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关节腔注射用雷公藤甲素微球组织分布与代谢

医药导报 2023年第11期42卷 1593-1600页

作者：王丽娟车坷科张稳稳丁永良姜理华重庆医药高等专科学校药学院重庆药物制剂工程研究中心重庆401331 重庆市人民医院药学部重庆400014

目的考察关节腔注射用雷公藤甲素微球(TPL-MS)健康大鼠组织分布与体内外代谢行为。方法建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)方法,测定不同时间点TPL-MS在大鼠心、肝、脾、肺、肾、血浆、关节的分布;以雷公藤甲素溶液(TPL-IN)为参比... 详细信息

目的考察关节腔注射用雷公藤甲素微球(TPL-MS)健康大鼠组织分布与体内外代谢行为。方法建立超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)方法,测定不同时间点TPL-MS在大鼠心、肝、脾、肺、肾、血浆、关节的分布;以雷公藤甲素溶液(TPL-IN)为参比,通过测定TPL-MS在大鼠肝匀浆和肝微粒体酶中代谢后的剩余量,计算不同时间点雷公藤甲素代谢百分比;对健康大鼠进行关节腔给药,采用高分辨质谱分析TPL-MS在大鼠肝脏、胆汁、尿液和粪便中的代谢物种类和代谢速度。结果给药后30 min,TPL-IN在肝匀浆和肝微粒体中分别下降50.32%、49.47%,TPL-MS分别下降47.62%、46.36%;体内外共观察到4种代谢物,两种制剂体内代谢途径和代谢物种类相似,TPL-IN主要代谢时间集中在给药后8 h,TPL-MS可在给药后0~24 h持续检出代谢物;TPL-MS给药后第3天在关节组织内达到最高浓度,维持时长接近2周。结论2种制剂体外代谢规律基本一致,体内代谢途径和代谢物种类一致。与TPL-IN相比,TPL-MS的组织分布和代谢速度发生明显改变,关节滞留时间延长,体内代谢过程延缓。

关键词：雷公藤甲素关节腔注射用微球体内外代谢组织分布

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左旋多巴漂浮型脉冲胶囊的研究

左旋多巴漂浮型脉冲胶囊的研究

作者：车坷科重庆医科大学

学位级别：硕士

定时脉冲释药系统又称智能给药系统,是一种在疾病发作前给药,经过预定的非释药时间(时滞)后,根据生理需要在很短的时间内迅速释放一定量药物的新型给药系统,该给药系统主要用于治疗和预防节律性发作的疾病。帕金森病(PD)又称震颤麻痹,... 详细信息

