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针对胰腺癌的载雷公藤红素细胞膜融合脂质体研究

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针对胰腺癌的载雷公藤红素细胞膜融合脂质体研究

作者：邓朗四川大学

学位级别：硕士

胰腺癌(Pancreatic carcinoma)以其高死亡率和症状快速恶化而闻名。由于确诊患者多处于癌症晚期,故是生存率最低的癌症类型之一。KRAS基因被认为是治疗胰腺癌最早且最常见的突变基因之一,也是治疗胰腺癌的理想靶点。近来,有研究表明当... 详细信息

胰腺癌(Pancreatic carcinoma)以其高死亡率和症状快速恶化而闻名。由于确诊患者多处于癌症晚期,故是生存率最低的癌症类型之一。KRAS基因被认为是治疗胰腺癌最早且最常见的突变基因之一,也是治疗胰腺癌的理想靶点。近来,有研究表明当胰腺癌细胞发生KRAS突变时,其大胞饮摄取会明显增强,外泌体作为高效的药物递送系统能够通过大胞饮摄取来靶向治疗KRAS基因突变的胰腺癌。然而,由于生产和纯化过程繁琐且产量偏低,并且载药量也并不理想,外泌体的应用受到了较大限制。研究表明外泌体的靶向能力主要由其膜蛋白决定,该膜蛋白通常与外泌体生成细胞的膜蛋白具有相似性,因此膜修饰的纳米粒也可能和外泌体在胰腺癌治疗中有类似的应用价值。为了模仿外泌体在胰腺癌治疗中的应用,本课题旨在通过将载有雷公藤红素(CLT,Celastrol)的聚乙二醇(PEG)化脂质与DC2.4细胞膜融合来构建一种载雷公藤红素的细胞膜融合脂质体(M-LIP-CLT),以实现KRAS基因突变型胰腺癌的靶向治疗。该系统既表现出类似外泌体的靶向能力,同时享有脂质体的优势。该纳米粒制备过程简单,产量较外泌体明显增高,载药量满足应用需求。第一部分建立了CLT的体外样品HPLC含量测定方法和体内样品LC-MS/MS含量测定方法,体内外测定方法的各方法学参数均符合方法学要求。第二部分进行了M-LIP-CLT的制备与表征。首先建立了一种简单易重复的膜融合脂质体的制备的方法,并通过对药脂比、膜脂比、超声条件进行筛选,优化M-LIP-CLT的制备处方及制工艺。制得的纳米粒呈现与脂质体相似的类球形,平均粒径为149.2±4.4 nm,PDI为0.213±0.028,电位为-16.2±0.46 m V,介于脂质体与细胞膜之间。通过SDS-PAGE对纳米粒的膜蛋白进行了表征,证明纳米粒完整继承了细胞膜的膜蛋白,在制备过程中并没有蛋白损失。在药脂比为1:10的条件下,纳米粒包封率达到了82.2±3.7%,表现出远胜于外泌体对化药的包封能力。稳定性考察表明纳米粒具有较好的冻存稳定性。体外释放实验表明与游离CLT相比,纳米粒具有与脂质体类似的缓释行为。通过对脂质和纳米粒分别进行荧光标记,我们从制剂水平与细胞水平均对制剂进行了脂质与细胞膜的融合验证,结果证明纳米粒成功融合了细胞膜与脂质。第三部分对M-LIP-CLT进行了细胞学研究。首先对细胞膜融合脂质体进行了摄取机制研究,结果显示KRAS基因突变的胰腺癌细胞PANC-1对细胞膜融合脂质体的摄取远高于普通脂质体,在预先使用大胞饮抑制剂EIPA处理细胞后,PANC-1对细胞膜融合脂质体的摄取明显降低。KRAS基因未突变的胰腺癌细胞Bx PC-3作为对照组,对膜融合脂质体的摄取与普通脂质体差异不大,且摄取量不会受到EIPA的抑制。证明膜融合脂质体通过大胞饮途径,被KRAS基因突变的胰腺癌细胞大量摄取。使用融合不同细胞膜的脂质体进行摄取实验,筛选出DC2.4作为细胞膜供体细胞。在细胞毒性试验显示膜融合脂质体与普通脂质体相比能明显降低CLT的IC,细胞凋亡实验显示细胞膜融合脂质体能明显促进胰腺癌细胞的凋亡,这些都可能是因为细胞膜融合脂质体能够明显提高KRAS基因突变的胰腺癌细胞对CLT的摄取。这部分结果证明,M-LIP-CLT具有良好的体外抑癌效果。第四部分对细胞膜融合脂质体进行了体内分布和药代动力学研究。在荷瘤小鼠体内进行了M-LIP-Di D的体内分布实验。细胞膜融合脂质体能在2 h内快速蓄积到肿瘤部位,并在48 h内维持较高的肿瘤蓄积量。48 h离体荧光半定量检测结果显示细胞膜融合脂质体在肿瘤部位的蓄积为普通脂质体的2.44倍。在健康大鼠体内进行了M-LIP-CLT的药代动力学实验,结果表明,细胞膜融合脂质体与脂质体具有相近的药动学参数,与游离CLT相比,药物浓度-时间曲线下面积(AUC)和峰浓度(C)明显提高,改善了雷公藤红素的药动学参数。第五部分对细胞膜融合脂质体的体内药效及安全性进行了初步评价,M-LIP-CLT对荷瘤小鼠的肿瘤抑制能力明显强于LIP-CLT及游离CLT,从开始给药到观察结束的21天内始终将肿瘤体积控制在100 mm内。肿瘤的HE染色及Ki-67免疫组化染色结果也显示,M-LIP-CLT能有效控制肿瘤进程,降低其恶化速度。另外,在主要器官HE染色过程中,M-LIP-CLT治疗组小鼠组也没有观察到其余组小鼠呈现的肿瘤细胞肺部及脾脏转移。进一步,我们对该治疗方案进行了安全性评价,血生化结果显示,与游离CLT相比,M-LIP-CLT明显降低了CLT的心肺毒性。血常规结果显示,M-LIP-CLT治疗并没有对血常规参数造成明显影响。主要脏器HE染色结果显示M-LIP-CLT并未对脏器造成损害,大大降低了CLT的全身毒性。综上,本课题成功制备了载雷

