对多拉菌素中有机杂质进行分离制备,并通过质谱和核磁共振技术鉴定杂质结构。结果经制备液相分离得到5个主要杂质,经核磁共振光... 详细信息

目的分离与鉴定多拉菌素中有机杂质,对改进生产工艺,提高产品质量具有重要意义。方法采用制备液相色谱技术,对多拉菌素中有机杂质进行分离制备,并通过质谱和核磁共振技术鉴定杂质结构。结果经制备液相分离得到5个主要杂质,经核磁共振光谱和质谱分析鉴别为12-乙基多拉菌素,14-去甲基多拉菌素,5-甲氧基多拉菌素,5-酮多拉菌素和25-环己基-阿维菌素B2。其中12-乙基多拉菌素未见文献报道。结论建立了多拉菌素有机杂质的制备方法,并进行了结构鉴定,为多拉菌素的质量控制提供了参考。

关键词：多拉菌素分离制备杂质结构鉴定高效液相色谱质谱核磁共振

2-甲基-3-氟-5-二苄基氨基-6-苄氧基苯甲酸苯酯的合成

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中国医药工业杂志 2017年第4期48卷 506-509页

作者：张仲堂郭雅俊朱雪焱刘相奎中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海201203

2-甲氧基-5-氟苯甲酸(2)经甲基化得2-甲基-3-氟-6-甲氧基苯甲酸(3)和2的混合物,不经分离直接酯化和定向水解后分离纯化得2和2-甲基-3-氟-6-甲氧基苯甲酸苯酯(4),4经脱甲基、邻位硝化及氢化还原得2-甲基-3-氟-5-氨基-6-羟基苯甲酸苯酯(8... 详细信息

2-甲氧基-5-氟苯甲酸(2)经甲基化得2-甲基-3-氟-6-甲氧基苯甲酸(3)和2的混合物,不经分离直接酯化和定向水解后分离纯化得2和2-甲基-3-氟-6-甲氧基苯甲酸苯酯(4),4经脱甲基、邻位硝化及氢化还原得2-甲基-3-氟-5-氨基-6-羟基苯甲酸苯酯(8),8的羟基和氨基同时经苄基保护,反应结束后通过缓慢降温便可析出eravacycline的关键中间体2-甲基-3-氟-5-二苄基氨基-6-苄氧基苯甲酸苯酯(1),避免使用柱色谱纯化。总收率52.8%(以2计)。

关键词： eravacycline 四环素中间体合成

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Pacritinib盐酸盐的合成

中国医药工业杂志 2015年第12期46卷 1269-1273页

作者：韩畅郭雅俊彭嘉娟朱雪焱单汉滨中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437 中国药科大学江苏南京211198

5-硝基水杨醛与氯乙基吡咯烷盐酸盐经亲核取代得到5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛,然后经醛基还原、取代、硝基还原及成盐得到3-[(烯丙氧基)甲基]-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯胺二对甲苯磺酸盐,接着与4-[3-[(烯丙氧基)甲基]苯... 详细信息

5-硝基水杨醛与氯乙基吡咯烷盐酸盐经亲核取代得到5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛,然后经醛基还原、取代、硝基还原及成盐得到3-[(烯丙氧基)甲基]-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯胺二对甲苯磺酸盐,接着与4-[3-[(烯丙氧基)甲基]苯基]-2-氯嘧啶缩合得到N-[3-[(烯丙氧基)甲基]-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基]-4-[3-[(烯丙氧基)甲基]苯基]嘧啶-2-胺,最后经烯烃复分解反应得到pacritinib盐酸盐,总收率约13%(以5-硝基水杨醛计)。

关键词：骨髓纤维化帕瑞替尼合成烯烃复分解反应

(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]已烷-3-甲酰胺3个立体异构体的合成

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中国医药工业杂志 2019年第5期50卷 520-523页

作者：于净平刘飞郭雅俊朱雪焱刘相奎中国医药工业总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海201203 江苏正大天晴药业股份有限公司江苏南京210038

本研究设计合成了(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(沙格列汀的关键中间体)的3 个异构体。以(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯为起始原料,经氢氧化锂水解得(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2... 详细信息

本研究设计合成了(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺(沙格列汀的关键中间体)的3 个异构体。以(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯为起始原料,经氢氧化锂水解得(1S,3S,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸,与羰基二咪唑反应后,在碳酸钾作用下消旋化,再经氯甲酸异丁酯活化、氨化后制得(1S,3R,5S)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。按照相同的方法,可由(1R,3R,5R)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯制得(1R,3R,5R)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺和(1R,3S,5R)-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。这3 个异构体的结构均经MS、1H NMR 确证,可作为合成沙格列汀的立体异构体的重要中间体。

关键词：沙格列汀中间体立体异构体合成质量控制

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甲磺酸奥希替尼的合成

中国医药工业杂志 2017年第4期48卷 483-487页

作者：潘听听王盼盼郭雅俊朱雪焱单汉滨中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海201203

4-氟-2-甲氧基硝基苯(2)经Pd/C催化还原得4-氟-2-甲氧基苯胺(3),3在≤0℃温度下经硝化得4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4);由于降低了反应温度(文献为≤10℃),故成功避免了产品碳化,从而简化了后处理。此外,N-甲基吲哚(5)与2,4-二氯嘧啶缩合... 详细信息