定时脉冲释药系统又称智能给药系统,是一种在疾病发作前给药,经过预定的非释药时间(时滞)后,根据生理需要在很短的时间内迅速释放一定量药物的新型给药系统,该给药系统主要用于治疗和预防节律性发作的疾病。帕金森病(PD)又称震颤麻痹,是继阿尔茨海默病之后中老年人常见的进行性中枢神经变性疾病,该病导致的运动功能障碍严重影响患者的生存质量,给社会和家庭生活带来了沉重负担。左旋多巴(L-dopa)是治疗帕金森病及其综合症最有效的一线药物,但长期服用传统左旋多巴类制剂的过程中伴随病程呈进行性发展会使患者在清晨出现严重的晨僵现象。目前的治疗方案由于没有考虑到晨僵现象发病的时间节律性,给药方式不符合时间药理学原理,给药剂量大,不良反应多,导致患者的顺从性差。因此,研制符合帕金森病发病时间节律性的给药系统是亟待解决的问题。本课题根据帕金森病的时间生理学、时间药理学和时间治疗学的原理,以左旋多巴为模型药物,采用溶蚀塞型定时脉冲胶囊技术结合胃漂浮技术及静水压原理,研制符合帕金森病发病时间节律性的给药系统――左旋多巴漂浮型脉冲胶囊,使患者可在临睡前服用该胶囊,经7小时时滞后于次日清晨在胃内脉冲释药,迅速起效,改善患者的晨僵现象,同时还可提高生物利用度、减少左旋多巴用量,对治疗帕金森病及其综合症具有重要意义。第一部分左旋多巴漂浮型脉冲胶囊的设计原理及处方前研究1.根据帕金森病的时间生理学、时间药理学和时间治疗学的原理,采用溶蚀塞型定时脉冲胶囊技术结合胃漂浮技术及静水压原理,设计了具有定时、定位释药功能的新型给药系统――左旋多巴漂浮型脉冲胶囊。该给药系统由非渗透性胶囊体、溶蚀塞片、含药速释片、泡腾填充颗粒以及可溶性囊帽五部分组成。2.经紫外扫描表明L-Dopa在0.1mol·L-1盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、超纯水中的最大吸收波长均为280nm。采用紫外分光光度法,建立了L-Dopa在0.1mol·L-1盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、超纯水三种介质中的含量测定方法,在1-60μg·ml-1的范围内浓度与吸收度均呈良好的线性关系,其回归方程分别为:A=0.0166+0.0140C(r=0.99992), A=0.0017+0.0158C(r=0.99965),A=0.0007+0.0136C(r=0.99990)。第二部分左旋多巴漂浮型脉冲胶囊的制备1.以乙基纤维素(EC45cp)为材料、二氯甲烷/无水乙醇/乙酸乙酯为溶剂,采用经优化的制备工艺,制备出囊体成形良好、囊口平整、透明、光洁、无异臭、硬度及韧性良好的非渗透性EC胶囊。2.以L-Dopa为主药,乳糖为填充剂,分别以崩解时间、休止角、硬度、脆碎度等为评价指标,经单因素试验筛选出优选处方:主药(50%左旋多巴)、填充剂(25.75%乳糖)、粘合剂(20%微晶纤维素)、崩解剂(3%交联羧甲基纤维素钠)、润滑剂/助流剂(0.25%硬脂酸镁和1%微粉硅胶),经自制三维混合器混合,直接压片工艺制备得到左旋多巴速释片,其外观完整、光洁、色泽均匀、硬度、脆碎度、崩解时限、重量差异均符合《中国药典》要求。3.以柠檬酸、乳糖、碳酸氢钠为原料,10%PVP乙醇溶液为粘合剂,采用非水制粒法,制备出颗粒均匀、外观干燥、色泽一致、无吸潮、无结块、无潮解的泡腾颗粒,经溶化性、外观检查均符合《中国药典》有关规定。4.以HPMC-E50、乳糖为原料,经直接压片工艺制备出溶蚀塞片。以释药时滞(Tlag)为评价指标,考察了HPMC-E50的用量对释药时滞的影响,表明释药时滞随其用量增加而增大。并从中筛选出满足设计要求的4、5号处方纳入进一步研究。第三部分左旋多巴漂浮型脉冲胶囊体外释放的研究1.采用溶出度仪,以900ml人工胃液为释放介质、温度37℃±0.5℃,考察4、5号处方的溶蚀塞片在转速为50r/min和100r/min条件下的释药时滞。4号处方50r/min的释药时滞为389±20min、100r/min时为252±18min;5号处方50r/min的释药时滞为438±18min、100r/min时为281±15min。表明左旋多巴漂浮型脉冲胶囊的释药时滞随转速的增加而减小。2.采用溶出度仪,以转速为50r/min、温度37℃±0.5℃,人工胃液900ml或1%HPMC-K4M人工胃液900ml为释放介质,考察粘度对释药时滞的影响。结果显示,4号处方在人工胃液中的释药时滞为389±20min、1%HPMC-K4M人工胃液的释药时滞为428±16min;5号处方在人工胃液的释药时滞为437±18min、1%HPMC-K4M人工胃液的释药时滞为491±24min。表明左旋多巴漂浮型脉冲胶囊的释药时滞随粘度的增加而增大;1%HPMC-K4M人工胃液中测定的释药时滞与体内的时滞接近。3.

关键词：左旋多巴漂浮型脉冲胶囊定时脉冲释药系统帕金森病晨僵现象

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微球在关节腔注射给药系统中的研究进展

中国新药杂志 2015年第7期24卷 778-781页

作者：王丽娟车坷科重庆医药高等专科学校药学院重庆401331 重庆市第三人民医院药剂科重庆400014

关节腔注射给药是一种直接将药物输送至病变关节部位发挥药效的给药方式。溶液型的注射液用于关节腔注射后易迅速渗透到体循环,导致用药次数频繁,于是缓控释制剂逐渐成为关节腔注射给药系统的研究热点。微球是以合成或天然高分子材料为... 详细信息

关节腔注射给药是一种直接将药物输送至病变关节部位发挥药效的给药方式。溶液型的注射液用于关节腔注射后易迅速渗透到体循环,导致用药次数频繁,于是缓控释制剂逐渐成为关节腔注射给药系统的研究热点。微球是以合成或天然高分子材料为载体的微米级粒子,其制备方法成熟、缓释性能优良,是一种较为理想的可用于关节腔注射的缓控释剂型。本文从多聚物载体种类、质量评价、药效学评价和安全性评价等方面综述了微球在关节腔注射给药系统中的研究进展。

