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基于NLRP3基因研究其调节非酒精性脂肪性肝病小鼠炎症反应的作用机制

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中国现代应用药学 2023年第21期40卷 2945-2951页

作者：邵益丹史婷婷席建军赵艳梅邹玺庄让笑杭州市西溪医院杭州310012

目的利用NLRP3基因敲除小鼠,研究NLRP3基因在调节高脂高果糖饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)小鼠炎症反应方面的作用机制。方法利用雄性纯合子(NLRP3-/-)小鼠,以高脂高果糖饮食诱导NLRP3基因敲... 详细信息

目的利用NLRP3基因敲除小鼠,研究NLRP3基因在调节高脂高果糖饮食诱导的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)小鼠炎症反应方面的作用机制。方法利用雄性纯合子(NLRP3-/-)小鼠,以高脂高果糖饮食诱导NLRP3基因敲除(knock-out,KO)小鼠和野生型(wild-type,WT)小鼠建立NAFLD模型,分别设为KO高脂高果糖饮食组(KO-HFD组)和WT高脂高果糖饮食组(WT-HFD组),同时设WT组和KO组。通过观察各组小鼠体质量变化,血清和组织样本ALT、AST、TG、TC、MDA、SOD、脂质沉积、细胞凋亡率、IL-1β、IL-18、TNF-α、NF-κB、NLRP3、Caspase-1和ASC等的变化,初步研究NLRP3基因调节NAFLD小鼠炎症反应的作用机制。结果随时间的推移,各组小鼠体质量逐步增加,但KO-HFD组相比WT-HFD组增加较少;各组血清ALT、AST、TG和TC水平逐步升高,但KO-HFD组相比WT-HFD组增幅较小;各组肝组织MDA水平逐步升高,SOD水平逐步降低,但KO-HFD组相比WT-HFD组变化幅度较小;油红O染色和Tunel切片结果显示,各组肝细胞内脂质沉积和细胞凋亡程度均逐渐增大,但KO-HFD组相比WT-HFD组变化较少;各组血清和肝组织炎症因子IL-1β、IL-18、TNF-α、NF-κB水平升高,但KO-HFD组20周相比WT-HFD组20周变化较少,且差异具有统计学意义;WT-HFD组小鼠肝组织NLRP3炎性小体及相关炎症因子蛋白NLRP3、Caspase-1、ASC、IL-1β和IL-18的表达水平相较KO-HFD组升高;WT-HFD组的NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18的mRNA转录水平逐步升高,而KO-HFD组基本未出现变化。结论NLRP3基因在NAFLD小鼠模型中可能被激活,导致NLRP3炎性小体相关蛋白表达的增加,促进下游炎症因子的合成和分泌,造成明显的炎症反应和肝脏损伤,进而推动NAFLD疾病的进展。

关键词： NLRP3 炎性小体非酒精性脂肪性肝病炎症反应

新型3-硫苄基取代半胱氨酸衍生物的合成及抗肝损伤活性研究

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中国药学杂志 2023年第18期58卷 1676-1683页

作者：赵艳梅席建军何若愚邵益丹黄玮玮庄让笑浙江大学医学院附属杭州西溪医院杭州310023

目的本研究设计并合成了一系列新型3-硫苄基取代的半胱氨酸衍生物,并对其抗肝细胞损伤活性进行了生物学评价。方法以L-半胱氨酸为起始原料,经巯基上苄基取代、酰化、缩合等一系列反应,得到目标化合物。采用过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导的... 详细信息