关键词：胰腺癌细胞膜融合脂质体 KRAS基因突变大胞饮雷公藤红素

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在线协作平台整合工作流模块的设计与实现

在线协作平台整合工作流模块的设计与实现

作者：邓朗华南理工大学

学位级别：硕士

在商业合作需求日益增加的当今,在线协作平台已经成为企业必备的应用系统。特别对于大型跨国企业,主营业务不一定主要是信息技术方向,但需要IT信息系统的强大支持以实现全方位的数据服务及进行员工工作效率管理,所以在线协作系统的应用...

在商业合作需求日益增加的当今,在线协作平台已经成为企业必备的应用系统。特别对于大型跨国企业,主营业务不一定主要是信息技术方向,但需要IT信息系统的强大支持以实现全方位的数据服务及进行员工工作效率管理,所以在线协作系统的应用相当普遍。在线协作系统的发展经历了很多阶段,但主要产品多数应用在IT开发企业,并且多数是和开发平台整合。适用于主营商业企业IT相关的单一功能性产品很少,选择极为匮乏,并且发展远没有前者迅速,产品也多数以松散的论坛式管理为主。随着管理技术水平的发展,项目管理、Sigma、精益管理等效率为主的管理方法的普及,工作流管理成为了众多跨国企业提高工作效率的法宝之一,越来越多的管理者都希望在自己的原有系统上加上这种功能,而无需花费巨资去换一个包括了所有功能的新型系统,造成业务在上线培训等过程中的停滞。本研究从实际的业务需求出发,对企业原业务系统进行详细分析,识别需求进行设计,创建高效符合企业习惯的工作流模块。应用商业逻辑和实际需求,使用PHP共享框架,对原有的在线工作协作系统(IBM/Focalpoint)进行改造升级,并参照国内外工作流引擎的设计模式,结合企业工作设计并实现了工作流模块在系统上的整合。文中对工作流引擎设计论文进行了大量的研究,参考借鉴了一些国内外先进的设计思想,创建了适合本企业工作流程的模块并进行了实现。开发还应用了流行的开发框架和控件,大大节省了底层逻辑的代码量,完成了企业对系统进行工作流管理的需求,而且在UI设计方面极大的沿用了原系统使用习惯,减少了用户再培训的时间。同时,系统还构建了无线访问界面,实现了外出办公的访问需要。并且,整个系统对原服务器要求符合增量很小,对原有业务不造成影响。

关键词：

公司成长性的影响因素研究 ——基于结构方程模型的应用

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公司成长性的影响因素研究 ——基于结构方程模型的应用

作者：邓朗浙江大学

学位级别：硕士

公司成长性，是对公司实现可持续成长的能力的刻画。对公司成长性进行分析，有利于认清公司在市场竞争中所处的地位和发展前景，对管理者、投资者等相关利益者具有重大意义。为了考察公司是否具有成长性，研究如何提高并保持一定的成长... 详细信息