关键词：微球关节腔注射多聚物质量评价药效学评价安全性评价

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经皮给药技术用于帕金森病治疗的研究进展

中国药房 2010年第46期21卷 4400-4403页

作者：车坷科朱照静王丽娟重庆市第三人民医院药剂科重庆市400014 重庆医药高等专科学校重庆市400030

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是继阿尔茨海默病之后常见的神经退行性病变。该病好发于中老年人，病程呈进行性发展，随着年龄的增长，患病率逐渐升高。这类疾病正逐渐取代癌症成为死亡的首要原因。最新的流行病... 详细信息

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是继阿尔茨海默病之后常见的神经退行性病变。该病好发于中老年人，病程呈进行性发展，随着年龄的增长，患病率逐渐升高。这类疾病正逐渐取代癌症成为死亡的首要原因。最新的流行病学调查显示：全球至少有400万PD患者，在中国55岁及以上人群中有约172万PD患者，65岁以上PD患病率男性为1．7％、女性为1．6％，且发病率随着年龄的增长而增加。

关键词：帕金森病经皮给药技术神经退行性病变治疗阿尔茨海默病流行病学调查震颤麻痹中老年人

羟丙基-β-环糊精对泊洛沙姆温敏凝胶形成的影响

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中国药科大学学报 2014年第1期45卷 54-58页

作者：王丽娟车坷科朱照静重庆医药高等专科学校药学院重庆401331 重庆市第三人民医院药学部重庆400014

研究羟丙基-β-环糊精(HP-β-CyD)对泊洛沙姆温敏凝胶形成的影响。分别采用变温1H NMR和差示扫描量热法测定泊洛沙姆温敏凝胶及含不同浓度HP-β-CyD的泊洛沙姆温敏凝胶中EO-CH2-和PO-CH3上质子的化学位移情况以及溶液到凝胶的热变化情... 详细信息

研究羟丙基-β-环糊精(HP-β-CyD)对泊洛沙姆温敏凝胶形成的影响。分别采用变温1H NMR和差示扫描量热法测定泊洛沙姆温敏凝胶及含不同浓度HP-β-CyD的泊洛沙姆温敏凝胶中EO-CH2-和PO-CH3上质子的化学位移情况以及溶液到凝胶的热变化情况。随着HP-β-CyD浓度的增加,在胶凝温度(T sol-gel)附近泊洛沙姆分子中EO-CH2-和PO-CH3上质子的δ明显向低场位移,胶束化和胶凝化温度分别由12.79℃和14.69℃升至14.93℃和28.13℃。HP-β-CyD可使泊洛沙姆温敏凝胶的T sol-gel有不同程度的升高。

关键词：羟丙基-β-环糊精泊洛沙姆温敏凝胶变温1H NMR 差示扫描量热法

固相萃取-HPLC法测定MCF-7细胞内、外液中多西他赛的含量

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中国药房 2011年第17期22卷 1569-1571页

作者：柯昌毅车坷科王丽娟重庆市第三人民医院重庆市400014 重庆医药高等专科学校重庆市400030

目的:建立测定人乳腺癌细胞MCF-7内、外液中多西他赛(DOC)含量的方法。方法:采用高效液相色谱法。分别制备细胞内液和细胞外液样品,经三氯乙酸除蛋白,固相萃取柱提取,色谱柱为Symmetry-C18,柱温为30℃,流动相为醋酸盐缓冲液(pH5.0)-乙腈... 详细信息

目的:建立测定人乳腺癌细胞MCF-7内、外液中多西他赛(DOC)含量的方法。方法:采用高效液相色谱法。分别制备细胞内液和细胞外液样品,经三氯乙酸除蛋白,固相萃取柱提取,色谱柱为Symmetry-C18,柱温为30℃,流动相为醋酸盐缓冲液(pH5.0)-乙腈=50∶50,检测波长为230nm。结果:DOC在细胞内、外液中检测浓度线性范围均为0.05～5.50μg·mL-1(r=0.9993、r=0.9990),平均提取回收率(n=5)均大于94%,日内、日间RSD(n=5)均小于5%,最低检测限分别为0.05、0.03μg·mL-1;细胞内液中DOC含量远高于细胞外液。结论:本方法简便、灵敏、干扰小,可用于MCF-7细胞内、外液中DOC含量的测定。

关键词：多西他赛人乳腺癌细胞MCF-7 细胞内液细胞外液固相萃取-高效液相色谱法含量测定

布洛芬包合物温敏凝胶药动学及其对注射部位的刺激性

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中国医院药学杂志 2014年第4期34卷 296-299页

