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分化和适应相关表观遗传与胃癌转化研究进展

科学通报 2012年第1期57卷 3213-3218页

作者：邓大君陆哲明北京市肿瘤防治研究所暨北京大学肿瘤医院病因研究室教育部恶性肿瘤发病机制及转化研究重点实验室北京100142

表观遗传修饰在人体细胞分化和适应环境上均发挥重要调控作用.一方面,细胞分化相关表观遗传非常稳定,具有明显的组织器官和细胞类型特异性;另一方面,机体对环境的适应性表观遗传则因环境因素不同而异,稳定性较低.这两类不同的表观遗传... 详细信息

表观遗传修饰在人体细胞分化和适应环境上均发挥重要调控作用.一方面,细胞分化相关表观遗传非常稳定,具有明显的组织器官和细胞类型特异性;另一方面,机体对环境的适应性表观遗传则因环境因素不同而异,稳定性较低.这两类不同的表观遗传修饰在医学上具有不同的转化应用范围.恶性转化是机体组织中少数干细胞对环境致癌因素暴露做出的病理性适应反应的结果——细胞通过去分化重编程,获得无限制增殖和运动侵袭能力,同时拥有分化和适应性表观遗传变化特征.DNA甲基化变异的分析方法极其灵敏,可准确检出组织中少数细胞存在的变化,在识别癌前病变组织中的恶性转化细胞和肿瘤组织中的转移干细胞方面有重要应用前景.在前期研究中,我们已经证明肿瘤抑制基因p16甲基化失活可用作胃等器官上皮异型增生癌变的早期标志物.通过对胃癌发生发展相关DNA甲基化组扫描获得的90余个基因的DHPLC大规模验证,发现GFRA1的去甲基化激活、SRF和ZNF382的甲基化失活可用作胃癌等恶性肿瘤的转移标志物,已经在中、日、韩三国验证队列中得到证明;通过人群研究还发现血浆miR-221等含量的进行性升高可能是胃癌发生的预警信号.

关键词：表观遗传细胞分化适应胃癌 DNA 甲基化 miRNA 标志物

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表观遗传变异与肿瘤防治研究中的几个常见问题

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北京大学学报（医学版） 2006年第6期38卷 571-574页

作者：邓大君北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院北京市肿瘤防治研究所病因室北京100036

癌变分子机制的研究推动了早期分子生物学的发展,分子生物学(特别是大规模基因组学)的发展也加深了我们对癌变机制的认识.本世纪初数例大规模单卵双生双胞胎的前瞻性流行病学研究发现,遗传学变异只在一些少见的遗传性肿瘤发生上发挥关... 详细信息

癌变分子机制的研究推动了早期分子生物学的发展,分子生物学(特别是大规模基因组学)的发展也加深了我们对癌变机制的认识.本世纪初数例大规模单卵双生双胞胎的前瞻性流行病学研究发现,遗传学变异只在一些少见的遗传性肿瘤发生上发挥关键作用,而占全部肿瘤95%以上的散发性肿瘤的发生则主要由环境因素决定[1,2].表观遗传是环境因素与细胞的遗传物质交互作用的结果,因而与肿瘤发生、发展的关系极其密切.表观遗传学(epigenetics)是在后基因组时代迅速发展起来的一门新兴学科,主要研究与DNA序列变异无关的基因表达可遗传性现象的本质、功能、形成机制及其在疾病发生、发展过程中的作用.

关键词：肿瘤 CpG岛表观遗传学

高效液相色谱-光水解热裂解-热能分析联用技术测定烟草中的N′-亚硝基去甲烟碱

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分析化学 2000年第4期28卷 436-438页

作者：辛慧君谢复炜邓大君 100034 450000 北京市肿瘤防治研究所!北京郑州烟草公司!郑州

应用实验室自行设计的高效液相色谱仪-光水解热裂解器-热能分析仪联机装置，建立了一种准确有效的色谱分析方法，用于分离检测烟草中的烟草特有亚硝胺N’-亚硝基去甲烟碱（NNN）、4-亚硝基甲氨基-1-（3-吡啶基）-1-丁酮和另外两种挥发... 详细信息

应用实验室自行设计的高效液相色谱仪-光水解热裂解器-热能分析仪联机装置，建立了一种准确有效的色谱分析方法，用于分离检测烟草中的烟草特有亚硝胺N’-亚硝基去甲烟碱（NNN）、4-亚硝基甲氨基-1-（3-吡啶基）-1-丁酮和另外两种挥发性亚硝胺二甲基亚硝胺、亚硝基吡咯烷。NNN浓度在1;0mg/L时NNN与NaNO2的色谱峰面积比与浓度呈线性关系，绝对检测下限为6ng。用该方法分离并测定了烟草样品中NNN的含量。

关键词： N′-亚硝基去甲烟碱烟草特有亚硝胺高效液相色谱-光水解热裂解-热能分析

胃癌病因研究进展(N-亚硝基化合物和幽门螺杆菌与胃癌的关系)

