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基于工程化的DNA适配体PROTAC用于p53-R175H驱动癌症的精准治疗（英文）

Science Bulletin 2024年第13期 2122-2135页

作者：孔令平孟凡路周萍葛瑞鑫耿小珊杨志豪李果张琳琳王竞马金峰董诚周军吴思晋钟殿胜谢松波 Department of Medical Oncology Tianjin Medical University General Hospital Center for Cell Structure and Function Collaborative Innovation Center of Cell Biology in Universities of Shandong College of Life Sciences Shandong Normal University The Province and Ministry Co-sponsored Collaborative Innovation Center for Medical Epigenetics Key Laboratory of Immune Microenvironment and Disease (Ministry of Education) School of Basic Medical Sciences Tianjin Medical University Tianjin Key Laboratory of Lung Cancer Metastasis and Tumor Microenvironment Lung Cancer Institute Tianjin Medical University General Hospital Haihe Laboratory of Cell Ecosystem State Key Laboratory of Medicinal Chemical Biology College of Life Sciences Nankai University Wisdom Lake Academy of Pharmacy Xi'an Jiaotong-Liverpool University Department of Ophthalmology Tianjin Medical University General Hospital Laboratory of Molecular Ophthalmology Tianjin Key Laboratory of Ocular Traum1 Tianjin Medical University

Targeting oncogenic mutant p53 represents an attractive strategy for cancer treatment due to the high frequency of gain-of-function mutations and ectopic expression in various cancer types. Despite extensive efforts, the absence of a druggable active site for small molecules has rendered these mutants therapeutically non-actionable. Here we develop a selective and effective proteolysis-targeting chimera(PROTAC) for p53-R175H, a common hotspot mutant with dominant-negative and oncogenic *** a novel iterative molecular docking-guided post-SELEX(systematic evolution of ligands by exponential enrichment) approach, we rationally engineer a high-performance DNA aptamer with improved affinity and specificity for p53-R175H. Leveraging this resulting aptamer as a binder for PROTACs, we successfully developed a selective p53-R175H degrader, named dp53m. dp53m induces the ubiquitin–protea some-dependent degradation of p53-R175H while sparing wildtype p53. Importantly, dp53m demonstrates significant antitumor efficacy in p53-R175H-driven cancer cells both in vitro and in vivo, without toxicity. Moreover, dp53m significantly and synergistically improves the sensitivity of these cells to cisplatin, a commonly used chemotherapy drug. These findings provide evidence of the potential therapeutic value of dp53m in p53-R175H-driven cancers.

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阿美替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC伴原发EGFR T790M突变:3例病案报道及文献复习

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中国肺癌杂志 2023年第2期26卷 158-164页

作者：杨雪孟凡路钟殿胜天津医科大学总医院肿瘤内科天津300052

随着检测技术的发展,非小细胞肺癌患者(non-small cell lung cancer, NSCLC)伴原发表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)T790M突变的检出率不断增加,而针对原发EGFR T790M突变NSCLC的一线治疗尚无标准。本文中我... 详细信息

随着检测技术的发展,非小细胞肺癌患者(non-small cell lung cancer, NSCLC)伴原发表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)T790M突变的检出率不断增加,而针对原发EGFR T790M突变NSCLC的一线治疗尚无标准。本文中我们报道了3例晚期NSCLC伴EGFR敏感突变及原发T790M突变的治疗经验,3例患者一线初治均为阿美替尼联合贝伐珠单抗。其中,1例在治疗3个月后因出血风险停用贝伐珠单抗并于10个月后更换为奥希替尼;1例患者在治疗13个月后更换为奥希替尼并停用贝伐珠单抗。3例患者最佳疗效均达部分缓解(partial response,PR)。随访至2022年10月,2例患者一线治疗后进展,无进展生存期(progression-free survival, PFS)分别为11个月和7个月;1例患者治疗后持续反应,治疗时间已达19个月。2例患者基线伴有多发脑转移,一线治疗后颅内病灶最佳疗效均为PR,颅内PFS分别为14个月和未达到(16+个月)。3例患者在治疗期间未见新的不良反应,未发生3级以上不良反应。此外,我们总结了NSCLC伴原发EGFR T790M突变的研究进展。总之,阿美替尼联合贝伐珠单抗初始治疗晚期NSCLC伴原发EGFR T790M突变具有较高的客观缓解率(objective response rate, ORR)及颅内病灶的控制能力,可作为晚期NSCLC伴原发EGFR T790M突变的一线治疗。