目的本研究设计并合成了一系列新型3-硫苄基取代的半胱氨酸衍生物,并对其抗肝细胞损伤活性进行了生物学评价。方法以L-半胱氨酸为起始原料,经巯基上苄基取代、酰化、缩合等一系列反应,得到目标化合物。采用过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导的LO2肝细胞模型对目标化合物进行体外抗肝损伤活性评价,同时选取活性较优的化合物进行初步的药物代谢动力学性质研究。结果合成得到15个目标化合物,其结构经核磁共振氢谱(^1H-NMR)、核磁共振碳谱(^(13)C-NMR)和电喷雾电离质谱(ESI-MS)表征。体外试验显示,有3个化合物能够明显提高H_(2)O_(2)诱导的损伤肝细胞的活力,与阳性对照N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)的活性相当。同时,相比于阳性对照NAC,化合物9g能够更有效的降低损伤肝细胞的丙二醛(MDA)水平。进一步深入的研究显示,化合物9g显示出良好的Caco-2渗透性和药动学性质。在SD大鼠试验中,化合物9g单次口服半衰期可达到4.08 h,口服生物利用度可达45.3%。结论化合物9g可作为抗肝细胞损伤药物的潜在先导分子,具有进一步开发的前景。

关键词： N-乙酰半胱氨酸 3-硫苄基抗肝损伤过氧化氢药动学

芹菜素衍生物的制备及其抗非酒精性脂肪性肝炎的作用研究

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芹菜素衍生物的制备及其抗非酒精性脂肪性肝炎的作用研究

作者：邵益丹浙江大学

学位级别：硕士

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)作为非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的一种,以其患病率高、低龄化发病趋势,越来越受到重视。“二次打击”学说认为,胰岛素抵抗、氧化应激和脂质... 详细信息

非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)作为非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的一种,以其患病率高、低龄化发病趋势,越来越受到重视。“二次打击”学说认为,胰岛素抵抗、氧化应激和脂质过氧化损伤是NASH发生和发展的主要机制。芹菜素具有抗癌、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗菌等多种药理作用,提示其可能在治疗NASH疾病方面具有一定的作用。然而,芹菜素的水溶性和脂溶性均不理想,这可能极大地限制了其在人体内的吸收和分布,不利于药效的发挥。本论文开展了以改善芹菜素分子溶解性能为主要目的结构修饰工作,并重点就芹菜素及其相关衍生物抗NASH的体内外活性展开研究,以寻求NASH治疗的新途径,具体研究结果如下：(1) 芹菜素衍生物制备工艺研究,优选合成了收率相对较高、性质稳定或溶解性能相对较好的芹菜素磺化衍生物、8-二甲氨基甲基取代芹菜素衍生物、8-甲基哌嗪甲基取代芹菜素衍生物、6,8-二吗啉甲基取代芹菜素衍生物,并进行了结构确认,以便开展后续活性测试;(2) 芹菜素及其衍生物体外活性研究,利用FFA诱导的L02细胞NASH模型对待测衍生物开展测试。结果显示,芹菜素尤其是其衍生物D可在一定程度上降低NASH细胞TNF-a和IL-8的含量,并提高Glut-4和IR的含量,从而改善模型细胞的炎症反应水平及胰岛素抵抗现象,并可减少细胞内脂质的沉积,提示可能具有进一步研究的价值;(3) 芹菜素及其衍生物的体内活性研究,利用高糖高脂饲料诱导的大鼠NASH模型对待测衍生物开展测试。结果提示,芹菜素及其衍生物可对模型大鼠的部分指标,包括血清INS/FFA/MDA/TNF-α、肝脏SOD以及脂肪沉积等发挥一定程度的改善作用;其中的芹菜素和衍生物A具有较广泛和突出的抗NASH作用,并以衍生物A效果最为显著,提示可能具有进一步开发的潜力。通过以上各项试验,本论文通过对芹菜素结构的适当修饰及体内外活性测试,筛选出对改善NASH具有一定程度潜在活性的衍生物,为研发相关药物提供研究基础。

关键词：非酒精性脂肪性肝炎芹菜素衍生物胰岛素抵抗炎症反应脂质沉积氧化应激

单唾液酸四己糖神经节苷脂应用于手足口病并发脑炎的疗效观察

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中国临床药理学与治疗学 2012年第4期17卷 438-441页