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实用肿瘤杂志 1998年第3期13卷 134-135页

作者：邓大君北京市肿瘤防治研究所暨北京医科大学临床肿瘤学院病因研究室

尽管胃癌发病率在全球呈缓慢下降趋势，其死亡率仍居我国恶性肿瘤之首。胃癌发病具有广泛散在分布的特点。我国地域广阔，经济发展不平衡，在未来相当长一段时间内，其平均发病率将不会有明显变化。开展胃癌病因学的研究和预防发病是减... 详细信息

尽管胃癌发病率在全球呈缓慢下降趋势，其死亡率仍居我国恶性肿瘤之首。胃癌发病具有广泛散在分布的特点。我国地域广阔，经济发展不平衡，在未来相当长一段时间内，其平均发病率将不会有明显变化。开展胃癌病因学的研究和预防发病是减轻其危害的根本途径。在过去的１０年...

关键词：胃肿瘤病因 NOC 幽门螺杆菌

引物延伸-变性高效液相色谱法检测去甲基化活化16型乳头状瘤病毒

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中华预防医学杂志 2007年第S1期41卷 81-83页

作者：白桦邓大君北京大学临床肿瘤学院北京市肿瘤防治研究所 100036

目的建立1种检测16型乳头状瘤病毒(HPV16)7862nt上CpG位点非甲基化的方法.方法培养宫颈癌SiHa和CaSki细胞系,提取基因组DNA,通过亚硫酸氢钠修饰将未甲基化的胞嘧啶转化成尿嘧啶,PCR法预扩增包含该位点的HPV序列,针对该CpG位点5'端序列... 详细信息

目的建立1种检测16型乳头状瘤病毒(HPV16)7862nt上CpG位点非甲基化的方法.方法培养宫颈癌SiHa和CaSki细胞系,提取基因组DNA,通过亚硫酸氢钠修饰将未甲基化的胞嘧啶转化成尿嘧啶,PCR法预扩增包含该位点的HPV序列,针对该CpG位点5'端序列设计并合成延伸引物,再在同时含ddTrP和ddCTP的体系中进行延伸反应,用变性高效液相色谱法同时分离检测2种延伸产物.结果在SiHa细胞的延伸产物中仅能够检测到代表未甲基化位点的ddTTP延伸产物(保留时间6.7 min),而在CaSki细胞的延伸产物中不仅能够检测到ddTTP的延伸产物,还能检测到代表甲基化位点的ddCTP的延伸产物(保留时间6.3 min).结论所建立的引物延伸-变性高效液相色谱联合检测法能够同时检出感染细胞中非甲基化活化和甲基化失活的HPV病毒拷贝,灵敏度达1/500(0.2%).

关键词：乳头状瘤病毒,人甲基化色谱法,高效液相

维生素A和β—胡萝卜素对小鼠Lewis肺癌治疗作用的研究

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癌症 1989年第1期8卷 25-28页

作者：邓大君罗贤懋中国医学科学院肿瘤研究所营养与肿瘤研究室

作者研究了维生紊A乙酸酯(RAc)和β—胡萝卜素对C57BL/6N小鼠Lewis肺癌(LLC)的治疗作用。实验设对照组、卡氮芥(BCNU)组、β—胡萝卜素组、BCNU+β—胡萝卜素组及RAc组。每组动物20只。RAc和β—胡萝卜素经饲料摄入。实验结果表明:RAc... 详细信息

作者研究了维生紊A乙酸酯(RAc)和β—胡萝卜素对C57BL/6N小鼠Lewis肺癌(LLC)的治疗作用。实验设对照组、卡氮芥(BCNU)组、β—胡萝卜素组、BCNU+β—胡萝卜素组及RAc组。每组动物20只。RAc和β—胡萝卜素经饲料摄入。实验结果表明:RAc能抑制LLC生长(48.3％)、延长宿主寿命(18.8％);β—胡萝卜素的抗癌作用比等国际单位(200,000I U)的RAc弱,与BCNU联用时有协同抗癌作用。RAc组小鼠肝维生素A含量大幅度升高。不同处理组小鼠LLC肺转移率与对照组无明显差别。

关键词：维生素A 肺癌小鼠

细胞荧光素酶报告基因试验受CpG岛甲基化状态影响

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中华预防医学杂志 2009年第7期43卷 601-606页

作者：张宝珍邓大君北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院北京市肿瘤防治研究所恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 100142

目的研究细胞内源性上皮型钙黏素基因（E-cadherin，CDH1）启动子CpG岛甲基化状态是否影响报告基因试验的结果。方法甲基化特异性PCR法测定8种人肿瘤细胞系CDH1启动子CpG岛甲基化状态，免疫印迹法测定其蛋白表达；根据该基因启动子-73位... 详细信息

