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磺胺嘧啶-哌嗪盐的制备及体内外释药研究

磺胺嘧啶-哌嗪盐的制备及体内外释药研究

作者：郝星慧河北农业大学

学位级别：硕士

磺胺密啶(Sulfadiazine,SDZ)属于中效磺胺类药物,对大多数革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌具有抑制作用。磺胺嘧啶具有高渗透性和脂溶性,因此可通过血脑屏障预防和治疗脑部感染。磺胺嘧啶在兽医临床上可用于敏感菌导致的呼吸道感染、消... 详细信息

磺胺密啶(Sulfadiazine,SDZ)属于中效磺胺类药物,对大多数革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌具有抑制作用。磺胺嘧啶具有高渗透性和脂溶性,因此可通过血脑屏障预防和治疗脑部感染。磺胺嘧啶在兽医临床上可用于敏感菌导致的呼吸道感染、消化道感染和泌尿道感染,也可用于脑膜炎、弓形虫病以及中耳炎的治疗。然而,磺胺嘧啶水溶性较差(0.074 mg/mL)导致其生物利用度过低和吸收不稳定,增加磺胺嘧啶的水溶性可提高其生物利用度进而增强疗效。药物共晶/盐是一种以晶体工程技术为基础的新型药物制剂技术,可改善药物溶解性差和生物利用度低等缺陷。本研究以无水哌嗪(Piperazine)为共形成物,通过缓慢挥发法获得两种不同晶型的磺胺嘧啶-哌嗪单晶(SDZ-PIP Ⅰ和SDZ-PIP Ⅱ),并通过单晶X射线衍射(SCXRD)解析单晶结构。利用粉末X射线衍射(PXRD)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)和光学显微镜(OM)对两种晶型进行表征;通过热重分析(TGA)和差式扫描量热分析(DSC)研究两种晶型的热力学性质。通过研磨试验、混悬实验和热分析考察了两种晶型的相对稳定性。对SDZ-PIP Ⅱ和SDZ进行了体外溶出研究并筛选出最优沉淀抑制剂。研究了 SDZ及SDZ-PIP Ⅱ在比格犬的口服药物代谢动力学,通过DAS 2.0软件计算出达峰时间(Tmax)、达峰浓度(Cmax)、半衰期(T1/2)和药时曲线下面积(AUC)。通过禽致病性大肠杆菌(Avain Pathogenic Escherichia coli.(APEC))TW-XM致小鼠脑膜炎模型研究了 SDZ和SDZ-PIP Ⅱ的药效。结果显示,SDZ-PIP Ⅰ和SDZ-PIP Ⅱ均属正交晶系,Fdd2空间群,SDZ-PIP Ⅰ的晶胞参数为:a=46.817(3)(?),b=23.6774(15)(?),c=5.6787(4)(?),α=β=γ=90°;SDZ-PIP Ⅱ 的晶胞参数为:a=54.7364(19)(?),b=15.9640(5)(?),c=7.5342(4)(?),α=β=γ=90.00°。在SDZ-PIP Ⅰ和SDZ-PIP Ⅱ的结构中可看到质子从SDZ转移到PIP,这表明这两种晶体均属于盐。在SDZ-PIP Ⅰ的不对称单元中,SDZ通过N5-H5B...N1(2.759 (?))离子氢键、N5-H5B...O2(3.054 (?))氢键和 N5-H5B...S1(3.596 (?))氢键与PIP连接;在5DZ-PIPⅡ的不对称单元中,SDZ通过N5-H5A...N1(2.777 (?))离子氢键与PIP连接。SDZ-PIP Ⅰ和SDZ-PIP Ⅱ的分别于113.2.5℃和138.4℃开始熔融。FT-IR结果显示,形成SDZ-PIP Ⅰ后,N-H伸缩振动峰移动到3348 cm-1和3059 cm-1,S(=O)2在1325 cm-1和1155 cm-1处的伸缩振动峰移动到1240 cm-1和1126 cm-1;SDZ-PIP Ⅱ中N-H伸缩振动峰移动到3429 cm-1和3278 cm-1,S(=O)2的拉伸振动移动到 1240 cm-1 和 1 126 cm-1。SDZ-PIP Ⅰ 的计算密度(1.420 g/cm3)比 SDZ-PIP Ⅱ的计算密度高,SDZ-PIP Ⅰ在绝对零度可能更稳定,SDZ-PIP Ⅱ在低温、室温和高温下更稳定。SDZ-PIP Ⅱ在pH 6.8(37℃)磷酸盐缓冲液中的溶出结果显示,SDZ在4 h内达到最大溶解度(240 μg/mL),并保持稳定8 h。SDZ-PIP Ⅱ在60 min内达到最大溶液度(280 μg/mL),4 h 后降至 252μg/mL,添加 2.0 mg/mL PVP K 30 后,SDZ-PIPⅡ的最大溶解度为SDZ的2.5倍。SDZ和SDZ-PIP Ⅱ在比格犬的药动学结果显示,添加2.0 mg/mL PVP K30时,SDZ-PIP Ⅱ的AUC是SDZ的1.65倍。小鼠腹腔注射APEC TW-XM 后,SDZ-PIP Ⅱ 组(60%)和 SDZ-PIP Ⅱ PVP 组(80%)的存活率是SDZ组(40%)的1.5和2倍;SDZ和SDZ-PIP Ⅱ可减少EB染料进入大脑,说明药物减轻了 APEC TW-XM对血脑屏障的损伤,并且SDZ-PIP Ⅱ的效果优于SDZ。结果表明,制备的SDZ-PIP Ⅰ和SDZ-PIP Ⅱ属于多晶型。SDZ-PIP Ⅱ在加入2 mg/mL PVP K30后表现出更高的溶解度和口服生物利用度。与相同剂量的SDZ相比,SDZ-PIP Ⅱ对血脑屏障有更好的保护作用并可提高脑膜炎小鼠的存活率。磺胺嘧啶新盐的研究丰富了磺胺嘧啶的晶型,为后续扩大磺胺嘧啶的应用奠定了理论基础。