作者：周红萍庄让笑邵益丹茹仁萍杭州市第六人民医院药剂科

目的:观察单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM-1)治疗手足口病合并脑炎的疗效及安全性。方法:将本院2010年4月至11月收治的139例手足口病合并脑炎患儿,随机分为治疗组81例、对照组58例。两组均给予静脉用丙种球蛋白、甲基强的松龙及甘露醇、... 详细信息

目的:观察单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM-1)治疗手足口病合并脑炎的疗效及安全性。方法:将本院2010年4月至11月收治的139例手足口病合并脑炎患儿,随机分为治疗组81例、对照组58例。两组均给予静脉用丙种球蛋白、甲基强的松龙及甘露醇、呋塞米降颅内压、抗病毒治疗等。在此基础上治疗组加用GM-1 20mg加入5%GS 50mL静脉滴注,10～14d为一疗程。结果:治疗组肌张力、惊跳、嗜睡、呕吐恢复正常时间分别为(8.0±3.2)、(4.2±1.0)、(3.6±1.3)、(2.8±0.8)d,对照组分别为(10.3±3.8)、(4.8±1.3)、(4.2±1.3)、(3.2±1.0)d,差异均有统计学意义(P<0.05)。两组临床疗效比较,治疗组显效43例,有效29例,无效9例,总有效率88.89%;对照组显效21例,有效22例,无效15例,总有效率74.14%,治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。结论:GM-1治疗儿童手足口病合并脑炎可较快减轻临床症状,提高治愈率,且未见明显不良反应,安全有效。

关键词：单唾液酸四己糖神经节苷脂手足口病脑炎

芹菜素对大鼠非酒精性脂肪性肝炎肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体表达的影响

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中华肝脏病杂志 2015年第2期23卷 124-129页

作者：史婷婷庄让笑周红萍王福根邵益丹蔡兆斌杭州市西溪医院 310023

目的探讨芹菜素对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）表达的影响。方法采用高脂饲料喂养的方法复制大鼠NASH模型,成模后分为正常组,模型组,多烯磷脂酰胆碱组,芹菜素低剂量组、中剂量组和高剂量... 详细信息

目的探讨芹菜素对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）大鼠肝组织过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）表达的影响。方法采用高脂饲料喂养的方法复制大鼠NASH模型,成模后分为正常组,模型组,多烯磷脂酰胆碱组,芹菜素低剂量组、中剂量组和高剂量组.实验结束后,进行胰岛素敏感性测定;腹腔静脉取血测定生物化学指标ALT、AST、总胆固醇（TC）、总甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖（FBG）和空腹胰岛素（FINS）;计算肝指数和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）;提取肝组织,运用免疫组织化学和RT-PCR测定各组大鼠肝组织PPAR α 、PPAR γ蛋白和mRNA表达情况。多组间的比较采用单因素方差分析.结果胰岛素敏感性的变化：各组之间差异均有统计学意义,两两比较结果显示,正常组明显高于其他组,而芹菜素组高于模型组,尤其是高剂量组;生物化学指标检测结果显示：与模型组ALT[（163.1±15.5） U/L、AST （284.6±23.5） U/L]活性和TC[（2.23±0.76）mmol/L]、TG[（1.94±0.33） mmol/L]、LDL-C[（2.63±0.18） mmol/L]、HDL-C[（0.77±0.51）mmol/L]、FBG[（8.64±1.02） mmol/L]和FINS[（3.48±1.41） U/L]含量相比,芹菜素组尤其是高剂量组能减少ALT [（95.4±7.3）U/L]、AST [（183.7±14.3）U/L]活性和TC [（1.61±0.25）mmol/L]、TG[（1.23土0.21） mmol/L、LDL-C[（1.86±0.13） mmol/L、FBG[（5.29±1.45）mmol/L和FINS[（0.76±0.86） U/L]的含量,升高HDL-C[（1.04±0.17） mmol/L]的含量;与模型组大鼠肝指数（3.75±0.25）和HOMA-IR （1.34±0.06）相比,芹菜素组尤其是高剂量组能够显著减低肝指数（2.90±0.17）和HOMA-IR（0.18土0.04,P＜0.05）;免疫组织化学染色和RT-PCR结果显示：与模型组相比,芹菜素组PPAR α 、PPARγ蛋白和mRNA表达增加,尤其是高剂量组,PPAR α 蛋白和mRNA相对表达量分别为18.27±4.05和0.63±0.02,PPAR γ蛋白和mRNA相对表达量分别为8.48±5.05和0.39±0.02,P＜0.05。结论芹菜素能改善胰岛素抵抗和糖脂代谢,减轻肝脏脂肪变性和炎症坏死,降低血清TC、TG、LDL-C、FBG、FINS和HOMA-IR水平,提高HDL-C水平,推测其可能对大鼠NASH具有保护作用。