目的研究细胞内源性上皮型钙黏素基因（E-cadherin，CDH1）启动子CpG岛甲基化状态是否影响报告基因试验的结果。方法甲基化特异性PCR法测定8种人肿瘤细胞系CDH1启动子CpG岛甲基化状态，免疫印迹法测定其蛋白表达；根据该基因启动子-73位A／C多态和单倍体型构建2组长短不同的CDH1启动子-荧光素酶报告基因[pGI3-A（-73]）／-C（-73]）和pGL3-H1／-H4]，活性差异采用t检验进行统计分析。结果（1）CDH1在MCF7、MKN74、PC-3和AGS细胞中CpG岛未甲基化，除AGS外均存在CDH1表达；在HeLa、BGC823、A549和RKO细胞中CpG岛甲基化并且无表达；（2）在CDH1未甲基化细胞系MCF7、MKN74、PC-3和AGS中pGL3-C（-73）报告基因活性（分别为：0．78±0．10、0．17±0．01、0．11±0．01、1．19±0．18）均显著高于pGL3-A（-73）报告基因活性（分别为：0．30±0．08、0．07±0．01、0．07±0．01、0．39±0．04）（t值分别为：-6．298、-12．349、-8．128、-7．388，P值均〈0．01），而在CDH1甲基化细胞中则相反[HeLa、BGC823、A549和RKO细胞中pGL3C（-73）、报告基因活性分别为：0．09±0．02、0．13±0．02、0．05±0．01、0．01±0．00，pGL3-A（-73）活性分别为：0．16±0．01、0．25±0．01、0．11±0．03、0．03±0．00，pGL3-C（-73）活性低于pGL3-A（-73），t值分别为：5．958、11．189、3．661、13．866，P值均〈0．05]；（3）在MKN74和RKO细胞中，pGL3-H1／-H4的启动子活性分别为1．57±0．23／0．94±0．06和0．38±0．02／0．50±0．04，差异亦存在统计学意义（t值为4．577和-4．915，P值为0．010和0．003），并且在两种细胞中活性相反。结论细胞内源性目的基因CpG岛甲基化状态对报告基因试验结果可能有重要影响，高活性基因型的启动子也是容易受抑制的启动子。

关键词：基因,报告启动区(遗传学) 钙黏着糖蛋白类 CpG岛甲基化

二烯丙三硫对致突变性药物诱导大鼠肝细胞DNA程序外合成（UDS）的…

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中华肿瘤杂志 1993年第6期15卷 423-426页

作者：邓大君 Muel,K 100034，北京市肿瘤防治研究所 Institut for D rugs B G A (Federal H ealth A gency) Germeny

多数抗肿瘤药物具有致突／致癌性，而大蒜的有效成分之一的二烯丙三硫（大蒜素，ＤＡＴ）可能例外，它不仅能抑制多种实体瘤生长，还能阻断基因毒性剂的致突／致癌作用，是一种抗突变性抗癌物质。利用放射自显影技术，作者研究了ＤＡＴ... 详细信息

多数抗肿瘤药物具有致突／致癌性，而大蒜的有效成分之一的二烯丙三硫（大蒜素，ＤＡＴ）可能例外，它不仅能抑制多种实体瘤生长，还能阻断基因毒性剂的致突／致癌作用，是一种抗突变性抗癌物质。利用放射自显影技术，作者研究了ＤＡＴ对致突性抗癌药丝裂霉素Ｃ（ＭＭＣ）、环磷酰胺（ＣＰ）和顺铂（ＤＤＰ）诱导Ｗｉｓｔａｒ大鼠原代培养肝细胞ＵＤＳ的影响。结果表明：ＭＭＣ（１～１０μｍｏｌ／Ｌ）、ＣＰ（０．３１６～３．

关键词：二烯丙三硫大蒜素肝细胞培养

胃癌高发区食品:鱼露的Salmonella突变作用研究

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肿瘤 1989年第6期9卷 251-253页

作者：邓大君张汝黻金山北京市肿瘤防治研究所

福建长乐县的漳港乡男性胃癌标化死亡率高达113.20/10~5,当地居民具有较高的NO_3^-和N0_2^-暴露水平。胃液中NO_2^-浓度升高可为N-亚硝基化合物在胃内合成提供有利条件。这类化合物,特别是N-亚硝酰胺,可能是人类胃癌的主要病因之一。有... 详细信息

福建长乐县的漳港乡男性胃癌标化死亡率高达113.20/10~5,当地居民具有较高的NO_3^-和N0_2^-暴露水平。胃液中NO_2^-浓度升高可为N-亚硝基化合物在胃内合成提供有利条件。这类化合物,特别是N-亚硝酰胺,可能是人类胃癌的主要病因之一。有报道胃癌高发的日本居民常吃的海鱼亚硝化后,具有明显的致突变作用并可诱发大鼠胃腺癌。鱼露是长乐县居民的传统调味品。

关键词：胃肿瘤鱼露致突变