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作用于GABAA受体的抗AD药物研制

作用于GABAA受体的抗AD药物研制

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作者：袁星航四川大学

学位级别：硕士

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种中枢神经退行性疾病,以认知障碍、记忆减退、学习能力下降为主要临床表现,其病因和发病机制复杂,目前尚未得到充分阐明。近年来,神经元过度兴奋与AD之间的关系引起了广泛关注。神经元过度... 详细信息

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是一种中枢神经退行性疾病,以认知障碍、记忆减退、学习能力下降为主要临床表现,其病因和发病机制复杂,目前尚未得到充分阐明。近年来,神经元过度兴奋与AD之间的关系引起了广泛关注。神经元过度兴奋破坏了神经网络的稳态,引发脑内兴奋性-抑制性失衡。因此,降低神经元兴奋性成为了一种可靠的AD治疗策略。GABAA受体是中枢神经系统内主要的抑制性受体,通过控制氯离子的流入改变神经元的膜电位,从而对神经元产生抑制性作用。AD病人脑内可观察到功能性GABAA受体减少,受体对GABA的敏感性降低及GABA电流减小,提示GABAA受体的信息传递功能障碍。α-细辛脑(α-asarone,ASA)是中药石菖蒲的主要药效成分,具有广泛的神经药理活性。课题组前期研究发现,ASA可通过正向调节GABAA受体,降低神经元过度兴奋性,从而改善老年大鼠的认知功能障碍。据此,本课题以ASA为先导化合物,借助计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design,CADD)方法,进行全新结构的小分子设计,利用其作用于GABAA受体而发挥降低神经元兴奋性的作用,为开发抗AD候选药物提供参考。首先以结构与ASA相似且被广泛研究的丙泊酚(Propofol,PFL)作为参考,对ASA进行结合位点的预测,并在预测位点上进行全新小分子设计。分子动力学模拟、结合自由能计算和成药性预测结果显示,在设计的新化合物中,化合物F、G、K、M与GABAA受体的亲和力比ASA更高,提示新化合物具有作为GABAA受体正向变构调节剂的潜力。此外,新化合物均具有较好的小肠吸收和血脑屏障穿透能力。有研究指出,AD认知功能障碍的上游机制可能是与癫痫类似的异常神经元活动。因此,我们通过癫痫动物模型评价新化合物降低神经元兴奋性的能力,进而初步评估其抗AD潜力。采用小鼠癫痫模型,对合成的新化合物进行药效学初筛,进而选择药效表现最优的化合物K进行体内外药效学研究。体外培养大鼠原代海马神经元,以谷氨酸建立神经元过度兴奋的损伤模型。MTT实验结果显示,化合物K的浓度达25 μM及以上时,其对损伤的神经元具有保护作用;当其浓度大于100 μM时,表现出明显的细胞毒性。DiBAC4(3)膜电位实验结果显示,化合物K的浓度达50μM及以上时,可显著降低神经元膜电位。MQAE氯离子荧光探针实验结果显示,与单用GABA相比,化合物K(75 μM)与GABA具有协同作用,二者联用可显著提高神经元内氯离子浓度,提示化合物K具有协同开放GABAA受体氯离子通道的作用。在体外细胞实验的基础上,对小鼠腹腔注射戊四唑(PTZ,GABAA受体非竞争性拮抗剂),建立以神经元异常放电为特征的癫痫动物模型。采用预防性给药方式,评价其在体内对神经元过度兴奋性损伤的保护作用。结果显示,给药化合物K在75 mg/kg及以上剂量时,可明显改善小鼠的癫痫发作,延长癫痫Ⅳ级发作潜伏期,降低最大癫痫发作等级;化合物K的给药剂量为100 mg/kg时,其抗癫痫效果优于ASA。综上,我们认为化合物K具有降低神经元过度兴奋的能力,故以其作为模型药物进行后续的制剂学研究。鉴于AD的治疗需要长期给药且化合物K水中难溶,我们选择将其制备成口服亚微乳。首先建立化合物K的HPLC定量方法,并进行了方法学验证。在单因素预实验基础上,以化合物K、卵磷脂和甘油的用量为影响因素;乳剂的平均粒径、PDI和稳定常数为评价指标,通过正交实验法优选处方如下:药物用量为1.2%,卵磷脂用量为1.6%,甘油用量为3%。此外,以乳剂的平均粒径和PDI为评价指标,对乳化温度进行考查。结果显示,80℃为最佳乳化温度。根据优选处方制备的载药亚微乳为乳白色均一液体,药物含量为载药亚微乳在含0.2%吐温80的PBS缓冲溶液中,释药速率呈现先快后慢的特征,与游离药物相比具有一定的缓释作用。最后建立了血浆样品中化合物K的HPLC含量测定方法,并进行了方法学验证。为探讨化合物K的药代动力学特性,将载药亚微乳以50 mg/kg剂量对大鼠进行灌胃给药,取样测定血浆药物浓度,绘制药时曲线,采用PKSolver分析药动学参数。结果显示经灌胃给药后,化合物K的Cmax为3.02±0.12 mg/L,Tmax为0.5h,半衰期 t1/2 为 15.0±5.3 h,其药动学过程符合二室模型,消除半衰期t1/2β为37.6±13.7 h。综上,本课题研发的全新小分子化合物K具有降低神经元兴奋性作用,具有抗AD的潜力,制备的载药亚微乳为后续抗AD药效学研究奠定了制剂学基础。