关键词：芹菜素肝炎,脂肪性,非酒精性过氧化物酶体增殖物激活受体 PPARα/γ双重激动剂

N-乙酰半胱氨酸对慢性肝损伤大鼠Nrf2及HO-1和γ-GCS表达的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第11期30卷 1136-1141页

作者：蔡兆斌庄让笑潘旭旺方红英黄玮玮邵益丹张建康史婷婷刘寿荣浙江中医药大学附属杭州市西溪医院浙江杭州310023

目的观察小剂量N-乙酰半胱氨酸(NAC)注射液对慢性肝损伤大鼠核因子相关因子2(Nrf2)及下游分子血红素氧合酶1(HO-1)和γ谷氨酸-半胱氨酸合成酶(γ-GCS)的影响。方法雄性SD大鼠sc给予25%CCl4橄榄油溶液(1 m L·kg^(-1)),每周3次,连续4周。... 详细信息

目的观察小剂量N-乙酰半胱氨酸(NAC)注射液对慢性肝损伤大鼠核因子相关因子2(Nrf2)及下游分子血红素氧合酶1(HO-1)和γ谷氨酸-半胱氨酸合成酶(γ-GCS)的影响。方法雄性SD大鼠sc给予25%CCl4橄榄油溶液(1 m L·kg^(-1)),每周3次,连续4周。4周末,将造模成功的大鼠分别ip给予NAC 45,90和180 mg·kg^(-1)及阳性对照谷胱甘肽(GSH)54 mg·kg^(-1),每日1次连续4周。检测血清中谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)活性及肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、GSH、羟脯氨酸(Hyp)含量或活性;HE染色法观察肝组织病理变化;免疫组化检测肝组织Nrf2,HO-1和γ-GCS蛋白表达。结果与正常对照组相比,模型组大鼠血清GPT,GOT,MDA和Hyp明显升高(P<0.01),Nrf2,HO-1和γ-GCS蛋白表达及SOD活性和GSH含量无明显变化;模型组肝细胞广泛脂肪变性,肝组织可见许多大小不等的圆形空泡,部分肝细胞水肿,汇管区伴炎症细胞灶性浸润;与模型组相比,NAC各治疗组大鼠血清GPT和GOT活性明显降低(P<0.01),肝组织SOD活性、GSH和Hyp含量下降(P<0.01,P<0.05),Nrf2,HO-1和γ-GCS蛋白表达增加(P<0.01,P<0.05)。与阳性对照组比较,NAC 45,90和180 mg·kg^(-1)组肝组织Hyp明显降低(P<0.01),NAC 45 mg·kg^(-1)组肝组织Nrf2蛋白表达明显升高(P<0.01)。与NAC 45 mg·kg^(-1)组比较,90和180 mg·kg^(-1)组Nrf2蛋白表达较低(P<0.01)。结论小剂量NAC可能通过调节Nrf2及下游因子HO-1和γ-GCS的表达发挥抗氧化应激作用进而发挥防治慢性肝损伤进展的目的。