关键词：阿美替尼原发T790M突变贝伐珠单抗肺肿瘤

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DNA损伤修复系统与肺癌的药物治疗

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中国肺癌杂志 2022年第6期25卷 434-442页

作者：张琳琳孟凡路钟殿胜天津医科大学总医院肿瘤科天津300052

DNA损伤修复(DNA damage repair,DDR)系统在维持“基因组稳定性”方面发挥重要作用。DNA损伤的累积及DDR功能减弱,都会促进肿瘤发生、发展,同时也给肿瘤的药物治疗提供机会和靶点。在肺癌治疗中,很多抗肿瘤药物发挥作用都与DNA损伤和修... 详细信息

DNA损伤修复(DNA damage repair,DDR)系统在维持“基因组稳定性”方面发挥重要作用。DNA损伤的累积及DDR功能减弱,都会促进肿瘤发生、发展,同时也给肿瘤的药物治疗提供机会和靶点。在肺癌治疗中,很多抗肿瘤药物发挥作用都与DNA损伤和修复密切相关。从导致DNA损伤的经典化疗药物、新型抗体偶联药物,到抑制DNA修复的靶向药物,以及免疫检查点抑制剂,这些药物在发挥抗肿瘤活性过程中,都直接或间接涉及DNA损伤及修复。本文综述了DNA损伤和修复在上述药物发挥抗肿瘤活性中的作用,并汇总了上述各类药物在肺癌治疗中的应用现状及临床探索,以期通过DNA损伤和修复为切入点,摸索更精准和有效的肺癌治疗策略。

关键词：肺肿瘤 DNA损伤 DNA修复抗肿瘤药物

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恩沃利单抗治疗晚期微卫星高度不稳定/错配修复缺陷结肠癌长获益后再发小细胞肺癌1例

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中华肿瘤杂志 2023年第11期45卷 988-990页

作者：刘畅孟凡路关莎莎钟殿胜天津医科大学总医院肿瘤内科天津300052

患者男,61岁,因“腹胀、腹泻伴右下腹疼痛1个月”于2017年5月8日就诊。既往体健,吸烟史10年(平均20支/d),饮酒史8年(平均100 ml/d),一妹妹有乳腺癌病史。初诊时腹部CT示,回盲部占位性病变,肠系膜淋巴结肿大。癌胚抗原(carcinoembryonic ... 详细信息

患者男,61岁,因“腹胀、腹泻伴右下腹疼痛1个月”于2017年5月8日就诊。既往体健,吸烟史10年(平均20支/d),饮酒史8年(平均100 ml/d),一妹妹有乳腺癌病史。初诊时腹部CT示,回盲部占位性病变,肠系膜淋巴结肿大。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)7.29 ng/ml。5月21日行剖腹探查+右半结肠切除+腹腔淋巴结清扫+末段回肠横结肠吻合术。术后病理诊断:(结肠)黏液腺癌,部分呈印戒细胞癌,侵及肠壁全层。免疫组化染色:癌细胞错配修复蛋白同源物1(mutL protein homolog 1,MLH1)、减数分裂后分离增强蛋白2弱阳性,错配修复蛋白同源物2(mutS protein homolog 2,MSH2)、错配修复蛋白同源物6阴性,Ki⁃67指数约为70%,肠周淋巴结可见转移癌(5/17)。

