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基于线粒体靶向的双氢青蒿素金属有机框架的设计及其抗肿瘤活性研究

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基于线粒体靶向的双氢青蒿素金属有机框架的设计及其抗肿瘤活性研...

作者：郑宝鑫天津中医药大学

学位级别：硕士

癌症被认为是世界上威胁人类生命健康的重大疾病之一。世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)发布的《全球癌症数据统计(2020)》显示全球新发癌症1 929万例,死亡996万例,预计2040年出现2 84... 详细信息

癌症被认为是世界上威胁人类生命健康的重大疾病之一。世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)发布的《全球癌症数据统计(2020)》显示全球新发癌症1 929万例,死亡996万例,预计2040年出现2 840万例,比2020年增加47%。迄今为止,在癌症治疗的多种方法中,化疗由于其疗效及患者依从性良好被人们认为是理想的抗癌治疗方案之一。但一些药物有较强的抗癌活性,但自身的理化性质问题限制了其临床应用。双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)兼具抗疟活性及高代谢率的优点,同时也是青蒿素重要的半合成衍生物和活性代谢物。近年来,国内外研究人员相继发现DHA作为一种新兴的肿瘤治疗剂,可对55种癌细胞系有明显的抑制作用。DHA分子内含有过氧桥结构,通过与过渡金属离子发生芬顿反应(Fenton)产生活性氧和自由基以氧化脂质、破坏细胞膜、蛋白质和DNA,最终诱导肿瘤细胞凋亡。但DHA存在水溶性差,稳定性差及病灶部位积累浓度低的问题,阻碍了其在临床研究中的抗肿瘤疗效。为了解决上述问题,科研人员在过去几年中设计了基于纳米材料的药物递送系统(DDSs),以求改善DHA的体内递送方式及临床疗效。截至目前,科学家已经成功合成了基于包括高分子聚合物、介孔二氧化硅、碳纳米材料、有机物或金属化合物在内的纳米载体,它们显示出优异的维度结构、可调谐的纳米尺寸以及基于增强渗透和保留效应(EPR)的被动肿瘤靶向能力,但也存在一些生物降解性或毒性问题。目前有研究表明,双氢青蒿素能够在肿瘤细胞的线粒体部位发挥良好药效。因此,针对改善DHA的抗癌活性及解决纳米药物递送系统的生物降解性和毒性问题,本课题构建一种可生物降解的线粒体靶向药物递送系统,用于癌症的治疗和诊断具有重要研究意义。在本论文中,我们巧妙地设计并合成了一种可生物降解的肿瘤细胞线粒体靶向的纳米药物递送系统,通过线粒体靶向递送DHA,从而实现从细胞器层次靶向的角度改善DHA对肿瘤的疗效。首先,我们通过一锅法合成了纳米尺寸的金属有机框架PCN-224,并进一步采用三苯基膦(TPP)进行表面修饰,最后负载DHA形成DHA@PCN-224-TPP纳米药物。DHA@PCN-224-TPP通过高通透性和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention Effect,EPR效应)在肿瘤组织富集,利用TPP的正电荷性和亲脂性进一步靶向进入线粒体内部后,肿瘤线粒体内高浓度的磷酸盐致使纳米骨架崩解,从而释放DHA,提高药物在肿瘤线粒体部位的累积浓度,同时肿瘤线粒体内由于转铁蛋白受体增加导致较高的亚铁离子水平从而触发DHA过氧桥断裂发生芬顿反应产生ROS及单线态氧,破坏线粒体膜而释放细胞色素C,并作用于凋亡相关蛋白如Bax、Bcl-2、Casepase-3、Casepase-9等,激活细胞内凋亡通路,提高对肿瘤细胞的抑杀效果。此外,PCN-224自身携带荧光基团,便于进行体内外的纳米药物定量和定位检测,便于追踪药物靶点和解释其抗肿瘤的内在机理,避免了额外使用荧光染色剂所产生的假阳性效果。本文主要包括以下研究内容:第一章纳米材料MOF-TPP的制备及评价本章主要包括纳米材料的制备和表征,主要采用透射电镜(TEM)、傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR)、X射线衍射仪(XRD)、紫外可见分光光度计(Uv-vis)、全自动比表面及孔隙度分析(BET)等仪器对优化后的纳米材料的形貌、粒径、电位、晶体特征、紫外特征吸收带、表面原子组成、比表面积和介孔结构特征等方面进行了综合评价。结果表明,制备的纳米颗粒粒径、电位符合设计要求,根据吸附-解吸附曲线的闭合滞后环特征判断该纳米载体属于介孔材料,且比表面积较大,孔径结构和尺寸大小适合载药,TPP接枝量和表面分布均匀等特点能够满足预期靶向设计的需要。第二章纳米载体MOF-TPP的载药评价针对设计并制备的MOF-TPP进行载药评价,通过测定MOF-TPP的载药率和包封率,以优化其载药工艺。同时,通过考察多种条件下MOF-TPP的体外释放特性,磷酸响应性降解以及稳定性考察,综合评价MOF-TPP的载药特性、释放原理和释放行为,验证纳米载体的适用性和可行性。结果表明,所制备的MOF-TPP能够响应高浓度磷酸环境崩解而释放药物,在模拟肿瘤细胞线粒体微环境和正常细胞微环境的释放体系下,释放行为有明显差异,由释放结果推测该纳米载体具有肿瘤细胞线粒体选择性释放作用。第三章DHA@PCN-224-TPP的体外抗肿瘤活性及机制研究本章主要选用4T1和A549两种癌细胞系进行了体外抗肿瘤活性及机制研究,进行了MTT实验、平板克隆形成实验、细胞周期阻滞实验、流式细胞凋亡测定实验、线粒体膜电位测

