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MUC1靶向脂质—聚合物杂化纳米粒的构建及体外评价

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MUC1靶向脂质—聚合物杂化纳米粒的构建及体外评价

作者：赵欢喆中南大学

学位级别：硕士

一、研究背景及目的主动靶向制剂是抗肿瘤药物新剂型研究的主要方向,脂质-聚合物杂化纳米粒(Lipid-polymer hybrid nanoparticle)是一类基于脂质体和聚合物纳米粒发展的新型载药系统,在肿瘤靶向给药方面优势独特。MUC1蛋白是大多数肿瘤... 详细信息

一、研究背景及目的主动靶向制剂是抗肿瘤药物新剂型研究的主要方向,脂质-聚合物杂化纳米粒(Lipid-polymer hybrid nanoparticle)是一类基于脂质体和聚合物纳米粒发展的新型载药系统,在肿瘤靶向给药方面优势独特。MUC1蛋白是大多数肿瘤细胞表面异常表达的糖蛋白,是一种广谱肿瘤靶标分子。本课题以核酸适配体(Aptamer, Apt) S2.2作为靶向配体,难溶性抗肿瘤化合物长春瑞滨(Vinorelbine, VRL)作为模型药物,采用自组装法构建载药脂质-聚合物杂化纳米粒(Apt-NP/VRL)用于表达MUC1蛋白的肿瘤细胞靶向递药。通过制备不同S2.2密度的Apt-NP/VRL,研究表面S2.2密度对纳米粒制剂特性及靶向作用的影响。二、方法与结果1.靶向脂质-聚合物杂化纳米粒的制备和表征以VRL作为模型药物,大豆卵磷脂、DSPE-PEG2000-COOH和聚乳酸羟基乙酸(poly(lactic-co-glycolic acid, PLGA)为载体材料,采用自组装法构建载药脂质-聚合物杂化纳米粒(NP/VRL)。首先评价处方中影响制剂学特性的关键因素,再以正交设计优化NP/VRL处方。利用3’末端氨基修饰的核酸适配体S2.2(Apt)与DSPE-PEG2000-COOH键合生成DSPE-PEG2000-Apt。在优化处方的基础上,固定DSPE用量,通过调节DSPE-PEG2000-Apt与DSPE-PEG2000-COOH的比例制备不同适配体密度的纳米粒(Apt-NP/VRL)并对其进行表征。正交设计优化的处方为脂质占PLGA的15%,DSPE-PEG2000-COOH占脂质的60%,药载比15：100,PLGA浓度为8mg·mL-1,水相有机相体积比为1：2。本文共制备了6种Apt密度的纳米粒,根据DSPE-PEG2000-Apt占DSPE总量的摩尔比例分别记作AptO-NP/VRL、Apt0.5-NP/VRL、Apt1-NP/VRL、Apt2-NP/VRL、 Apt5-NP/VRL、Apt10-NP/VRL。X射线光电子能谱证明Apt成功键合在纳米粒表面。透射电镜观察Apt-NP/VRL形态呈规则的球形,表面光滑圆整。Apt密度对纳米粒的粒径、粒径分布、zeta电位等制剂特性无影响。Apt-NP/VRL的粒径为128.1～166.5nm, zeta电位为-23.7～31.6mV,包封率为50.42-57.88%。纳米粒在PBS (pH7.4)溶液中132h累积释药小于50%,具有缓释性。2.靶向脂质-聚合物杂化纳米粒的细胞摄取研究采用流式细胞术筛选人乳腺癌细胞MCF-7作为MUC1阳性细胞,人肝癌细胞HepG2作为MUC1阴性细胞。以荧光染料香豆素-6(Cou-6)为探针研究摄取行为。采用荧光显微镜定性观察Apt10-NP/Cou-6和AptO-NP/Cou-6对细胞的选择性。采用酶标仪测定细胞的荧光强度,定量考察不同Apt密度纳米粒的细胞摄取率,评价纳米粒的靶向性并研究适配体密度对选择性摄取的影响。结果表明,Apt-NP/Cou-6的粒径分布、zeta电位等与Apt-NP/VRL一致,且Cou-6在PBS (pH7.4)溶液中24h内累积泄漏量小于5%,说明Apt-NP/Cou-6可示踪纳米粒的体内或细胞跨膜转运行为。荧光显微镜显示纳米粒可在1h内进入细胞质,MCF-7细胞对Apt10-NP/Cou-6的摄取率高于AptO-NP/Cou-6,说明Apt-NP/Cou-6与MUC1蛋白的特异性结合有利于纳米粒的摄取。未表达MUC1蛋白的HepG2细胞对Apt10-NP/Cou-6的摄取低于AptO-NP/Cou-6,可能与Apt增加纳米粒负电性有关。MCF-7细胞和纳米粒共同孵育1h后,与AptO-NP/Cou-6相比,Apt0.5-NP/Cou-6、Apt1-NP/Cou-6、 Apt2-NP/Cou-6、Apt5-NP/Cou-6、Apt10-NP/Cou-6的细胞摄取率由(11.6士1.2)%分别增至(15.7±1.4)%、(16.8+0.7)%、(18.8+2.3)%、(23.9±3.8)%、(24.6+4.6)%。说明增加纳米粒表面S2.2的修饰密度,纳米粒的靶向性增强。3.靶向脂质-聚合物杂化纳米粒的体外抗肿瘤活性研究采用MTT法测定细胞活性,考察Apt-NP/VRL的细胞毒性,评价Apt-NP/VRL的体外抗肿瘤活性。结果表明,Apt-NP/VRL对MUC1阳性细胞的活性抑制高于对照细胞,AptO.5-NP/VRL、Apt1-NP/VPL、 Apt2-NP/VRL、Apt5-NP/VRL、Apt10-NP/VR