关键词：结肠肿瘤恩沃利单抗微卫星高度不稳定错配修复缺陷小细胞肺癌

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2例免疫检查点抑制剂联合化疗引发2型糖尿病个案报道

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中国肺癌杂志 2022年第4期25卷 287-290页

作者：肖平张琳琳王瑜孟凡路王鑫钟殿胜天津医科大学总医院肿瘤内科天津300052 天津医科大学总医院内分泌代谢科天津300052

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已经成为肿瘤治疗的重要手段,其在临床中的应用越来越广泛。ICIs引起的不良反应逐渐被认识,其中免疫治疗相关性糖尿病是罕见的不良反应,最常见的是1型糖尿病。随着ICIs联合化疗在... 详细信息

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已经成为肿瘤治疗的重要手段,其在临床中的应用越来越广泛。ICIs引起的不良反应逐渐被认识,其中免疫治疗相关性糖尿病是罕见的不良反应,最常见的是1型糖尿病。随着ICIs联合化疗在肺癌患者中广泛应用,治疗过程中出现2型糖尿病的患者逐渐被发现,但是这部分患者后续继续应用ICIs维持治疗对血糖、ICIs治疗过程的影响尚不清楚。本文报道2例ICIs联合化疗期间新发的2型糖尿病,其中1例患者转为1型糖尿病,旨在增加对免疫治疗相关性糖尿病的认识。

关键词：免疫检查点抑制剂不良反应 2型糖尿病

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TEG在慢性脑缺血与脑梗死的结果对比及与LAA型脑梗死预后的相关性研究

TEG在慢性脑缺血与脑梗死的结果对比及与LAA型脑梗死预后的相关性...

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作者：路孟凡新乡医学院

学位级别：硕士

背景慢性脑缺血是一组由于慢性脑灌注下降导致脑功能障碍的临床综合征,若不及时干预,可进展为脑梗死。早期神经功能恶化与复发血栓栓塞事件会加重脑梗死患者的病情,大动脉粥样硬化型脑梗死早期神经功能恶化发生率最高。在脑梗死预防及... 详细信息

背景慢性脑缺血是一组由于慢性脑灌注下降导致脑功能障碍的临床综合征,若不及时干预,可进展为脑梗死。早期神经功能恶化与复发血栓栓塞事件会加重脑梗死患者的病情,大动脉粥样硬化型脑梗死早期神经功能恶化发生率最高。在脑梗死预防及治疗中,尽管有些患者规律服用抗血小板药物,复发血栓栓塞事件仍发生。凝血在慢性脑缺血、早期神经功能恶化及复发血栓栓塞事件中发挥重要作用,血栓弹力图可动态反应凝血及纤溶的全过程。目的1.探讨慢性脑缺血与急性脑梗死血栓弹力图(TEG)结果的差异;2.探讨TEG参数对大动脉粥样硬化型(LAA)急性脑梗死(AIS)早期神经功能恶化(END)、1年功能结局转归不良及复发血栓栓塞事件的相关性。方法选取于2018年11月至2020年7月新乡医学院第一附属医院神经内科就诊的慢性脑缺血患者63例和急性脑梗死患者93例作为研究对象。1.对比慢性脑缺血与急性脑梗死患者间一般资料和TEG参数,血栓弹力图参数主要为:凝血反应时间(R时间)、凝血形成时间(K时间)、α角(Angle)、血栓最大幅度(MA)、血凝块硬度(G)、凝血综合指数(CI)、纤溶指标(LY30)。2.93例急性脑梗死患者中选取65例LAA型脑梗死患者,根据发病72小时内是否出现END、1年后功能结局转归良好与否及是否发生复发血栓栓塞事件分为3组;对比各组TEG参数变化,二元logistic回归分析TEG参数对NED、功能结局转归不良(m RS≥2)、复发血栓栓塞事件的影响;ROC曲线分析TEG参数预示END、功能转归不良、复发血栓栓塞事件发生的效能。结果慢性脑缺血组与急性脑梗死组年龄、性别、血压等一般资料差异无统计学意义,急性脑梗死组TEG参数R时间较慢性脑缺血组缩短,MA值及CI较慢性脑缺血组增高(P<00.5)。65名LAA型AIS患者中有15例出现END,55例LAA型AIS患者完成1年随访,28例患者出现功能结局转归不良,10例患者出现复发血栓栓塞事件;R时间缩短是LAA型AIS发生END(OR=0.347,95%CI:0.149～0.812,P=0.015)发生的危险因素,R时间预示的最佳截点为2.85 min;MA增高是功能结局转归不良(OR=1.155,95%CI:1.032～1.293,P=0.012)的危险因素,MA值预示的最佳截点为62.6 mm;复发血栓栓塞组与非复发血栓血栓组两组间TEG参数MA值差异有统计学意义(P<0.05),但MA值不是复发血栓栓塞事件的危险因素(P=0.056)。结论1.急性脑梗死较慢性脑缺血呈高凝状态。***参数R时间缩短、MA值升高分分别与LAA型急性脑梗死患者早期神经功能恶化、1年后功能结局转归不良有关,并可预示其的发生。3.根据血栓弹力图结果在凝血功能的检测下应用抗凝药物或抗血小板聚集药物,可能会预防慢性脑缺血进展为脑梗死及LAA型脑梗死后早期神经功能恶化发生,改善患者预后。

