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免疫衰老在艾滋病发病中的作用及治疗策略研究进展

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中国免疫学杂志 2017年第10期33卷 1575-1580页

作者：郑宏毅郑永唐中国科学院昆明动物研究所昆明650223

由于HIV感染引起的病理特征同免疫系统的衰老之间具有众多相似性,近年来免疫衰老（Immunosenescence）成为了HIV研究领域的前沿。一方面免疫系统的衰老会减弱免疫反应和免疫监视能力,造成机体对感染性疾病更加敏感和丧失疫苗响应能力[1... 详细信息

由于HIV感染引起的病理特征同免疫系统的衰老之间具有众多相似性,近年来免疫衰老（Immunosenescence）成为了HIV研究领域的前沿。一方面免疫系统的衰老会减弱免疫反应和免疫监视能力,造成机体对感染性疾病更加敏感和丧失疫苗响应能力[1,2]。另一方面HIV持续复制及其引发的慢性免疫活化（Immune activation）与炎症（Inflammation）又会进一步加速免疫衰老,即使长期的抗逆转录病毒治疗也难以遏制这一过程,最终增加感染者罹患老年病和发展为艾滋病的风险[3]。

关键词：抗逆转录病毒治疗免疫衰老艾滋病 HIV感染发病免疫系统响应能力感染性疾病

cAMP差异调控CD39、CTLA-4、PD-1T细胞亚群产生

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中国免疫学杂志 2024年

作者：蔡雨俊郝振平郑永唐田仁荣大理大学药学院中国科学技术大学生命科学学院中国科学院昆明动物研究所中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室

目的分析CD39、CTLA-4及PD-1在T细胞上的表达及表达模型，探讨环磷酸腺苷(cAMP)对其表达影响，解析调控其表达的关键通路。方法通过腺苷酸环化酶(ACs)激活剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、蛋白激酶A(PKA)抑制剂以及PKA-CREB抑制剂等小分... 详细信息

目的分析CD39、CTLA-4及PD-1在T细胞上的表达及表达模型，探讨环磷酸腺苷(cAMP)对其表达影响，解析调控其表达的关键通路。方法通过腺苷酸环化酶(ACs)激活剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、蛋白激酶A(PKA)抑制剂以及PKA-CREB抑制剂等小分子化合物体外刺激猕猴外周血单个核细胞，流式细胞术检测CD39、CTLA-4、PD-1阳性(CD39+、CTLA-4+、PD-1+)T细胞的比率变化，分析其表达模式，对比小分子对表达/共表达的阳性细胞比率影响，明确表达模式及调控表达的分子与通路。结果正常猕猴的CD4+T和CD8+T细胞中CD39+、CTLA-4+和PD-1+细胞比率较低，且阳性细胞仅表达其中的一种分子为主；增加胞内cAMP浓度，不影响CD39+T细胞比率，显著增加CTLA-4+T细胞比率，降低PD-1+CD8+T细胞比率，涉及细胞群为CTLA-4和PD-1单表达的细胞群；抑制PKA活性可降低PDE广谱抑制剂3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)对CTLA-4表达的增效作用，但不影响PD-1的表达；交换蛋白激动剂不影响CTLA-4的表达，但下调PD-1+CD4+/CD8+T细胞比率；PDE4B选择性抑制剂对CTLA-4的上调作用与IBMX相似，而PDE3和PDE5A选择性抑制剂对PD-1表达的调控与IBMX相似。结论 CD39、CTLA-4和PD-1在T细胞上有不同表达模型，但受cAMP水平的不同调控，而且参与表达调控的cAMP下游信号通路不同。

关键词： CD39 CTLA-4 PD-1 cAMP T细胞

非人灵长类动物:免疫学基础研究到临床应用的桥梁

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中国免疫学杂志 2018年第8期34卷 1121-1130页