作者：王丽娟朱照静车坷科重庆医药高等专科学校药学院重庆401331 重庆市第三人民医院药剂科重庆400014

目的:考察布洛芬包合物温敏凝胶在兔体内的药动学行为及其对注射部位的刺激性。方法:采用HPLC内标法测定了不同时间点的血药浓度,3P97软件进行房室模型的拟合和药动学参数的计算,光镜下观察对照组、空白凝胶组、凝胶低剂量组和高剂量组... 详细信息

目的:考察布洛芬包合物温敏凝胶在兔体内的药动学行为及其对注射部位的刺激性。方法:采用HPLC内标法测定了不同时间点的血药浓度,3P97软件进行房室模型的拟合和药动学参数的计算,光镜下观察对照组、空白凝胶组、凝胶低剂量组和高剂量组、水溶液组注射部位的病理切片。结果:布洛芬包合物温敏凝胶体内释放规律符合Weight为1/C2的二室模型,Cmax(5.81±0.65)μg·ml-1,Tpeak(101.77±2.59)h,AUC(0-t)(1 619.13±36.51)μg·min·ml-1。兔注射部位肌肉组织结构正常,横纹清晰,未见坏死肌细胞。结论:布洛芬包合物温敏凝胶能够延长达峰时间,显著提高生物利用度,且对注射部位无明显刺激性,生物相容性好。

关键词：包合物温敏凝胶药动学刺激性布洛芬

布洛芬-羟丙基-β-环糊精及布洛芬-β-环糊精微观结构的原子力显微镜表征

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药学学报 2008年第9期43卷 969-973页

作者：王丽娟朱照静车坷科鞠凤阁重庆医科大学药学院重庆400016

采用原子力显微镜(AFM)表征布洛芬-羟丙基-β-环糊精(IBU-HP-β-CyD)及布洛芬-β-环糊精(IBU-β-CyD)微观结构。测定条件为:钨丝探针(力常数0.06 N.m-1),扫描范围10.5 nm×10.5 nm,轻敲模式下成像,室温下逐点采集数据,G3DR软件处理数据... 详细信息

采用原子力显微镜(AFM)表征布洛芬-羟丙基-β-环糊精(IBU-HP-β-CyD)及布洛芬-β-环糊精(IBU-β-CyD)微观结构。测定条件为:钨丝探针(力常数0.06 N.m-1),扫描范围10.5 nm×10.5 nm,轻敲模式下成像,室温下逐点采集数据,G3DR软件处理数据。结果表明,β-CyD与HP-β-CyD空穴外径为1.53 nm,布洛芬的苯环直径为0.62 nm,布洛芬的苯环及其疏水基团插入HP-β-CyD与β-CyD空穴,形成1∶1的包合物。红外光谱、X-射线衍射和相溶解度佐证了AFM测定结果。

关键词：包合物环糊精原子力显微镜微观结构

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口服溶蚀塞型脉冲胶囊体的研制

重庆医科大学学报 2008年第7期33卷 858-861页

作者：车坷科朱照静李欣宇重庆医科大学药学院药剂学教研室重庆400016

目的:通过考察不同二氯甲烷混合溶剂和不同浓度乙基纤维素(Ethyl cellulose,EC)溶液对制备EC胶囊体的影响,制备符合口服脉冲释药要求的非渗透性胶囊体。方法:采用不同二氯甲烷混合溶剂配制EC溶液,灌注法制备EC胶囊,采用药物溶出仪、片... 详细信息

目的:通过考察不同二氯甲烷混合溶剂和不同浓度乙基纤维素(Ethyl cellulose,EC)溶液对制备EC胶囊体的影响,制备符合口服脉冲释药要求的非渗透性胶囊体。方法:采用不同二氯甲烷混合溶剂配制EC溶液,灌注法制备EC胶囊,采用药物溶出仪、片剂硬度计、恒压多功能测厚计、游标卡尺等仪器考察EC胶囊成形的影响因素,通过溶蚀塞片考察与EC胶囊的吻合性。结果:以二氯甲烷/无水乙醇/乙酸乙酯(4/0.8/0.2)为溶剂与EC(45cp)配制11.5%(w/v)的EC溶液,制备EC胶囊体,其各项物理性能符合设计要求,并与溶蚀塞片吻合良好。结论:不同的溶剂和不同浓度的EC溶液对EC胶囊的成形和性能影响显著,使用优化后的条件可制备出符合口服脉冲释药要求的非渗透性EC胶囊。

关键词：脉冲胶囊乙基纤维素非渗透性胶囊体脉冲释药