关键词：双氢青蒿素线粒体靶向可生物降解纳米给药系统抗肿瘤

基于第三代移动通信系统的OVSF码分配研究

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基于第三代移动通信系统的OVSF码分配研究

作者：郑宝鑫吉林大学

学位级别：硕士

码分配算法的目标是要在满足用户业务和质量要求的情况下寻求最优的扩频码分配原则,以较低的复杂性支持尽可能多的用户。3G系统使用OVSF码区分不同的信道,实现多速率传输和多用户的接入。OVSF码的迭代产生方式决定了其在分配过程中受到... 详细信息

码分配算法的目标是要在满足用户业务和质量要求的情况下寻求最优的扩频码分配原则,以较低的复杂性支持尽可能多的用户。3G系统使用OVSF码区分不同的信道,实现多速率传输和多用户的接入。OVSF码的迭代产生方式决定了其在分配过程中受到限制,不恰当的OVSF码分配策略会带来码阻塞或信道化码资源受限。信道化码资源管理算法设计的目标可以使码利用率最大化、公平地为各种请求分配码资源。信道化码资源的管理一直是国内外专家、学者研究的热点领域,本文在国内外研究现状的基础上,基于WCDMA系统下行链路提出了一种改进型的动态码分配算法,旨在降低系统的码阻塞概率和系统复杂度。随机动态码分配算法的核心在于减少需要重排码字的个数为优化准则,采用拓扑搜索算法遍历所有码树寻找最小代价分支,达到统计意义上的优化。随机分配算法存在较高的码阻塞概率,并且在寻找最小代价分支时要遍历码树所有可能情况,导致复杂度和搜索时间都会大大增加。本文在随机动态码分配基础上,提出了一种改进型的动态码分配算法,该算法采用了搜索最小代价函数值、以邻近原则进行码树重排、释放同级码字中具有最大代价函数值的码字策略。通过理论分析和计算机仿真表明,该算法能够有效降低码阻塞概率和系统复杂度。

关键词：无线资源管理正交可变扩频码扩频因子码分配码阻塞 WCDMA

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矿井局部反风自动化系统研究与应用

煤炭工程 2017年第F8期49卷 29-32页

作者：郑宝鑫神华神东煤炭集团有限公司布尔台煤矿内蒙古鄂尔多斯017209

为解决目前局部反风因配套设施可靠性局限、可操作性差,其应用范围仅局限在压差较小的工作面巷道之间,无法布置在进回风大巷之间的问题,文章通过改进提高局部反风设施可靠性、实现局部反风设施远程控制,克服了局部反风的缺陷,使其应用... 详细信息

为解决目前局部反风因配套设施可靠性局限、可操作性差,其应用范围仅局限在压差较小的工作面巷道之间,无法布置在进回风大巷之间的问题,文章通过改进提高局部反风设施可靠性、实现局部反风设施远程控制,克服了局部反风的缺陷,使其应用范围扩大至主要进回风巷之间,再配合以合理的局部反风设施布置方式,形成全新的局部反风方案。该方案在矿井主要进风巷发生火灾时,可以作为全矿井反风的补充手段或替代手段,切实提高矿井火灾抗灾能力。

关键词：局部反风主要进风巷远程控制火灾抗灾能力

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基于邻近采空区泄压的均压瓦斯防治技术研究

煤炭科学技术 2021年第S2期49卷 196-202页

作者：李庭斌郑宝鑫国能神东煤炭集团大柳塔煤矿陕西榆林719315

大气压的异常变化,导致矿井巷道及工作面的气压降低,与矿井采空区内的气压形成压差,导致采空区的瓦斯及有毒有害气体通过漏风通道向巷道及工作面异常涌出,严重制约矿井的安全生产。分析了大气压变化导致矿井瓦斯涌出的治理措施,总结出... 详细信息