作者：郑宏毅郑永唐中国科学院昆明动物研究所昆明650223

非人灵长类动物的免疫学特征与人高度相似,能够解决啮齿类动物模型面临的医学转化困境,在免疫学研究中具有独特优势。常用的非人灵长类动物(如猕猴、平顶猴、食蟹猴、普通狨猴等)在感染免疫、免疫应答、免疫衰老、自身免疫性疾病等研究... 详细信息

非人灵长类动物的免疫学特征与人高度相似,能够解决啮齿类动物模型面临的医学转化困境,在免疫学研究中具有独特优势。常用的非人灵长类动物(如猕猴、平顶猴、食蟹猴、普通狨猴等)在感染免疫、免疫应答、免疫衰老、自身免疫性疾病等研究领域发挥着举足轻重的作用,是连接基础研究与临床应用之间的桥梁。现今非人灵长类动物应用于免疫学研究依然存在诸多问题,但在国内外学者不断的开发过程中被解决,其应用将更加标准化、规模化,更有利于免疫学发展。作为国家战略需求,我们应当抓住这个机会,加大力度支持非人灵长类的免疫学研究,实现中国免疫学的重大突破。

关键词：非人灵长类动物动物模型免疫学传染病免疫应答

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HIV感染与细胞焦亡

免疫学杂志 2018年第1期34卷 80-85页

作者：陈敏郑永唐中国科学院昆明动物研究所中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室 650223 中国科学院大学昆明生命科学学院 650204

目前艾滋病(AIDS)被认为是一种慢性疾病。炎症和免疫活化在疾病进展中起了重要作用。细胞焦亡是HIV感染过程中造成CD4^+T细胞死亡的主要程序性细胞死亡方式,并伴随着IL-1β等促炎因子和细胞内容物的释放,引起机体炎症反应。细胞焦亡联... 详细信息

目前艾滋病(AIDS)被认为是一种慢性疾病。炎症和免疫活化在疾病进展中起了重要作用。细胞焦亡是HIV感染过程中造成CD4^+T细胞死亡的主要程序性细胞死亡方式,并伴随着IL-1β等促炎因子和细胞内容物的释放,引起机体炎症反应。细胞焦亡联系起了HIV感染过程中的CD4^+T细胞死亡和炎症反应发生这2个最主要的病理事件。因此,抑制细胞焦亡可能对艾滋患者的治疗有重要意义。本文综述了HIV感染过程中细胞焦亡的发生及其引起的病理性事件,为探索艾滋病患者治疗新策略提供线索。

关键词： HIV AIDS 细胞焦亡细胞凋亡 Caspase活化

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非组蛋白巴豆酰化修饰的生物学功能研究进展

生命科学 2023年第2期35卷 123-131页

作者：庞攀攀杨铁花郑永唐郑昌博云南中医药大学中药学院暨云南省南药可持续利用研究重点实验室昆明650500 中国科学院昆明动物研究所中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室昆明650223 昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室昆明650500

赖氨酸巴豆酰化是一种新近发现的蛋白质翻译后修饰类型,在基因表达、细胞代谢及疾病治疗等许多病理生理过程中都具有重要的调节意义,可能是潜在的药物新靶标。目前研究多关注于组蛋白巴豆酰化修饰,而非组蛋白巴豆酰化修饰的研究逐渐被... 详细信息

赖氨酸巴豆酰化是一种新近发现的蛋白质翻译后修饰类型,在基因表达、细胞代谢及疾病治疗等许多病理生理过程中都具有重要的调节意义,可能是潜在的药物新靶标。目前研究多关注于组蛋白巴豆酰化修饰,而非组蛋白巴豆酰化修饰的研究逐渐被重视。本文简要介绍非组蛋白巴豆酰化修饰的生物学功能及其在疾病中的作用,将有助于了解非组蛋白巴豆酰化修饰的功能和机制。