公司成长性，是对公司实现可持续成长的能力的刻画。对公司成长性进行分析，有利于认清公司在市场竞争中所处的地位和发展前景，对管理者、投资者等相关利益者具有重大意义。为了考察公司是否具有成长性，研究如何提高并保持一定的成长性，就要明确公司成长性受到哪些因素的影响，以及如何受其影响。以往针对公司成长性影响因素的研究基本上采用了传统的相关分析和回归分析。这两种实证研究方法至少存在两个严重缺陷：(1)在对理论变量进行测量时，忽视了测量误差对于研究结果的影响;(2)只能考察因素之间的单一影响路径，难以描述复杂的因素结构。因此，为了深入考察各种因素对于公司成长性的影响机制，揭示公司成长性的真正来源，本文大胆创新，首次引入结构方程模型这一前沿的统计分析方法来进行实证研究，完成了以下两项工作：(1)运用验证性因子分析确定了成长性及其影响因素的测量指标;(2)运用路径模型揭示了盈利能力、风险、规模、偿债能力、资产结构、独特性和资本结构等七个公司微观层次基本因素对公司成长性的影响机制。其中，盈利能力、偿债能力和独特性一方面对公司成长性有直接的影响，一方面以资本结构为中介，间接影响公司成长性;风险、规模和资产结构则仅仅通过资本结构的中介作用，间接影响公司成长性。

关键词：成长性影响因素结构方程模型

补肝健腰方对大鼠腰椎间盘退变组织TGF-β1、bFGF表达的影响的实验研究

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补肝健腰方对大鼠腰椎间盘退变组织TGF-β1、bFGF表达的影响的实...

作者：邓咪朗湖南中医药大学

学位级别：硕士

目的:基于TGF-β1、bFGF的表达探讨补肝健腰方对大鼠腰椎间盘退变的防治机制。方法:从80只3-4月龄清洁级健康SD雄性大鼠中随机抽取54只采用腰椎纤维环全层穿刺法,制备腰椎间盘退变模型,造模成功后按照体质量顺序随机分为:补肝健腰低剂... 详细信息

目的:基于TGF-β1、bFGF的表达探讨补肝健腰方对大鼠腰椎间盘退变的防治机制。方法:从80只3-4月龄清洁级健康SD雄性大鼠中随机抽取54只采用腰椎纤维环全层穿刺法,制备腰椎间盘退变模型,造模成功后按照体质量顺序随机分为:补肝健腰低剂量组、补肝健腰中剂量组、补肝健腰高剂量组、模型组,每组12只,分别给予补肝健腰低剂量(含生药1.04g)、补肝健腰方中剂量(含生药2.08g),补肝健腰高剂量(含生药4.16g)、生理盐水喂养。余下24只,正常对照组、假手术组各12只,正常对照组不予处理,假手术组仅暴露椎间盘,不行腰椎间盘穿刺,均予生理盐水喂养。各组分别于给药后2周、4周、6周时间点各处死4只大鼠。取L4/5、L5/6椎间盘退变节段组织,用HE染色后,使用200倍光学显微镜对椎间盘组织进形组织形态学观察,免疫组织化学(IHC)法检测L4/5椎间盘组织中的TGF-β1的含量。采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测L5/6椎间盘组织中的bFGF mRNA含量的表达。结果:1.造模后的大鼠腰椎间盘组织镜下观察在药物干预前呈现增生、退变形态学改变,药物干预后造模大鼠腰椎间盘组织得到修复改善;2.造模后大鼠腰椎间盘组织中的TGF-β1、bFGF的含量表达上升,使用药物干预后大鼠腰椎间盘组织中的TGF-β1、bFGF的含量表达显著下降,说明中药补肝健腰方能下调腰椎间盘退变组织中bFGF mRNA及TGF-β1的表达,能促进退变椎间盘的修复,其中高中剂量中药汤剂在此作用上无明显差异,但显然都要强于低剂量组的中药汤剂。结论:1.通过针刺大鼠腰椎间盘可成功制作成腰椎间退变模型。2.腰椎间盘退变与TGF-β1、bFGF存在相关性。3.补肝健腰方有促使bFGF及TGF-β1表达下调的作用,能促进退变椎间盘的修复,高、中剂量补肝健腰方组对退变腰椎间盘组织TGF-β1、bFGF表达下调的作用较低剂量组明显,有显著性差异。

