检索结果-南通市图书馆

新型吲哚类HCV非核苷类NS5B抑制剂的设计、合成和活性评价

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

新型吲哚类HCV非核苷类NS5B抑制剂的设计、合成和活性评价

作者：赵法宝山东大学

学位级别：硕士

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV） RNA聚合酶（Non-Structure 5B, NS5B）在HCV生命周期具有不可替代的重要作用,新型高效、低毒、抗耐药并具有良好的药代动力学性质的NS5B抑制剂是抗HCV药物研发的重要方向。现有NS5B非核类抑制... 详细信息

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV） RNA聚合酶（Non-Structure 5B, NS5B）在HCV生命周期具有不可替代的重要作用,新型高效、低毒、抗耐药并具有良好的药代动力学性质的NS5B抑制剂是抗HCV药物研发的重要方向。现有NS5B非核类抑制剂主要作用于三个结合位点,分别是Thumb Site Ⅰ、 Thumb Site Ⅱ 和 Palm Site。其中Thumb Site Ⅰ是首个报导的非核苷类抑制剂作用位点,而吲哚类化合物是最重要的NS5B Thumb Site Ⅰ抑制剂。通过对大量的NS5B 与 Thumb Site Ⅰ复合物晶体结构解析、分子模拟以及3D-QSAR模型研究发现,该类化合物吲哚母环三位环己基所处的亚口袋尚有足够的空间可以容纳更大的取代基,而且该位置还有一些亲水性的氨基酸残基,从而为进行环己基位置的改造提供了充分的理论依据。本论文在对吲哚类Thumb Site Ⅰ印制剂的构效关系及其与NS5B结合模式研究的基础上,以首个报导晶体复合物结合模式的化合物121为先导化合物,将环己基替换为不同的取代基;为了进一步探讨该类化合物的构效关系,同时,还对吲哚母环6位的羧酸以及吲哚氮上的取代基进行了一部分改造：设计并合成了一系列吲哚类非核苷NS5B Thumb Site Ⅰ抑制剂。目标化合物的合成是以6-吲哚甲酸甲酯作为起始原料,首先在氮原子上引入乙酰吗啉,然后,将吲哚母环的2位和3位溴化后进行铃木反应,分别引入不同的取代基,最后将甲酯水解得到终产物,最终得到25个目标化合物,所有的化合物经过MS、1HNMR口13C NMR验证。利用光学表面等离子共振（SPR）技术,测定了目标化合物与HCV NS5B的亲和力。实验结果表明,部分化合物表现出了一定的亲和力,其中化合物a02、a03、a11和b05均具有与阳性对照化合物相当甚至更好的亲和力。特别是化合物a10 （KD=2.8μM）和b13（KD=2.3μM）,其与NS5B的亲和力远远超过阳性对照化合物,分别是阳性对照化合物121（KD=90.8μM）的32倍和39倍,可以作为苗头化合进行深入研究。在细胞水平抑制HCV病毒复制的活性实验中,当以50μM为测试浓度时,先导化合物121对病毒复制的抑制率为48%,化合物a02,a10,b13对病毒复制的抑制率分别为83%,98%和96%,进一步的梯度浓度活性实验测得三个化合物对病毒复制的抑制IC50值分别为8.09μM,1.33uμM,4.59μM。其活性均大大超过了先导化合物。总之,本论文在探究先导化合物的构效关系以及先导化合物与NS5B结合模式研究的基础上,运用计算机辅助药物设计理论设计并合成了一系列新型吲哚类NS5B Thumb Site I抑制剂。目标化合物的结构通过MS、1HNMR和13CNMR确证。通过生物活性实验发现了多个与对病毒复制具有抑制作用的目标化合物。这为今后非核苷类NS5B抑制剂的结构优化提供了参考信息。

关键词： HCV NS5B 非核苷类抑制剂吲哚类似物活性评价

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

2009年水稻二化螟重发特点及其原因分析

安徽农学通报 2011年第5期17卷 116-116,118页

作者：赵法宝怀宁县农业技术推广中心安徽怀宁246121

叙述了2009年二化螟发生量大,发生盛期长,发蛾峰次增多等重发特点。越冬基数大,二代发生早,发生量大,发生期长和防治因素等是构成当年二化螟重发的主要原因,并从预报与防治上阐述了几点体会。

关键词： 2009年水稻二化螟重发特点原因分析

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

活性炭脱硫剂制备影响因素分析

煤炭转化 2000年第3期23卷 26-31页

作者：刘清雅李春虎赵法宝太原理工大学煤化工研究所太原030024

从原料选择、炭化条件和活化条件出发 ,结合脱硫机理分析了制备活性炭的最佳原料和最佳条件 .结果表明 :( 1 )半焦是脱硫剂的理想原料 ;( 2 )脱灰和预氧化有利于孔结构和比表面积发展 ;( 3) CO2 活化对增大比表面积有利 ,水蒸气活化主... 详细信息

从原料选择、炭化条件和活化条件出发 ,结合脱硫机理分析了制备活性炭的最佳原料和最佳条件 .结果表明 :( 1 )半焦是脱硫剂的理想原料 ;( 2 )脱灰和预氧化有利于孔结构和比表面积发展 ;( 3) CO2 活化对增大比表面积有利 ,水蒸气活化主要扩大孔径 ,O2 活化和化学活化对改变表面化学结构有利 .