关键词：慢性脑缺血急性脑梗死早期神经功能恶化功能结局转归不良血栓弹力图

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急性大面积绵羊肺栓塞模型的建立及脑钠肽的变化

急性大面积绵羊肺栓塞模型的建立及脑钠肽的变化

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作者：孟凡路天津医科大学

学位级别：硕士

目的：肺栓塞(pulmonary embolism，PE)发病逐年增加，严重威胁着患者的健康和生命，特别是累及两叶以上的大面积肺栓塞，病死率高，许多患者在接受治疗前死亡。本实验旨在讨论：(1)经股静脉于绵羊肺动脉内置管直接注入自体血凝块是否... 详细信息

目的：肺栓塞(pulmonary embolism，PE)发病逐年增加，严重威胁着患者的健康和生命，特别是累及两叶以上的大面积肺栓塞，病死率高，许多患者在接受治疗前死亡。本实验旨在讨论：(1)经股静脉于绵羊肺动脉内置管直接注入自体血凝块是否优于既往经外周静脉注栓及球囊阻塞肺动脉的肺栓塞模型，从而准确、快速的制作大面积肺栓塞模型(2)大面积肺栓塞后，血气分析各项指标按栓塞时间变化的规律(3)脑钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP)作为预示左心室功能不全的血管活性因子是否对右心室功能衰竭也存在提示作用，对早期大块形肺栓塞的诊断及预后的估计有无辅助作用。方法：选择健康绵羊18例，随机平均分为3组。1、2组为实验组，其中一组以自体血凝块利用介入技术建立右肺叶肺血栓栓塞动物模型，另一组以球囊阻塞肺动脉的方式建立模型，第3组为空白对照组，所有动物均有创监测平均动脉压(MAP)、平均肺动脉压(MPAP)，中心静脉压(CVP)无创监测血氧饱和度(SaO)，实验组于肺栓塞模型建立前，之后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时取静脉血，对照组亦观察8小时，于相应时段取血，离心取血浆测血浆BNP。比较3组血气分析中各项指标变化趋势，比较3组内及组间BNP水平变化，并对两种造模方法进行比较。所有统计数据采用spss13.0进行处理。结果：实验组(自体血栓组及气囊阻塞肺动脉组)的绵羊分别在注入自体血栓及球囊充气后准确建立急性右肺动脉栓塞模型，出现心率、呼吸频率加快，肺动脉压增高，其中自体血栓组6例在30min内血氧饱和度下降25％以上，PaO和SaO在0.5h内均下降至波谷，并持续至实验结束，与对照组有明显统计学差异。PC02在0.5 h内上升至高峰，此后缓慢下降，对照组无明显改变。而球囊阻塞肺动脉组PaO和SaO在0.5 h内下降至波谷后又逐渐上升，至1-2小时恢复正常。PA一度上升后也逐渐恢复正常。实验组动物血浆BNP水平均与PA相关，显著高于空白对照组，球囊阻塞肺动脉组在PA降至正常后BNP水平也有所回落。结论：使用介入的方法在X线引导下直接将自体血栓注入肺动脉可以快速建立大面积肺栓塞动物模型，准确性优于外周静脉注栓，且易于控制，较气囊阻塞肺动脉造模的方法更接近临床肺栓塞的病生理状况。BNP对于右心室功能的衰竭有提示作用可用于急性肺栓塞早期辅助诊断及预后的指标。