关键词：补肝健腰方腰椎间盘退行性变转化生长因子-β 碱性成纤维细胞生长因子实验研究

基于易发性和临界降雨阈值的区域滑坡预警模型研究

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基于易发性和临界降雨阈值的区域滑坡预警模型研究

作者：邓日朗广州大学

学位级别：硕士

地质灾害是自然灾害的一个重要灾种,世界各国都不同程度地存在各类地质灾害,地质灾害风险评价与管理是当今国际减灾战略的核心任务之一。中国幅员辽阔,地势起伏大,地貌类型和自然景观繁多,是世界上地质灾害最严重的国家之一,每年都会发... 详细信息

地质灾害是自然灾害的一个重要灾种,世界各国都不同程度地存在各类地质灾害,地质灾害风险评价与管理是当今国际减灾战略的核心任务之一。中国幅员辽阔,地势起伏大,地貌类型和自然景观繁多,是世界上地质灾害最严重的国家之一,每年都会发生滑坡、崩塌、泥石流、地面塌陷等地质灾害。大量研究表明,降雨是诱发地质灾害最主要的活跃因素之一。其次随着气候变化的影响、社会经济的发展和人类活动的加剧,使得各类地质灾害的发生频率呈现上升趋势,对人民生命财产和社会经济发展带来严重消极影响。随着对滑坡与环境因子非线性动态系统的深入研究,以机器学习为代表的数据驱动方法实现滑坡易发性评价成为当前研究重点,滑坡易发性评价是实现滑坡发生空间概率的主要途径,是表征地质灾害在空间维度发生可能性的指标。但主流随机采样非滑坡单元选取方法和评价模型选取存在随机性和不确定性。同时,降雨型滑坡临界降雨阈值主要关注滑坡发生的时间概率,但现有预测降雨型滑坡时间概率的临界降雨阈值模型误报率较高。因此,开展降雨诱发下的区域滑坡地质灾害风险评价、预警技术和管理对策研究,为防灾避灾、减灾规划和预案编制提供科学依据和技术支撑具有现实意义。针对上述存在的问题,本文以广州市黄埔区为研究区域,开展基于机器学习的滑坡易发性评价与临界降雨阈值研究,主要研究内容和研究成果如下:(1)综合考虑基础环境数据与现场详察数据,分析总结滑坡时空发育特征。本文提取的因子包括研究区的高程、坡度、坡向、地形起伏度、地貌类型、地层岩性、土地利用类型、平均年降雨量等共计16个致灾因子,通过定量计算各致灾因子滑坡密度、信息量、频率比表征研究区滑坡易发性条件。(2)将滑坡易发性建模过程视为正例无标记学习,提出一种耦合信息量和间谍技术(Spy algorithm,Spy)的改进两步法卷积神经网络非滑坡单元筛选框架(Spy algorithm ensembled information value model,ISpy)。研究结果表明,采用ISpy的机器学习模型ROC精度与随机采样和传统Spy算法比较分别提升约1.9%～3.1%和5.4%～5.8%,可靠负例样本噪声数据减少,样本纯度得到提高,分类效果进一步得到优化。(3)通过搭建支持向量机(SVM)、随机森林(RF)和卷积神经网络(CNN)滑坡易发性评价模型,对比得到较优的滑坡易发性评价流程和方法。研究结果表明,滑坡易发性正例无标记学习第二步采用CNN模型的频率比精度高于RF和SVM模型,滑坡易发性区划的分布较为合理。模型准确率随训练样本数量增加呈幂函数增长趋势,与随机采样和传统Spy技术相比,增加相同数量训练样本,ISpy框架筛选的样本集表现出较高的稳定性、预测精度和增长率。(4)通过分位数回归法分别计算出滑坡事件降雨量—降雨历时(E-D)阈值、归一化滑坡事件降雨量—降雨历时(EMAP-D)阈值、基于地层岩性划分的E-D阈值。通过分析滑坡失效当日降雨量与不同时间段前期累计降雨量的关系,提出耦合前期20天累积降雨量的三维临界降雨(CED)阈值。研究结果表明,CED阈值能有效降低由于非触发滑坡的降雨事件引起的误报率,具有更优越的ROC性能。

关键词：黄埔区降雨型滑坡滑坡易发性机器学习临界降雨阈值

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改进遗传算法优化光组播网络编码链路数目

光电子．激光 2014年第8期25卷 1488-1493页

作者：刘焕淋邓朗薛湘向劲松重庆邮电大学通信与信息工程学院重庆市光纤通信技术重点实验室重庆400065

光组播中使用网络编码能提高组播吞吐量、均衡网络负载和提高网络资源利用率,但会增加光组播网络节点的光域计算开销和存储开销。由于缺少光RAM,光组播网络需要尽量减少光网络中的编码操作次数,而光网络编码链路的数目可以更好地反映出... 详细信息