关键词：脱硫剂活性炭制备脱硫炭化活化

2005年怀宁县二化螟发生为害特点与原因分析

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

安徽农学通报 2006年第6期12卷 189-189,187页

作者：赵法宝陈良兴怀宁县病虫测报站安徽怀宁246121

通过系统调查与灯光诱蛾分析,2005年水稻二化螟各代发生为害情况出现了新变化:第一代在早稻上普遍为害,明显加重;第二代在单、双混栽区中稻上重点危害;灯下第三代螟蛾发育进度变快,主峰次提前,盛发期长,孵化的幼虫造成双晚枯心苗、白穗... 详细信息

通过系统调查与灯光诱蛾分析,2005年水稻二化螟各代发生为害情况出现了新变化:第一代在早稻上普遍为害,明显加重;第二代在单、双混栽区中稻上重点危害;灯下第三代螟蛾发育进度变快,主峰次提前,盛发期长,孵化的幼虫造成双晚枯心苗、白穗和单季后期虫伤株多样复杂危害。

关键词： 2005年二化螟发生为害特点原因分析怀宁县

怀宁县2005年褐飞虱大发生的特点、原因及防治对策

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

安徽农学通报 2006年第7期12卷 142-142,128页

作者：赵法宝陈良兴怀宁县病虫测报站安徽怀宁246121

本文阐述了怀宁县2005年褐飞虱发生特点,并对褐飞虱大发生原因进行系统分析,提出了有效防治对策。

关键词：褐飞虱发生防治对策

2007年怀宁县稻纵卷叶螟大发生情况与原因分析

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

安徽农学通报 2008年第13期14卷 161-161,188页

作者：赵法宝康启中怀宁县农技中心病虫测报站安徽怀宁246100 怀宁县公岭镇农业站安徽怀宁246100

对2007年稻纵卷叶螟大发生情况分析后,指出迁入虫量大,气候条件有利及防治不当是导致大发生的主要原因。其危害轻重与水稻生育期有关。

关键词：稻纵卷叶螟大发生原因

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

南方水稻黑条矮缩病发生特点及原因分析

安徽农学通报 2011年第5期17卷 90-91页

作者：赵法宝江潮陈良兴怀宁县植保站安徽怀宁246121

根据2010年南方水稻黑条矮缩病新病害在怀宁县水稻上暴发情况,简述了该病的发生特点,深入分析了其发生原因,并围绕切断传播途径提出了有关预控对策。

关键词：水稻新病害南方水稻黑条矮缩病发生特点原因预控对策

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

试论乡镇工业与种、养业的关系

苏州大学学报（哲学社会科学版） 1985年第1期1卷 25-30页

作者：邹汇风石恂如赵法宝

经济发达地区的一个显著特征是,乡镇工业已经成为农村经济的主要支柱。它的存在和发展,影响和制约着其它各业经济,如何处理好乡镇工业与种植业、养殖业的关系,促使其协调发展,是当前人们普遍关注和值得探讨的课题。本文联系苏州农村实际... 详细信息

经济发达地区的一个显著特征是,乡镇工业已经成为农村经济的主要支柱。它的存在和发展,影响和制约着其它各业经济,如何处理好乡镇工业与种植业、养殖业的关系,促使其协调发展,是当前人们普遍关注和值得探讨的课题。本文联系苏州农村实际,就此谈一些粗浅看法。双向流动互为依托苏州农村的乡镇工业,出现于50年代末,起步于70年代初,党的十一届三中全会后才得以迅猛发展。到1983年底,全市共有乡镇企业8696个,总产值37.4亿元。

关键词：乡镇工业乡镇企业协调发展农副产品加工业经济发达地区种植业农村剩余劳力养殖业农村经济总产值

靶向蛋白质-RNA相互作用的HIV抑制剂研究进展

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

中国药物化学杂志 2018年第5期28卷 400-413页

作者：邹今幂高萍赵法宝展鹏刘新泳山东大学药学院药物化学研究所化学生物学教育部重点实验室山东济南250012

蛋白质-RNA相互作用是人免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂研究的重要靶点,抑制RNA与蛋白质结合是获得具有抗耐药性HIV药物的有效途径。近年来,大量药物的筛选获得了许多蛋白质-RNA相互作用的抑制剂,本文总结了近年来以蛋白质-RNA相互作用为靶点... 详细信息

蛋白质-RNA相互作用是人免疫缺陷病毒(HIV)抑制剂研究的重要靶点,抑制RNA与蛋白质结合是获得具有抗耐药性HIV药物的有效途径。近年来,大量药物的筛选获得了许多蛋白质-RNA相互作用的抑制剂,本文总结了近年来以蛋白质-RNA相互作用为靶点的HIV抑制剂的研究进展。

关键词：人免疫缺陷病毒(HIV-1) 艾滋病 RNA-蛋白质相互作用药物设计抑制剂