关键词：磺胺嘧啶哌嗪溶出药物代谢动力学脑膜炎

地美硝唑-2,3-二羟基苯甲酸盐的制备及表征

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黑龙江畜牧兽医 2023年第5期 106-111页

作者：刘迎郝星慧李金辉赵兴华何欣河北交通职业技术学院石家庄050091 河北农业大学动物医学院河北保定071000 河北圣雪大成唐山制药有限责任公司河北唐山064000

为改善地美硝唑(DMZ)的理化性质,丰富DMZ的晶体形式,试验采用混悬法制备了地美硝唑-2,3-二羟基苯甲酸盐(DMZ-2,3-DHBA),采用冷却结晶-缓慢挥发法制备了其单晶,并通过粉末X射线衍射(PXRD)、单晶X射线衍射(SCXRD)、扫描电子显微镜(SEM)、... 详细信息

为改善地美硝唑(DMZ)的理化性质,丰富DMZ的晶体形式,试验采用混悬法制备了地美硝唑-2,3-二羟基苯甲酸盐(DMZ-2,3-DHBA),采用冷却结晶-缓慢挥发法制备了其单晶,并通过粉末X射线衍射(PXRD)、单晶X射线衍射(SCXRD)、扫描电子显微镜(SEM)、傅立叶红外光谱(FTIR)、热重分析(TG)和差示扫描量热分析(DSC)对DMZ-2,3-DHBA进行表征分析。结果表明:DMZ-2,3-DHBA为淡黄色粉末,单晶为规则的棱状结晶,该盐属于正交晶系Pbca空间群,晶胞参数为a=14.3858(19)A,b=13.5837(19)A,c=26.3250(5)A,α=β=γ=90°,DMZ-2,3-DHBA的不对称单元中包含2个DMZ分子和2个2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA)分子。用扫描电子显微镜下观察DMZ-2,3-DHBA呈表面粗糙的棱柱状,其熔点为146℃。说明试验成功制备了DMZ-2,3-DHBA,可用于后续地美硝唑新盐的稳定性及其他兽用抗菌药物的新晶型研究。