关键词：阿尔兹海默症神经元过度兴奋 GABAA受体计算机辅助药物设计 α-细辛脑亚微乳

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面向5G超密集蜂窝网络的边缘需求响应研究

面向5G超密集蜂窝网络的边缘需求响应研究

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作者：高庆航江西师范大学

学位级别：硕士

随着物联网(Io T)和网络通讯技术的发展,大量的信息以各种形式发送、传输、处理,影响着人们生产生活的方方面面。5G技术的兴起推动了移动边缘计算(MEC)的发展,有效缓解了移动用户端的资源有限和云端处理时延较长的问题,但也存在信号易... 详细信息

随着物联网(Io T)和网络通讯技术的发展,大量的信息以各种形式发送、传输、处理,影响着人们生产生活的方方面面。5G技术的兴起推动了移动边缘计算(MEC)的发展,有效缓解了移动用户端的资源有限和云端处理时延较长的问题,但也存在信号易损耗等挑战。增大基站的密度有利于降低损耗,超密集蜂窝网络正因此逐步成为了5G蜂窝网络的核心特征之一。而大面积、高密度的基站部署势必带来如边缘资源利用、系统能源消耗等新型边缘需求响应问题。超密集蜂窝网络环境下的边缘需求响应(EDR)过程是典型的资源分配问题,在硬件上涉及物理设施的部署与开启策略,在实际应用中涉及边缘用户和服务设施之间多对多的资源调度。现有研究主要存在以下不足:(1)在通过调整物理设施状态以优化边缘资源利用率的研究中,对用户密度、用户流动性及环境因素影响考虑不周;(2)在涉及边缘服务端负载均衡的研究中,主要围绕边缘服务器的选择次数相对均衡,忽略了用户任务的差异性和边缘服务器的异构性;(3)在通过排队论进行系统建模的过程中,部分学者使用了M/M/1排队模型,忽略了调度算法对任务到达过程中马尔可夫性质的影响;(4)在边缘协同过程中,对服务器之间协作处理计算任务的动机与信任问题考虑不足。结合以上不足,本文从边缘用户和边缘设施提供商两个角度联合研究了边缘需求响应过程,研究主要包含以下2个方面:(1)基于UCB和动态规划的两阶段边缘需求响应研究。在用户端,从时延和信息发送能耗两个角度入手,并将其表示为用户成本。用户成本将影响用户体验质量(Qo E),进而影响服务器选择过程。在边缘服务器端,从物理设施开启策略和任务执行过程的资源分配两个角度着手,考虑了用户密度、用户任务差异性以及服务设施异构性的影响,以提高边缘资源利用率和边缘系统负载均衡、并降低系统能耗。本文引入了强化学习中的UCB算法,以更具体地量化相关指标。在线学习与动态规划相结合,为两阶段边缘需求响应过程更新选择。(2)基于区块链和VCG拍卖的协作式边缘计算研究。作为边缘需求响应过程的深化,边缘协同有利于进一步优化边缘端的资源利用。在现实场景下,每个边缘服务器可能分属于不同的边缘设施提供商,边缘服务器之间的协作可能面临信任和动机不足的问题。本文结合区块链和VCG拍卖理论进一步考虑了协作式边缘计算的内部协作和激励协作,并就协作过程中可能出现的分叉攻击进行说明以提出解决方案。通过在墨尔本中心商务区的EUA数据集上展开实验,验证了提出的方法可以在保证用户体验质量的基础上,提高边缘资源利用率和边缘系统的负载均衡、降低系统能源消耗。