4-氟-2-甲氧基硝基苯(2)经Pd/C催化还原得4-氟-2-甲氧基苯胺(3),3在≤0℃温度下经硝化得4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4);由于降低了反应温度(文献为≤10℃),故成功避免了产品碳化,从而简化了后处理。此外,N-甲基吲哚(5)与2,4-二氯嘧啶缩合得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(6),通过改变加料顺序(先使2,4-二氯嘧啶和无水三氯化铁充分络合后再加入5),使该反应杂质明显减少,收率达70%。4和6缩合后,经氨化得N'-(2-二甲胺基乙基)-2-甲氧基-N'-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1,4-二胺(8),8经水合肼/三氯化铁还原硝基(文献用铁粉)得N^1-甲基-N^1-(2-二甲胺基乙基)-5-甲氧基-N^4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1,2,4-三胺(9),后处理更加便捷,同时也减少了"三废"污染。9再经酰化、消除及成盐制得甲磺酸奥希替尼,总收率40.8%(以2计),纯度99.7%。

关键词：甲磺酸奥希替尼非小细胞肺癌合成

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达比加群酯的合成

合成化学 2014年第2期22卷 262-264页

作者：郭雅俊朱雪焱黄雨袁哲东常晓辉罗颖上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200040

以3-硝基-4-氯苯甲酸为起始原料,经酰氯化、酰胺缩合、甲胺化、催化氢化、缩合关环、氰基氨解和酯化等7步反应合成了达比加群酯,总收率44.2%,其结构经1H NMR,MS和IR确证。

关键词：达比加群酯抗凝血药药物合成工艺改进

g-C_(3)N_(4)负载双金属Rh@Ru催化氨硼烷析氢反应机理研究

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原子与分子物理学报 2025年第5期42卷 17-21页

作者：郭雅琼武警警官学院成都610213

本文采用密度泛函理论,研究了双金属Rh@Ru在g-C_(3)N_(4)上不同负载位点,确定了稳定的催化剂构型,并详细研究了该催化剂催化氨硼烷析氢的反应机理.通过比较氨硼烷析氢反应三条路径所需活化能,发现路径Ⅲ控制步骤活化能较低,而路径Ⅰ、... 详细信息

本文采用密度泛函理论,研究了双金属Rh@Ru在g-C_(3)N_(4)上不同负载位点,确定了稳定的催化剂构型,并详细研究了该催化剂催化氨硼烷析氢的反应机理.通过比较氨硼烷析氢反应三条路径所需活化能,发现路径Ⅲ控制步骤活化能较低,而路径Ⅰ、Ⅱ所需活化能较高,反应路径Ⅲ更容易进行,Ⅰ为最优析氢路径.从微观角度揭示双贵金属Rh@Ru负载g-C_(3)N_(4)催化氨硼烷析氢的三条机理,希望为氨硼烷析氢催化剂的优化和设计提供理论信息.

关键词：双金属催化剂 g-C_(3)N_(4) NH_(3)BH_(3) 密度泛函理论反应机理

考虑多因素综合风险影响的民机系统部件机会维修决策优化方法

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科学技术与工程 2025年第06期 2595-2604页

作者：李耀华郭雅妮中国民航大学交通科学与工程学院

针对民机维修中对系统部件风险影响分析不够深入、分类管理不细而导致部件运行中出现突发故障的问题，通过引入综合风险影响度因子对民机系统部件的重要度和潜在隐患进行准确评估，建立了考虑多因素综合风险影响的部件预防性维修策略。... 详细信息

针对民机维修中对系统部件风险影响分析不够深入、分类管理不细而导致部件运行中出现突发故障的问题，通过引入综合风险影响度因子对民机系统部件的重要度和潜在隐患进行准确评估，建立了考虑多因素综合风险影响的部件预防性维修策略。以民机系统部件维修成本优化为目标，建立了一种考虑部件多因素综合风险影响的民机系统机会维修决策模型，综合考虑了系统部件间的时间相关性和部件的多因素综合风险影响产生的成本。实例验证表明，相较于不考虑部件风险影响的预防性维修决策，本文提出的维修决策使民机系统的总维护成本降低约20.20%,预防性维修与更换次数减少率约为41.23%。

关键词：部件重要度部件潜在隐患预防性维修机会维修

基于随机森林的GNSS观测粗差拟准检定方法

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仪器仪表学报 2025年

作者：高旺刘裕荐郭雅娟陶贤露潘树国东南大学仪器科学与工程学院国网江苏省电力有限公司电力科学研究院

在复杂观测环境中，GNSS可用卫星数量显著减少，且观测信号易受多维粗差影响，导致粗差识别难、定位性能显著劣化。针对此问题，本文提出一种基于随机森林自适应分类的拟准检定抗差滤波方法。首先，基于城市环境下的实测动态观测数据，... 详细信息

在复杂观测环境中，GNSS可用卫星数量显著减少，且观测信号易受多维粗差影响，导致粗差识别难、定位性能显著劣化。针对此问题，本文提出一种基于随机森林自适应分类的拟准检定抗差滤波方法。首先，基于城市环境下的实测动态观测数据，构建了一个基于GNSS观测多维数据特征的随机森林分类器，实现将观测数据自适应划分为拟准观测值和非拟准观测值两大类；其次，基于该分类器发展了一种新的GNSS拟准检定抗差定位方法，通过分类过程的拟准得分确定拟准观测解算的随机模型，并采用标准化后的真误差代替常规最小二乘残差进行后续的IGG3抗差检验。以伪距差分定位为例，在两种具有不同量级观测误差的定位场景中对所提方法的有效性进行了评估，实验结果表明与常规的IGG3和拟准检方法相比，本文方法定位性能显著提升，不同测试场景下的定位精度提升可达16%至51%。本文提出的随机森林分类模型有效提高了拟准观测值的识别准确性，因此能够有效提升复杂观测环境下的定位性能。

关键词： GNSS 随机森林拟准检定粗差定位