大气压的异常变化,导致矿井巷道及工作面的气压降低,与矿井采空区内的气压形成压差,导致采空区的瓦斯及有毒有害气体通过漏风通道向巷道及工作面异常涌出,严重制约矿井的安全生产。分析了大气压变化导致矿井瓦斯涌出的治理措施,总结出均压防治措施是最实际的治理措施,通过对现有均压措施的分析,提出了一种基于邻近采空区泄压的均压瓦斯防治技术,研究了该技术的原理,通过模拟分析和实例验证了其可行性,并提出了该技术实现自动化控制的方案。

关键词：大气压均压泄压瓦斯防治

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采空区分隔治理在矿井防灭火工程中的作用

煤炭科学技术 2022年第S1期50卷 152-158页

作者：郑宝鑫李庭斌宁丽坤国能神东煤炭工程质量监督站陕西榆林719000 国能神东煤炭大柳塔煤矿陕西榆林719000 国能神东煤炭设备维修中心内蒙古鄂尔多斯017000

采空区火灾具有火源隐蔽、火势难以控制、产生有毒有害气体易侵生产区域、可能引发次生事故等特点。因此,长久以来采空区火灾的防治一直是威胁煤矿安全生产的一大难题。现有的防灭火措施尚不能完全杜绝采空区火灾的发生,灭火效率也有待... 详细信息

采空区火灾具有火源隐蔽、火势难以控制、产生有毒有害气体易侵生产区域、可能引发次生事故等特点。因此,长久以来采空区火灾的防治一直是威胁煤矿安全生产的一大难题。现有的防灭火措施尚不能完全杜绝采空区火灾的发生,灭火效率也有待提升,现有措施均是在不改变采空区内部结构状态的前提下实施的。为进一步提升矿井预防采空区火灾能力、提高采空区灭火效率,我们以完全紊流下的摩擦阻力定律为理论基础,增加采空区漏风通道风阻为手段,降低采空区漏风量为直接目标,破坏采空区遗煤自燃条件为最终目的,提出了“采空区分隔治理”理念。“采空区分隔治理”理念独辟蹊径,创造性的通过改变采空区内部结构状态,在采空区中构建分隔墙作为“挡风墙”,增加漏风通道风阻。因分隔墙的存在,采空区被分隔为多个相对独立区域,同时起到提高采空区灭火效率、限制采空区火灾发展、缓解采空区内气体异常涌出等积极作用。此外,为验证“采空区分隔治理”理念的可实施性,我们列举了气(水)幕分隔、水封分隔、固体构筑物分隔,共3种分隔方式,对比其优缺点划分其各自的适用条件,分析了不同情况下分隔墙的布置原则,结合现有成熟的采空区公路设计与施工技术,详细介绍了采空区固体分隔墙施工工艺。

关键词：采空区火灾自燃条件摩擦阻力定律采空区漏风量采空区分隔治理

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介绍几种模板锚固方法

工业建筑 1978年第5期 70-71页

作者：郑宝鑫首钢设计院土建科

所有的混凝土构件的模板都存在着模板的锚固问题。目前在现浇捣制尤其是在工业建筑中的混凝土施工(包括大部分予制构件,不包括液压滑模工艺)都采用传统的模板锚固方法。如支撑锚固模板所用的木材逐渐由长材变为短材,由短材变为废料。又... 详细信息

所有的混凝土构件的模板都存在着模板的锚固问题。目前在现浇捣制尤其是在工业建筑中的混凝土施工(包括大部分予制构件,不包括液压滑模工艺)都采用传统的模板锚固方法。如支撑锚固模板所用的木材逐渐由长材变为短材,由短材变为废料。又如铅丝锚固模板时,所用来锚固模板的铅丝全部埋入混凝土中,不能回收。螺栓锚具锚固模板,

关键词：截面尺寸混凝土销钉无机非金属材料锚具

基于线粒体靶向纳米药物递送系统的设计及研究进展

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药学学报 2022年第3期57卷 681-694页

作者：郑宝鑫毕常芬侯文彬李祎亮天津中医药大学天津301617 北京协和医学院、中国医学科学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室天津300192

线粒体参与能量提供、信号传导、细胞分化等诸多生理活动,在肿瘤的发生发展中起重要作用,以线粒体为靶标是一种癌症治疗新策略。利用纳米技术构建线粒体靶向纳米药物递送系统可改善传统药物溶解性,延长药物半衰期,提高其生物利用度及降... 详细信息