关键词：超密集蜂窝网络边缘需求响应边缘协同资源分配负载均衡

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考虑多前车影响的CACC车辆跟驰模型及混行交通流特征研究

考虑多前车影响的CACC车辆跟驰模型及混行交通流特征研究

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作者：余卓航长安大学

学位级别：硕士

得益于我国经济的不断发展,人民经济水平也随之提升,越来越多的家庭选择购置小汽车用于出行,人均车辆保有量因此不断上升,也是导致交通拥堵与交通事故不断发生的重要因素,在过去,新建道路,改建道路被认为是解决交通问题的核心方法,然而... 详细信息

得益于我国经济的不断发展,人民经济水平也随之提升,越来越多的家庭选择购置小汽车用于出行,人均车辆保有量因此不断上升,也是导致交通拥堵与交通事故不断发生的重要因素,在过去,新建道路,改建道路被认为是解决交通问题的核心方法,然而,由于土地面积与建设成本的限制,仅仅依靠新建交通设施已经难以解决愈来愈严重的交通问题。进入21世纪以来,自动驾驶技术不断发展普及,已经有部分理论实现且商业化,智能网联技术也异军突起,使得搭载ACC系统的自动驾驶车辆与使用CACC系统的智能网联车辆渐渐进入人们的视线,相比以往的人工驾驶车辆,智能网联车辆去除了“人”的因素对交通带来的影响,避免了驾驶人性格、生理问题导致的交通事件,且能够对交通环境变化做出更精确快捷的响应,是解决交通拥堵、交通事故等问题的有效方法。首先,本文对自动驾驶技术及智能网联技术的发展研究现状进行详细介绍,对目前已经存在实车的ACC车辆与CACC车辆的工作原理与跟驰行为进行分析,同时,解析了驾驶人操作的人工驾驶车辆的工作逻辑,发现车辆跟驰行为受驾驶人特性等不可控因素影响较大,无法直接用于准确描述自动驾驶车辆的跟驰行为。随后,本文分析了在混行交通流CACC车辆的跟驰行为,点明CACC车辆的退化现象。借鉴GM线性跟驰模型、智能驾驶员模型、加州大学伯克利分校PATH实验室利用实车数据标定的ACC车辆与CACC车辆跟驰模型,并在考虑多前车因素对CACC车辆影响的基础上,提出了考虑多前车影响的改进CACC车辆跟驰模型。紧接着,本文利用NGSIM数据集,在对数据进行去噪清洗与筛选提取后,使用最小二乘法与遗传算法对模型进行了参数标定。再利用SUMO软件进行仿真,发现改进后的车辆跟驰模型能够保证交通系统的稳定性,且相比于PATH实验室的CACC车辆跟驰模型,改进的CACC车辆跟驰模型避免了速度波动逐渐增大的情况,令交通扰动逐渐消散,因此认为改进的CACC车辆跟驰模型相比PATH实验室的CACC车辆跟驰模型更稳定。最后,本文设置了混行交通流仿真场景,对比HDV、ACC车辆、使用改进的CACC车辆跟驰模型的CACC车辆在混行交通流中的表现,结果表明,CACC车辆在启动加速、制动减速两种状态下,表现都略优于HDV、ACC车辆,这个优势能反馈给混行交通流。而在CACC车辆组成车队时,CACC车辆表现出了更加优秀的响应效果,且能在更短的时间内令混行交通流到达稳定运行状态,在面对意外事件时,能够有效抑制交通扰动的传递,以此认为CACC车辆的混入能够提升交通流通行能力,增加交通稳定性,保障交通安全。

关键词：自动驾驶跟驰模型自适应巡航控制协同式自适应巡航控制混行交通流

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大气等离子喷涂铸铁粒子形貌及粒子—铝基体间结合的形成机制研究