关键词：地美硝唑-2 3-二羟基苯甲酸盐(DMZ-2 3-DHBA) 盐表征分析单晶结构晶型

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通过共晶构建性能优良的兽用高效抗菌药物

通过共晶构建性能优良的兽用高效抗菌药物

中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十三次全国会员代表大会暨第十七次学术研讨会

作者：何欣刘建宏王凯茹郝星慧李金辉河北农业大学动物医学院

引言共晶是利用晶体工程技术,将药物活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient,API）与共晶形成物（Cocrystal Former,CCF）按照一定的化学计量比,以氢键、范德华力和π-π堆积等非共价键形式结合而成的多组分固体。药物共晶因可显...

引言共晶是利用晶体工程技术,将药物活性成分（Active Pharmaceutical Ingredient,API）与共晶形成物（Cocrystal Former,CCF）按照一定的化学计量比,以氢键、范德华力和π-π堆积等非共价键形式结合而成的多组分固体。药物共晶因可显著提高药物的溶解度、稳定性和生物利用度而备受关注。本研究以恩诺沙星、磺胺嘧啶、甲硝唑、地美硝唑等为模型药物,制备一系列性能优良的兽用抗菌药物共晶,以增加其溶解度、稳定性和生物利用度。

关键词：

来源： cnki会议评论

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从遥感影像提取图斑灰度值的方法与实践

北京林业大学学报 2007年第S2期29卷 148-151页

作者：郝星耀冯仲科仝慧杰北京林业大学测绘与3S技术中心

为了给遥感反演模型提供可靠数据,该文设计了一种按面积加权计算不规则图斑遥感影像灰度值的方法,特别是当图斑面积接近像元大小的时候;遥感数据采用被广泛支持的GeoTIFF格式,使用Matlab将遥感影像的灰度信息及元数据读取并存入数据库中... 详细信息

为了给遥感反演模型提供可靠数据,该文设计了一种按面积加权计算不规则图斑遥感影像灰度值的方法,特别是当图斑面积接近像元大小的时候;遥感数据采用被广泛支持的GeoTIFF格式,使用Matlab将遥感影像的灰度信息及元数据读取并存入数据库中;通过将像元分解成更小的单元,统计各像元在图斑内小单元的个数,计算图斑在各像元所占的面积,按照面积加权的方式计算得到图斑的平均灰度值.实例中以TM影像为数据源,输入样地和小班的坐标点序列,就可输出各自的灰度值,证明了该方法切实可行.与提取图斑几何中心点或重心点所在像元的灰度值相比,该方法避免了异常值的出现,更加合理准确.

关键词：遥感平均灰度值图斑 GeoTIFF Matlab

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亚麻木酚素提取方法的初步研究

内蒙古农业科技 2013年第1期41卷 36-37页

作者：邵文捷冯小慧姚一萍郝星黑龙江中医药大学黑龙江哈尔滨150000 农业部农产品质量安全监督检验测试中心内蒙古呼和浩特010031

亚麻(Linum ustitatissimum Linaceae)籽富含木酚素。木酚素(Lignans)是一种植物雌激素,具有抗癌及预防心血管疾病等方面显著药效。对亚麻木酚素提取方法的研究,具有十分重要的意义。实验采用乙醇回流提取法、乙酸乙酯超声提取法,并对... 详细信息

亚麻(Linum ustitatissimum Linaceae)籽富含木酚素。木酚素(Lignans)是一种植物雌激素,具有抗癌及预防心血管疾病等方面显著药效。对亚麻木酚素提取方法的研究,具有十分重要的意义。实验采用乙醇回流提取法、乙酸乙酯超声提取法,并对提取液进行硅胶柱净化结果检测。结果表明,乙醇回流提取法,出峰时间在2～6min,硅胶柱净化结果检测,回收率均值为83.3%;乙酸乙酯超声提取法,出峰时间在2～4min,提取样品不完全,需在超声波时间、水浴温度、浓缩温度控制范围等方面进行深入的研究。