线粒体参与能量提供、信号传导、细胞分化等诸多生理活动,在肿瘤的发生发展中起重要作用,以线粒体为靶标是一种癌症治疗新策略。利用纳米技术构建线粒体靶向纳米药物递送系统可改善传统药物溶解性,延长药物半衰期,提高其生物利用度及降低不良反应,有望解决肿瘤治疗中出现的耐药性问题。本综述着重于癌症治疗领域,介绍了线粒体靶向纳米药物递送系统用于癌症治疗的机制,并概述了近5年线粒体靶向纳米药物递送系统的设计思路、分类及应用研究,最后拓展分析了以线粒体为靶点的其他研究如仿生载体等,并讨论其存在的优势及不足,为未来纳米药物靶向线粒体的深入研究提供了依据。

关键词：肿瘤线粒体靶向药物递送系统化疗纳米技术治疗策略

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细辛的化学成分、药理及毒理研究进展

中国实验方剂学杂志 2023年第10期29卷 224-234页

作者：刘美婷王连嵋孟晶郑宝鑫秦莎莎梁爱华天津中医药大学天津301617 中国中医科学院中药研究所中药鉴定与安全性检测评估北京市重点实验室北京100700

细辛是我国的一味传统中药,已有2000多年的用药历史,历代本草多有收录,具有解表散寒、祛风止痛、通窍、温肺化饮的功效,至今仍在临床上广泛用于治疗感冒、新型冠状病毒肺炎、哮喘、过敏性鼻炎、目痛、头痛、牙痛、口腔溃疡、湿疹等病证... 详细信息

细辛是我国的一味传统中药,已有2000多年的用药历史,历代本草多有收录,具有解表散寒、祛风止痛、通窍、温肺化饮的功效,至今仍在临床上广泛用于治疗感冒、新型冠状病毒肺炎、哮喘、过敏性鼻炎、目痛、头痛、牙痛、口腔溃疡、湿疹等病证。现代药理研究显示细辛具有解热、抗炎、止痛、抗菌、抗病毒、止咳平喘、抗过敏等多种作用。细辛具有多种化学成分,其中挥发油,既与散寒解热、止痛抗炎、抗过敏等功效相关,也是其毒性成分。细辛中还含有木脂素类、黄酮类、酰胺类、生物碱、菲类等非挥发油类成分在调节免疫、抗炎止痛、强心扩血管等方面发挥重要作用。其中的菲类化合物主要为马兜铃酸类物质,如马兜铃酸Ⅳa和马兜铃内酰胺Ⅰ,马兜铃酸Ⅳa具有显著抗炎作用。细辛的毒性和黄樟醚和马兜铃酸类成分有关,还受制备方法、剂量、产地、采集时间、药用部位、煎煮时间等多种因素影响,临床应用时应综合考虑。笔者通过检索国内外相关文献,针对细辛的化学成分-药理作用-毒理作用相关性,马兜铃酸、黄樟醚等成分的安全性研究进行了综述,旨在探究细辛的化学成分、药理毒理作用,提供客观认识细辛安全性的新视角,为细辛的临床合理用药、产品风险防控、药品科学监管等提供参考。

关键词：细辛马兜铃酸化学成分挥发油毒理学研究药理作用

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金纳米颗粒应用于肿瘤显像和治疗的研究进展

材料导报 2021年第S1期35卷 322-327页

作者：赵晨毕常芬郑宝鑫侯文彬李祎亮天津中医药大学中药学院天津301617 北京协和医学院&中国医学科学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室天津300192

金纳米颗粒(Gold nanoparticles,GNPs)具有许多优异的理化性质,这使其在肿瘤显像和治疗方面受到了越来越多的关注。例如:GNPs具有强的X射线衰减能力,可应用于电子计算机断层扫描(Computed tomography,CT)成像;GNPs可产生等离子体激元荧... 详细信息

金纳米颗粒(Gold nanoparticles,GNPs)具有许多优异的理化性质,这使其在肿瘤显像和治疗方面受到了越来越多的关注。例如:GNPs具有强的X射线衰减能力,可应用于电子计算机断层扫描(Computed tomography,CT)成像;GNPs可产生等离子体激元荧光(Plasmon enhanced fluorescence,PEF),增强荧光成像的效果;GNPs在激发光下会产生强电磁场,可用于表面增强拉曼散射;GNPs在近红外区域有较高的局域表面等离子共振(Localized surface plasmon resonance,LSPR)效应,可以应用于光声显像(Photoacoustic Imaging,PA)。GNPs具有放射增敏活性,在X射线辐射下,其表面可以产生二次辐射,从而提高放射治疗的效果;GNPs在近红外光区域表现出明显的光热效应,可将光能转化为热能,从而有效地消除肿瘤组织。此外,GNPs的表面很容易进行修饰,以用于递送药物、核酸、靶向肿瘤以及提高生物相容性。本文主要对GNPs在肿瘤显像以及治疗的研究进展进行综述。

关键词：金纳米颗粒肿瘤显像治疗