大气等离子喷涂铸铁粒子形貌及粒子—铝基体间结合的形成机制研究

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作者：李兴航长安大学

学位级别：硕士

以轻质铝合金代替灰铸铁制造发动机已经成为汽车工业领域一种低成本且有效的节能减排措施。然而常用Al-Si合金在服役过程中极易磨损。采用等离子喷涂技术在铝合金缸体表面制备灰铸铁涂层可以有效提高其减磨性能而显著减轻缸体磨损。在... 详细信息

以轻质铝合金代替灰铸铁制造发动机已经成为汽车工业领域一种低成本且有效的节能减排措施。然而常用Al-Si合金在服役过程中极易磨损。采用等离子喷涂技术在铝合金缸体表面制备灰铸铁涂层可以有效提高其减磨性能而显著减轻缸体磨损。在服役过程中涂层的结合强度,即涂层-基体间的结合强度是决定涂层是否脱落失效的关键因素。基于热喷涂涂层的形成特征,涂层的微观结构和性能主要受单个粒子沉积行为的影响,即形成的扁平粒子形貌以及粒子-基体间的结合对涂层的微观结构和性能起着决定性作用。因此,本研究利用大气等离子喷涂技术在抛光铝基体表面沉积单个铸铁粒子,系统研究喷涂功率、喷涂距离以及基体预热温度对单个铸铁粒子形貌、粒子-基体间结合的影响,并利用数值计算方法研究在不同粒子厚度、不同基体初始温度下粒子与基体间的换热过程。基于实验和计算结果,探讨分析扁平铸铁粒子形貌的形成规律以及粒子-基体间的结合机制,最终得出以下结论:提高粒子厚度和基体初始温度都会降低粒子的冷却速率,延长基体的升温时间,并提高粒子-基体间的界面温度。另外,当扁平铸铁粒子厚度大于1μm、且铝基体初始温度在250℃以上时,喷涂过程中基体表面会发生软化变形。对粒子形貌的研究表明:(1)喷涂功率155 k W、喷涂距离10020 mm时,大部分粒子出现射线状或网状飞溅;当喷涂功率增加至30 kW、喷涂距离降低至80 mm时,多数粒子为近似圆盘状。这说明适当增大喷涂功率、降低喷涂距离有助于抑制粒子的飞溅。(2)保持喷涂功率30 k W、喷涂距离120 mm不变,当基体温度为室温时,粒子呈现出环形或者网状的飞溅;然而基体初始温度增加至130℃时,飞溅粒子数目降至18%左右,且大部分粒子为圆盘状;继续升高基体预热温度,飞溅粒子数目又增多且为星形飞溅状,并伴随着粒子中心凹陷现象;基体温度为290℃时飞溅粒子数目达到最多,约占粒子总数的78%左右,并且产生了分层飞溅现象。对粒子-基体结合的研究表明:(1)喷涂功率155 k W、喷涂距离10020 mm时,粒子与基体间结合较弱,导致镶样过程中粒子与基体分离;当喷涂功率增加至30k W、喷涂距离降至80 mm时,粒子与基体间结合明显改善,但仍以机械结合为主。(2)保持喷涂功率30 k W、喷涂距离120 mm不变,基体初始温度为室温时,粒子-基体间结合力较弱,而当基体预热温度升高至130℃以上时,粒子与基体间结合得到改善;基体预热到190℃时,基体表面出现了明显的塑性变形而凹陷,同时粒子与基体间产生冶金结合使结合强度增强;基体预热到240℃以上时,粒子边缘部位出现了“倒钩状”结构,使粒子-基体间的结合强度得到进一步的提升。

关键词：等离子喷涂铸铁基体粒子形貌粒子-基体结合

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增材制造技术下的家居产品形态语义研究

增材制造技术下的家居产品形态语义研究

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作者：苏雪航哈尔滨工程大学

学位级别：硕士

随着社会的进步、经济的发展,人们对于家居产品的需求已不再是单一的功能需求,在功能基础之上能够具备一定精神内涵的家居产品则更受大众所喜爱。消费者这一需求的转变直接推动了家居产品产业的转型升级,而增材制造技术的不断发展则为... 详细信息