关键词：肺栓塞动物模型自体血栓球囊脑钠肽

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AGE公司农机新产品研发项目管理研究

AGE公司农机新产品研发项目管理研究

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作者：孟凡路山东大学

学位级别：硕士

近年来,中国农机工业发展迅速,其增幅位于13个机械子行业之首。不过,虽然其总产能上扬,但行业利润大幅下滑,库存压力逐步攀升,固定资产投资增速回落。利润率偏低、产品同质化严重、高端产品竞争力弱等问题没有因为持续高速的发展而得到... 详细信息

近年来,中国农机工业发展迅速,其增幅位于13个机械子行业之首。不过,虽然其总产能上扬,但行业利润大幅下滑,库存压力逐步攀升,固定资产投资增速回落。利润率偏低、产品同质化严重、高端产品竞争力弱等问题没有因为持续高速的发展而得到解决。因此,通过加强新产品的研发管理来突破困境已成为行业内共识,但如何加强新产品的研发项目管理并提高新产品研发的有效性是项目管理理论研究和实践的一个热点。本文以AGE农业机械制造有限公司为研究对象,研究如何改善和实施新产品的研发项目管理。首先,在现状调研的基础上,应用现代项目管理方法,分析了AGE公司在农业机械新产品研发项目管理中存在的问题,并针对当前存在的问题提出解决方案。以现代项目管理理论为基础,重新设计了AGE公司的项目管理模式。根据管理学中统一指挥的组织设计原则,为AGE公司引入了具有适度集权一体化管理特征的战略管理模式,对总部与其下属企业间在研发项目管理权责上进行了明确划分,采用项目负责人的办法明确了各方的职权责,成立了产品委员会OPC,改善了AGE公司新产品研发项目的研发效率、权责体系和监管环境。基于项目管理生命周期理论,重新设计了AGE公司新产品研发项目管理流程,为项目组成员提供了一个沟通平台,强化了各部门间的沟通;将大量的项目工作安排在项目初期阶段,充分利用FMEA等工具尽可能的提前识别、转移或消除风险。将项目范围和目标管理围绕客户需求进行,以项目交付物的形式分解量化项目范围和项目目标,使其易于评价;将项目三个变量中的时间的优先级排在质量和成本之前,明确了时间管理在农机新产品研发项目管理中的主线地位,改善了当前AGE公司在新产品研发项目管理过程中存在的项目沟通管理、风险管理、范围管理和进度管理的问题。本文通过对AGE公司农机新产品研发项目管理的研究,不但改善了AGE公司的新产品研发项目管理,同时也有益给同行提供一个比较好的借鉴。