关键词：非组蛋白巴豆酰化翻译后修饰生物学功能疾病

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抗登革病毒化学药物研究进展

中国药学杂志 2017年第10期52卷 809-813页

作者：张高红郑永唐中国科学院昆明动物研究所中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室昆明650223

登革热是由埃及伊蚊和白纹伊蚊传播的一种重要虫媒病毒引起的疾病。登革病毒感染能够引起登革热、登革出血热和登革休克综合征等多种症状。迄今为止尚无抗登革病毒药物上市。研发中的药物按照作用机制可分为抗登革病毒的复制周期抑制剂... 详细信息

登革热是由埃及伊蚊和白纹伊蚊传播的一种重要虫媒病毒引起的疾病。登革病毒感染能够引起登革热、登革出血热和登革休克综合征等多种症状。迄今为止尚无抗登革病毒药物上市。研发中的药物按照作用机制可分为抗登革病毒的复制周期抑制剂和对抗宿主的宿主因子抑制剂两大类。依据作用靶点不同,前者又进一步分为登革病毒进入抑制剂、衣壳蛋白抑制剂、NS3蛋白抑制剂、NS5蛋白抑制剂、NS4B蛋白抑制剂;后者分为细胞受体抑制剂、脂类合成及代谢途径抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂。目前抗登革病毒的药物研发仍面临巨大挑战,研发作用于登革病毒4种血清型的有效药物具有广阔的应用前景,必将为登革热的防治带来新希望。

关键词：登革热登革热病毒登革出血热登革休克综合征抗登革病毒药物

CCR5单核苷酸多态性影响HIV感染及艾滋病疾病进程的研究进展

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病毒学报 2022年第4期38卷 991-1000页

作者：方浩杨金轩罗荣华郑永唐云南中医药大学中药学院昆明650500 中国科学院昆明动物研究所中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室昆明650223

获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的严重危害人类健康的全球重大传染性疾病。趋化因子受体5(C⁃C chemokine receptor type 5,CCR5)是HIV感染宿主细胞的主要辅助受体,在HIV疾病初期和经性传播途径的HIV绝大多数均利用CCR5受体进入宿主细胞。大量的研究表明ccr5基因的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)会影响CCR5蛋白在细胞表面的表达水平,与HIV易感性和艾滋病进展相关。本文对ccr5单核苷酸多态性与HIV易感性和艾滋病进展的相关性研究进行综述,这不仅为了解HIV疾病进展提供理论依据,也为开发基于CCR5受体的艾滋病治疗方法提供新思路。

关键词： CCR5 SNP HIV 多态性

氧化应激通过NRF2/ARE信号通路上调CTLA-4的表达造成免疫抑制

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氧化应激通过NRF2/ARE信号通路上调CTLA-4的表达造成免疫抑制

平顶猴在HIV/AIDS动物模型中的应用及研究进展

第十三届全国免疫学学术大会

作者：肖裕郑永唐中国科学院昆明动物研究所

研究背景:能量代谢,炎症反应等正常的生物学过程会对细胞产生氧化应激,而氧化应激的失衡则与多种人类疾病密切相关。许多研究表明失衡的氧化应激会削弱免疫系统的功能,但氧化应激对免疫系统调节作用的分子机制仍不清楚。CTLA-4是人类免... 详细信息