随着社会的进步、经济的发展,人们对于家居产品的需求已不再是单一的功能需求,在功能基础之上能够具备一定精神内涵的家居产品则更受大众所喜爱。消费者这一需求的转变直接推动了家居产品产业的转型升级,而增材制造技术的不断发展则为家居产品带来了广阔的设计空间以及全新的设计模式。为了满足新时代背景下的家居产品的造型意向和内涵意义上的设计需求,本文将从产品形态语义学理论出发,对增材制造技术下的家居产品进行形态语义上的分析与研究。主要研究内容如下:首先,对产品形态语义的理论与研究范畴进行归纳与研究,深入分析产品形态语义的呈现方式与传播模式。归纳出产品形态语义的具体应用方式,为基于增材制造技术下的家居产品形态语义的分析与研究奠定理论基础。其次,对增材制造技术在家居产品中的适用范围与应用优势进行分析。总结了增材制造技术下的家居产品形态语义的构成要素,提出形态语义要素的设计原型来源与提取方式。采用语义差分法对增材制造技术下的家居产品的造型、色彩、材质要素进行语义认知实验,建立设计者与消费者间的语义对等模式,同时提出适用于增材制造技术下的家居产品形态语义设计辅助方法,并构建基本框架。最后,进行增材制造技术下的家居产品形态语义设计实践,定位为具有传统文化要素的灯具产品,通过设计实践来说明增材制造技术下的家居产品形态语义设计辅助方法的运作方式及可行性,以此验证此设计方法的适用性。

关键词：产品形态语义学家居产品设计增材制造

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金属离子诱导的自组装系统及其在水环境污染物检测中的应用

金属离子诱导的自组装系统及其在水环境污染物检测中的应用

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作者：颜航西南大学

学位级别：硕士

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山水秀建筑事务所的“在地”设计策略研究

山水秀建筑事务所的“在地”设计策略研究

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作者：李嘉航厦门大学

学位级别：硕士

随着全球化的发展,本土语言特征日益缺失,各地建筑风格多样化的同时也表现出一种趋同性。快速的城市化建设使得建筑师在面对任务书时,更偏向于提取出一套地区的风格模板,由此转化运用到自己的设计中。这样的方法导致设计结果出现不同程... 详细信息

随着全球化的发展,本土语言特征日益缺失,各地建筑风格多样化的同时也表现出一种趋同性。快速的城市化建设使得建筑师在面对任务书时,更偏向于提取出一套地区的风格模板,由此转化运用到自己的设计中。这样的方法导致设计结果出现不同程度的图像化、符号化倾向,忽视了建筑所处的真实环境及以人为主体的空间感知和生活体验。作为国内新锐建筑事务所中的一员,山水秀事务所对“在地设计”进行了深入的探索。事务所主持人祝晓峰对城市、建筑、人文等命题有着密切的关注,他把建筑观念建立在对自然、人类与社会的关系以及过去、现在和未来的思考上。对于建筑本体层面,空间与建构的探索也使得祝晓峰的设计作品具有平静、内秀的美学气质同时又不缺乏内在情感的表达。论文对山水秀事务所的大部分建筑实践进行了实地调研、整理分析,阐述了其“在地设计”的思想来源,并从场所环境、空间原型、材料建构三个层面具体分析其相应的设计策略。山水秀的作品大多体现了基地环境、自然人文、时代背景的相互交融,其力求每一个作品“锚固”在地点、文脉与生活之中,设计和建造由此演化、生成。通过对其“在地设计”策略的探讨总结,了解到目前国内本土实践的发展状况,希望能给今后的建筑设计提供一些思路和方向,并为理论学习提供相关探讨与借鉴。

关键词：山水秀事务所在地建筑设计策略

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白木通开花动态及授粉受精特性研究

白木通开花动态及授粉受精特性研究

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作者：李贤航贵州大学

学位级别：硕士

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基层医疗卫生信息化建设模式研究

基层医疗卫生信息化建设模式研究

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作者：吕欣航北京协和医学院

学位级别：硕士

研究目的:本文通过构建建设模式的理论分析框架以及梳理我国省级行政区域基层医疗卫生信息化相关政策文件,明确建设模式内涵,归纳、总结省级统筹视角下建设模式的类别,利用全国基层医疗卫生机构信息化现况调查表,选取信息化建设效果明... 详细信息