关键词：亚麻木酚素乙醇乙酸乙酯裂环异落叶松脂二葡萄糖苷(SDG)

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固相片段法合成利拉鲁肽

中国药物化学杂志 2023年第5期33卷 339-346页

作者：王硕冰郝星宇王恩慧王钝哈尔滨商业大学药学院黑龙江哈尔滨150076 沈阳药科大学制药工程学院辽宁沈阳110016

目的研究利拉鲁肽的固相合成。方法通过汇聚式合成策略,利用固相片段缩合法制备利拉鲁肽。以芴甲氧羰基(Fmoc)保护的氨基酸为原料,分别合成4个全保护多肽片段,依照肽序依次偶联得到全保护利拉鲁肽主链[GLP-1(7-37)],经缩合反应在第20... 详细信息

目的研究利拉鲁肽的固相合成。方法通过汇聚式合成策略,利用固相片段缩合法制备利拉鲁肽。以芴甲氧羰基(Fmoc)保护的氨基酸为原料,分别合成4个全保护多肽片段,依照肽序依次偶联得到全保护利拉鲁肽主链[GLP-1(7-37)],经缩合反应在第20位赖氨酸引入侧链Nα-棕榈酰基-L-谷氨酰基,最后将其从树脂上切割并脱保护得到利拉鲁肽。结果与结论利拉鲁肽粗肽收率为25.65%,纯度为52.35%。采用制备型反相高效液相色谱技术进行分离纯化后,利拉鲁肽纯度为98.42%。该合成工艺反应条件温和、操作简单、合成周期短,是实验室规模下较好的利拉鲁肽制备方法。

关键词：利拉鲁肽人胰高血糖素样肽-1 多肽固相片段缩合多肽固相合成

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亚麻木酚素实验室提取的关键影响因子研究

内蒙古农业科技 2013年第5期41卷 35-36页

作者：冯小慧张福金邵文捷李国银王秋渝郝星农业部农产品质量安全监督检验测试中心内蒙古呼和浩特010031 内蒙古农牧业科学院资源环境与检测技术研究所内蒙古呼和浩特010031

木酚素是存在于亚麻籽种皮中的一种生理活性物质,其溶剂提取受到多种因素的影响。该试验对亚麻木酚素的实验室提取过程进行单因素影响试验,确定乙醇浓度70%,液料比为15∶1,提取时间4h,提取温度50℃是单因素最佳提取条件,为进一步开展多... 详细信息

木酚素是存在于亚麻籽种皮中的一种生理活性物质,其溶剂提取受到多种因素的影响。该试验对亚麻木酚素的实验室提取过程进行单因素影响试验,确定乙醇浓度70%,液料比为15∶1,提取时间4h,提取温度50℃是单因素最佳提取条件,为进一步开展多因素耦合提取奠定了基础。

关键词：亚麻籽木酚素提取分离影响因子

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浅谈我国实体书店产业转型之路

安徽文学(下半月) 2017年第9期 104-106页

作者：李忠明罗晚绮杨少华郝星月林梦婷高伶慧南京信息工程大学语言文化学院

社会主义文化大发展背景下,实体书店是中国民族书业一支不可忽视的力量。然而实体书店近年来发展却不容乐观,自2011年以来,全国实体书店更是集体跌入寒冬。本文经过深入调查书店发展的问题,对我国实体书店发展状况进行了分析,综合讨论... 详细信息

社会主义文化大发展背景下,实体书店是中国民族书业一支不可忽视的力量。然而实体书店近年来发展却不容乐观,自2011年以来,全国实体书店更是集体跌入寒冬。本文经过深入调查书店发展的问题,对我国实体书店发展状况进行了分析,综合讨论了当前专家学者对实体书店转型发展提出的各种建议,从盘活资源、专业化经营以及线上线下相结合三个方面,为实体书店转型发展提出了详细的发展方案。

关键词：实体书店转型盘活资源专业化经营线上线下结合