研究背景:能量代谢,炎症反应等正常的生物学过程会对细胞产生氧化应激,而氧化应激的失衡则与多种人类疾病密切相关。许多研究表明失衡的氧化应激会削弱免疫系统的功能,但氧化应激对免疫系统调节作用的分子机制仍不清楚。CTLA-4是人类免疫系统的主要免疫检查点受体之一,虽然针对CTLA-4的抗体治疗在临床上取得了成功,CTLA-4的转录调控机制的研究却非常有限。CTLA-4的表达调控决定了其表达量以及表达的时空特点,因而对于调节T细胞Treg的功能有重要的影响。研究目的 :本研究阐明氧化应激调控CTLA-4表达从而影响调节T细胞Treg功能的分子机制,为干预代谢来调节免疫系统的功能提供依据和方法。方法 :1.利用生物信息方法和ENCODE数据库,分析CTLA-4的转录调控区序列特征;2.过氧化氢HO和叔丁醇过氧化氢(TBHP)刺激细胞和小鼠,模拟体内氧化应激,建立氧化应激细胞模型和动物模型;3.运用细胞流式,免疫荧光染色以及染色质免疫共沉淀技术检测氧化应激后的细胞、野生型C57/BL小鼠和NRF2型C57/BL小鼠中NRF2/ARE激活情况,CTLA-4的表达情况以及其它免疫指标;4.构建报告基因,细胞内验证CTLA-4抗氧化应激元件(Antioxidant Response Element, ARE)的功能。结果 :1.过氧化氢HO和叔丁醇过氧化氢(TBHP)刺激后,T细胞系Jurkat的氧化应激水平升高,同时CTLA-4的表达也随之增加;2.注射TBHP的野生小鼠C57/BL体内的氧化应激水平升高, NRF2/ARE信号通路激活,CTLA-4的表达显著升高;3.染色质免疫共沉淀实验表明,NRF2复合物会结合到CTLA-4上游的ARE元件上;4.利用CTLA-4上游的ARE元件构建eGFP报告基因以及荧光素酶报告基因能够响应氧化应激, CTLA-4的ARE调控区具有很强的调控活性;5.由于缺失NRF2蛋白,NRF2小鼠的体内的氧化应激显著高于野生型小鼠,但CTLA-4表达却比野生型小鼠显著降低,说明CTLA-4的表达主要依赖于NRF2。结论 :本研究阐明了氧化应激在细胞水平和动物水平上均可上调CTLA-4的表达,从而造成免疫抑制,同时证明了NRF2是CTLA-4的主要转录因子,我们的结果表明氧化应激可以调节免疫系统功能,发现了代谢调控免疫系统功能的一种分子机制。

关键词：氧化应激免疫抑制 CTLA-4 NRF2 免疫与代谢

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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Zoological Research 2013年第2期34卷 77-88页

作者：雷爱华庞伟张高红郑永唐中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室中国科学院昆明动物研究所云南昆明650223 中国科学院大学北京100049 中国科学院昆明灵长类研究中心云南昆明650223 中国科学院昆明动物研究所-香港中文大学生物资源与疾病分子机理联合实验室云南昆明650223

非人灵长类动物模型在HIV-1致病机制研究以及抗AIDS药物和疫苗研发中具有重要作用。由于缺乏HIV-1直接感染的动物,SIV/SHIV猕猴模型是目前AIDS研究中应用最为广泛的动物模型。虽然SIV/SHIV猕猴模型与人AIDS具有一定的相似性,但SIV/SHIV... 详细信息

非人灵长类动物模型在HIV-1致病机制研究以及抗AIDS药物和疫苗研发中具有重要作用。由于缺乏HIV-1直接感染的动物,SIV/SHIV猕猴模型是目前AIDS研究中应用最为广泛的动物模型。虽然SIV/SHIV猕猴模型与人AIDS具有一定的相似性,但SIV/SHIV与HIV-1间的遗传差异较大,致使SIV/SHIV猕猴模型存在很多局限性。创建合适的非人灵长类动物模型仍然是HIV/AIDS研究中的热点和难点。平顶猴是目前唯一可以被HIV-1感染的旧大陆猴,在HIV-1静脉传播和性传播模型研究中具有许多优势。该文综述了SIV、HIV、SHIV和HSIV通过静脉和黏膜途径感染平顶猴的特征,并简要介绍了病毒在平顶猴细胞中复制的分子机制以及建立平顶猴AIDS模型的限制因素和前景。

关键词： HIV SIV SHIV HSIV 平顶猴动物模型