研究目的:本文通过构建建设模式的理论分析框架以及梳理我国省级行政区域基层医疗卫生信息化相关政策文件,明确建设模式内涵,归纳、总结省级统筹视角下建设模式的类别,利用全国基层医疗卫生机构信息化现况调查表,选取信息化建设效果明显地区,对其所属建设模式的特点进行分析,以期对我国基层医疗卫生信息化建设进行阶段性总结,为基层医疗卫生信息化的稳健发展提供政策性建议。研究方法:1、文献研究法:明确国内外研究涉及的基层医疗卫生信息化相关概念、政策、理论以及各地基层医疗卫生信息化建设实践经验及策略等,尝试构建基层医疗卫生信息化建设理论分析框架。2、访谈法:论证理论分析框架的合理性;了解典型地区基层医疗卫生信息化建设情况。3、主题框架分析法:建立相应的立体分析框架以分析建设模式内涵,总结归纳各类建设模式特点。4、问卷调查法:收集能够反映基层医疗卫生机构信息化现况的相关数据。5、统计分析法:选取信息化建设效果明显的地区;对不同建设模式的建设效果进行数据分析。6、比较研究法:对三种基层医疗卫生信息化建设模式进行定性与定量的分析比较。研究结果:1、将基层医疗卫生信息化视为信息化的医疗卫生服务体系,利用WHO提出的医疗卫生服务体系六模块框架理论构建基层医疗卫生信息化建设模式的理论分析框架,最终将建设模式的构成要素确立为技术要素、筹资要素、管理要素、效果要素。2、将上述四个构成要素作为分析主题对全国31个省份的政策文件进行主题框架分析,详细阐述四个构成要素的内涵,并将建设模式归纳总结为省级统筹视角下的“以县级部署”为主的建设模式、“以市级部署”为主的建设模式、混合部署模式。3、利用2017年基层医疗卫生机构信息化现况调查结果确立本文重点研究的11个省份,总结三种建设模式特点。县级部署模式具有技术要求低、系统稳定性好,但硬件成本高、建设周期长、管理效率低、管理成本高、共享程度低的特点;市级部署模式具有硬件成本低、建设周期短、管理效率高、管理成本低、服务器利用率高、共享程度较高,但对网络传输速度、系统稳定程度、信息技术、信息安全要求较高;混合部署模式具有共享程度高的特点,但要求省级平台具有负荷省内所有机构管理、统计的计算能力,对网络传输速度及系统稳定程度要求极高。研究结论:本文利用WHO提出的六模块框架理论尝试构建了一套信息化的医疗卫生服务体系理论分析框架,并基于理论及文本分析归纳形成了基于省级统筹视角的三种建设模式,经定性与定量的比较分析,发现基于“成本—效益”最大化原则,“以地市部署”为主的建设模式具有良好的推广前景,市级行政区域或将成为基层医疗卫生信息化建设的最小行政单位。

关键词：基层医疗卫生信息化建设模式比较分析

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单侧甲状腺乳头状癌对侧中央区淋巴结转移的危险因素分析

单侧甲状腺乳头状癌对侧中央区淋巴结转移的危险因素分析

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作者：杨立航河北北方学院

学位级别：硕士

目的分析单侧甲状腺乳头状癌(unilateral papillary thyroid carcinoma,u PTC)发生对侧中央区淋巴结(contralateral central lymph nodes,Cont-CLNs)转移的危险因素。方法收集205例我院耳鼻咽喉头颈外科行u PTC手术的患者,根据对侧中央区淋巴节术后病理结果是否阳性,将手术患者分为病理转移阳性组(41例)与病理转移阴性组(164例),利用病例对照研究方法比较分析有关危险因素在两组出现的差异。结果单因素变量显示:Cont-CLNs发生转移与患者患侧中央区淋巴结转移、肿瘤直径、腺外浸润、病灶数目及术前影像学分期有关(P均1cm,发生腺外浸润,病灶数目≥2,c N+期的单侧PTC患者更容易发生对侧转移,建议在实施手术的同时清扫Cont-CLNs,以防止对侧转移。

关键词：甲状腺乳头状癌中央区淋巴结对侧中央区淋巴结中央区淋巴结清扫临床危险因素

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