关键词：乙酰半胱氨酸慢性肝损伤核因子NF-E2相关因子2 血红素氧合酶1 γ谷氨酸-半胱氨酸合成酶

乙酰半胱氨酸镁盐治疗大鼠肝纤维化的实验研究

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中华肝脏病杂志 2012年第7期20卷 549-550页

作者：庄让笑王福根周红萍方红英缪樑斌邵益丹浙江中医药大学附属第六医院杭州310014

N-乙酰半胱氨酸（NAC）作为GSH的前体物，有强大的抗氧化能力。镁为缺电子原子，易与NAC形成稳定的盐，参与控制细胞的完整性和细胞的免疫功能稳定，因此镁原子有益作用不仅能改善NAC的给药屏障，并有助于NAC发挥更强的抗肝纤维化作用。

关键词：肝硬化乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸镁盐

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不同贮存条件对纯化水质量的影响

中国消毒学杂志 2014年第4期31卷 353-355页

作者：孙晶晶柯云玲邵益丹席建军王福根蔡兆斌庄让笑浙江中医药大学附属杭州西溪医院浙江杭州310023

目的观察不同贮存条件对纯化水水质的影响,以提供优质的医疗用水。方法采用理化分析和微生物检测方法,对储存中的纯化水的水质指标进行监测。结果在同一贮存周期内,影响微生物生长速率和总有机碳值的对应贮存温度:35℃>15℃>25℃>4℃;在... 详细信息

目的观察不同贮存条件对纯化水水质的影响,以提供优质的医疗用水。方法采用理化分析和微生物检测方法,对储存中的纯化水的水质指标进行监测。结果在同一贮存周期内,影响微生物生长速率和总有机碳值的对应贮存温度:35℃>15℃>25℃>4℃;在4℃、15℃、25℃和35℃条件下,随着贮存时间延长,纯化水微生物出现先增后减再增的趋势,总有机碳值出现逐渐升高的趋势;细菌内毒素在贮存时间120 h内的四个检测温度条件下均<0.25 EU/ml,电导率未出现显著变化趋势。结论纯化水贮存最佳贮存温度条件为4℃。当纯化水内微生物含量低于20 cfu/ml时,在4℃、15℃和25℃温度条件下,贮存时间应不超过5 d,35℃温度条件下,不宜贮存过夜。根据不同气温确定纯化水贮存时间以及灭菌频率可有效保证纯化水的质量。

关键词：纯化水储存条件水质细菌含量内毒素

新型抗肝损伤化合物XXH-32脂质体的制备及其药剂学性质研究

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中国现代应用药学 2019年第4期36卷 411-416页

作者：孙晶晶席建军潘旭旺邵益丹方红英潘金明张建康庄让笑游剑浙江大学药学院杭州310058 杭州市西溪医院杭州310023

目的制备新型抗肝损伤化合物XXH-32脂质体,并对其药剂学性质进行研究。方法采用薄膜分散法制备脂质体,正交试验设计考察影响制备工艺的因素,用扫描电镜观察脂质体表面形态,对制备的XXH-32脂质体的粒径、载药量、包封率等性质及体外释放... 详细信息

目的制备新型抗肝损伤化合物XXH-32脂质体,并对其药剂学性质进行研究。方法采用薄膜分散法制备脂质体,正交试验设计考察影响制备工艺的因素,用扫描电镜观察脂质体表面形态,对制备的XXH-32脂质体的粒径、载药量、包封率等性质及体外释放特性进行了研究。结果 XXH-32脂质体的最佳制备工艺稳定,脂质体形态圆整,粒径分布适宜。优化工艺制得的脂质体平均粒径为(175.2±2.55)nm,多分散系数为0.262±0.01,载药量为(2.60±0.12)%,包封率为(95.05±1.06)%,体外释放符合一级动力学方程,ln(100-Q)=-0.06t+4.79(R^2=0.9794)。结论本实验获得了较理想的新型抗肝损伤化合物XXH-32脂质体,其体外释药特性符合缓释制剂特征。

关键词：新型化合物 XXH-32脂质体体外释放缓释