关键词：项目管理新产品研发农业机械

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地沟油用于混凝土脱模剂与减缩剂的研究

地沟油用于混凝土脱模剂与减缩剂的研究

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作者：孟凡路哈尔滨工业大学

学位级别：硕士

随着餐饮行业大量涌现,作为地沟油主要来源的餐厨废油不断增多,而地沟油回流餐桌的现象时有发生,引起人们的广泛关注。于是各行各业的人对治理地沟油献言献策,它因富含油脂而可以被用作混凝土脱模剂,也有学者试图将它用于混凝土减缩剂... 详细信息

随着餐饮行业大量涌现,作为地沟油主要来源的餐厨废油不断增多,而地沟油回流餐桌的现象时有发生,引起人们的广泛关注。于是各行各业的人对治理地沟油献言献策,它因富含油脂而可以被用作混凝土脱模剂,也有学者试图将它用于混凝土减缩剂的研究。本课题正是基于此而展开,将严重危害人们生命健康的地沟油用于混凝土脱模剂与减缩剂的研究,从而变废为宝,同时还可以降低工程造价。本课题通过对乳化剂种类、乳化工艺的选择,制备出一种稳定的水包油型地沟油乳液,并经过助剂用量的选择,得到了地沟油乳液脱模剂、减缩剂的配方;针对脱模剂,对其基本性能进行了表征,并测试了它的不同稀释比例与基准组对混凝土干燥收缩、表面渗透性、表面硬度及表面孔结构的影响;至于减缩剂,测试了它的不同掺量与基准组对混凝土自收缩、干燥收缩、抗压强度的影响,并通过压汞法、扫描电镜、X射线衍射及表面张力测定等微观分析手段来对其减缩机理进行探讨。研究的结果表明,该地沟油乳液用于混凝土脱模剂时,脱模效果、干燥收缩、表面气体渗透、表面硬度与基准组效果相当,表面孔结构具有很大程度的改善,而且因为是可再生资源,有很好的发展前景。地沟油乳液用于减缩剂时,掺量为3%时,其对混凝土自收缩、强度的影响与掺加市场上醇类减缩剂的效果相当,干燥收缩减缩效果不如后者理想。这主要是两类减缩剂的减缩机理不同导致:前者由于自身所含的油脂与混凝土中的水化产物发生皂化反应,填充内部毛细孔导致;后者是通过降低内部毛细孔中水的表面张力而导致。

关键词：地沟油乳化脱模剂减缩剂自收缩干燥收缩

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胸腔注射榄香烯致严重不良反应7例病例系列分析

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中国肺癌杂志 2018年第6期21卷 458-462页

作者：高菲邵宜钟殿胜刘夏孟凡路天津医科大学总医院肿瘤科天津300052

背景与目的恶性胸腔积液(malignant pleural effusion,MPE)指胸膜原发恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液。胸腔内注射榄香烯对MPE有良好的治疗效果,在临床中应用较普遍,同时存在一些不良反应,但文献缺乏对严重不良反... 详细信息

背景与目的恶性胸腔积液(malignant pleural effusion,MPE)指胸膜原发恶性肿瘤或其他部位恶性肿瘤转移至胸膜引起的胸腔积液。胸腔内注射榄香烯对MPE有良好的治疗效果,在临床中应用较普遍,同时存在一些不良反应,但文献缺乏对严重不良反应的报道及处理。本研究旨在观察榄香烯注射液治疗恶性胸腔积液导致不良反应发生情况,探讨严重不良反应发生原因和应对方案。方法回顾性分析14例胸腔注射榄香烯病例,对其中7例发生严重不良反应病例进行详细报道。结果榄香烯注射液胸腔注射所致严重不良反应主要表现为剧烈胸痛、呼吸困难、喘憋、意识模糊和凝血功能障碍,经临床对症治疗后均可缓解。结论胸腔注射榄香烯榄香烯对MPE有一定治疗价值,使用时应严格把握适应证、筛选患者、严密监测。

关键词：榄香烯注射液胸腔注射不良反应恶性胸腔积液呼吸困难

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