光组播中使用网络编码能提高组播吞吐量、均衡网络负载和提高网络资源利用率,但会增加光组播网络节点的光域计算开销和存储开销。由于缺少光RAM,光组播网络需要尽量减少光网络中的编码操作次数,而光网络编码链路的数目可以更好地反映出编码操作次数。因此,本文提出了基于改进遗传算法(GA)的最小化编码链路算法。为了防止算法收敛速度过快陷入局部最优,算法设计了动态变异的操作,根据每一代最佳个体的适应度的变化情况确定变异概率;在算法的迭代过程中改进新个体接受策略和局部操作,不仅能保证种群的多样性,也可以提高算法的局部寻优能力。仿真结果表明,最小化编码链路算法能够有效地解决光网络中最少网络编码链路问题,能够在较短的时间内找到更少编码链路的网络编码信息传输方案。

关键词：光组播网络编码遗传算法(GA) 动态变异局部操作

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加拿大对外开放银行业的经验

国际金融研究 2005年第4期 27-31页

作者：邓朗星顾朔南徐滇庆加拿大西安大略大学休伦学院加拿大西安大略大学休伦学院经济系

在加入WTO之后,中国可以借鉴加拿大的经验,有序地对外开放金融领域。在没有完成国有银行自身改造,民营银行没有充分发展之前,允许外国银行在境内建立子公司,但不允许直接建立分行。等到本国银行培养起较强的竞争力之后再相应放宽外国银... 详细信息

在加入WTO之后,中国可以借鉴加拿大的经验,有序地对外开放金融领域。在没有完成国有银行自身改造,民营银行没有充分发展之前,允许外国银行在境内建立子公司,但不允许直接建立分行。等到本国银行培养起较强的竞争力之后再相应放宽外国银行准入标准。由于外国银行子公司要比外国银行分行缺乏弹性,比较容易监管,外国银行子公司的竞争压力要比直接开设外国银行分行小得多,对本地金融体系安全得多。即使允许外国银行分行进入,也应该像加拿大一样严格限制它们在个人金融服务领域的业务,让它们成为专门为中小企业提供贷款的专业银行。

关键词：对外开放加拿大经验银行业外国银行金融体系安全金融服务领域加入WTO 子公司金融领域自身改造国有银行充分发展民营银行准入标准竞争压力严格限制专业银行中小企业分行允许竞争力借鉴境内本国监管

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对云南边疆地区校园足球未来发展的观点

对云南边疆地区校园足球未来发展的观点

第八届生活教育学术论坛

作者：邓朗云南省临沧市双江自治县第一完全中学

随着新时代教育教学工作改革的不断深化,学生的综合素质发展越来越受到社会各界的广泛关注,边疆地区由于其特殊的地理位置,使得在传统的教学过程中会存在一定的不足,而在新时代的发展中,边疆地区的教育教学工作必须要有针对性地完善,这... 详细信息

随着新时代教育教学工作改革的不断深化,学生的综合素质发展越来越受到社会各界的广泛关注,边疆地区由于其特殊的地理位置,使得在传统的教学过程中会存在一定的不足,而在新时代的发展中,边疆地区的教育教学工作必须要有针对性地完善,这样才能够实现真正的全面发展。校园足球运动作为一种重要的形式,其不仅仅可以锻炼学生的体魄,同时更能够对学生的思想品质进行培养,重视边疆地区校园足球的未来发展,可以产生相当重要的意义。在本文中,主要结合自身相对丰富的教学经验,从当地的实际特点出发,对云南边疆地区校园足球未来的发展提出自己的一些观点。

关键词：边疆地区校园足球基础设施教育教学

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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谁来保护女孩的青春期

班主任 2013年第1期 60-61页

作者：邓观朗广东省英德市第一中学

多年前，陈冠希“艳照门”事件后不久，一名女生主动将她与某男生在一起的裸照给我的一位同事看，说：“老师，你看我的‘艳照门’!”那满不在乎和洋洋自得的样子，让我这位同事不知所措。曾经，看校门的老伯和值日的阿姨告诉我，晚上... 详细信息

多年前，陈冠希“艳照门”事件后不久，一名女生主动将她与某男生在一起的裸照给我的一位同事看，说：“老师，你看我的‘艳照门’!”那满不在乎和洋洋自得的样子，让我这位同事不知所措。曾经，看校门的老伯和值日的阿姨告诉我，晚上熄灯后，操场、校园常有一对对男女学生搂抱依偎在一起；早上，操场边的空地、看台后面的草地上，常常发现一些用过的避孕套。在我担任语文老师的某班，

关键词： “艳照门”事件青春期女孩保护语文老师男女学生陈冠希避孕套