关键词：脂质-聚合物杂化纳米粒核酸适配体S2.2 肿瘤靶向配体密度

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甲氨蝶呤皮下注射用原位凝胶的研制

中国医药工业杂志 2014年第4期45卷 339-343页

作者：赵欢喆王婷廖旎彦丁劲松中南大学药学院湖南长沙410013 湖南省儿童医院湖南长沙410007 湖南师范大学医学院湖南长沙410006

以壳聚糖-甘油磷酸钠温敏水凝胶为载体,构建甲氨蝶呤皮下注射用原位凝胶。以壳聚糖和甘油磷酸钠的用量为自变量,黏度和胶凝时间为因变量,通过星点设计-效应面法优化处方。结果表明,壳聚糖和甘油磷酸钠的优化用量为1.69%和13.03%。此条... 详细信息

以壳聚糖-甘油磷酸钠温敏水凝胶为载体,构建甲氨蝶呤皮下注射用原位凝胶。以壳聚糖和甘油磷酸钠的用量为自变量,黏度和胶凝时间为因变量,通过星点设计-效应面法优化处方。结果表明,壳聚糖和甘油磷酸钠的优化用量为1.69%和13.03%。此条件下制得的凝胶黏度为(184.0±12.5)mPa·s,胶凝时间为(6±2)min,pH值为7.01±0.05,并且冻干后能在30 d内保持稳定。

关键词：甲氨蝶呤温敏水凝胶原位凝胶星点设计-效应面法

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甲氨蝶呤非离子表面活性囊泡的构建及表征

中国新药杂志 2014年第16期23卷 1946-1950页

作者：周彦彬何花赵欢喆王培琦丁劲松中南大学药学院长沙410013

目的:制备甲氨蝶呤非离子表面活性囊泡,并进行体外表征。方法:以包封率、平均粒径及粒径分布为评价指标,并以正交设计优化处方,采用薄膜水化-超声法制备甲氨蝶呤非离子表面活性囊泡,并对囊泡的形态、包封率、粒径和稳定性进行考察。以HP... 详细信息

目的:制备甲氨蝶呤非离子表面活性囊泡,并进行体外表征。方法:以包封率、平均粒径及粒径分布为评价指标,并以正交设计优化处方,采用薄膜水化-超声法制备甲氨蝶呤非离子表面活性囊泡,并对囊泡的形态、包封率、粒径和稳定性进行考察。以HPMC(K4m)为基质,制备甲氨蝶呤囊泡凝胶及普通凝胶,进行大鼠离体皮肤渗透性研究。结果:制得的囊泡接近球形,包封率(44.15±2.62)%,平均粒径(337.8±19.4)nm。室温及4℃下放置10 d稳定。大鼠离体皮肤渗透性研究发现囊泡凝胶和普通凝胶10 h累积经皮透过量分别为(1.32±0.47)和(1.47±0.64)μg·cm-2,皮肤滞留量分别为(5.16±0.99)和(1.30±0.17)μg·g-1。结论:非离子表面活性囊泡不增加甲氨蝶呤的透过(P>0.05),但能显著提高甲氨蝶呤的皮肤滞留量(P<0.05)。该制剂可能为甲氨蝶呤经皮肤给药治疗银屑病的安全性和有效性提供参考和依据。

关键词：甲氨蝶呤非离子表面活性囊泡表征体外经皮渗透性

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细节管理在手术麻醉中心药品管理中的应用

中国临床护理 2023年第11期15卷 702-704页

作者：文艺赵欢喆尚跃李颖芝深圳市人民医院(暨南大学第二临床医学院南方科技大学第一附属医院)广东深圳518020

本研究通过制定手术室麻醉药品管理流程和合理的库存管理策略,建立有效的记录系统,定期清点和检查,以及培训,进行手术麻醉中心药品的细节管理实践。实践中发现,合理的药品管理流程有助于提高工作效率;建立有效的记录系统和定期清点检查... 详细信息

本研究通过制定手术室麻醉药品管理流程和合理的库存管理策略,建立有效的记录系统,定期清点和检查,以及培训,进行手术麻醉中心药品的细节管理实践。实践中发现,合理的药品管理流程有助于提高工作效率;建立有效的记录系统和定期清点检查可避免药品过期和丢失;定期培训和持续性改进能有效提升整体细节管理水平。通过采用以上策略,可以保障药品管理的效率和准确性,为手术的成功进行提供坚实保障。

关键词：细节管理手术麻醉中心药品管理

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内热针疗法治疗早中期膝关节骨关节炎44例

中国针灸 2025年第01期 27-30页

作者：连佳伟赖喆蓥许建峰林瑞珠宁夏医科大学总医院康复医学科宁夏医科大学第一临床医学院银川市中医医院宁夏少数民族医药现代化教育部重点实验室宁夏医科大学总医院中医骨伤科

目的：观察内热针疗法治疗早中期膝关节骨关节炎（KOA）的临床疗效，并探究其对软骨厚度的影响。方法：招募44例早中期KOA患者采用内热针疗法治疗，穴取阿是穴（多位于髌下脂肪垫、髌韧带两侧、股四头肌肌腱处、内外侧副韧带附着处），... 详细信息

目的：观察内热针疗法治疗早中期膝关节骨关节炎（KOA）的临床疗效，并探究其对软骨厚度的影响。方法：招募44例早中期KOA患者采用内热针疗法治疗，穴取阿是穴（多位于髌下脂肪垫、髌韧带两侧、股四头肌肌腱处、内外侧副韧带附着处），每周1次，共治疗4周。比较患者治疗前后及治疗结束后3个月（随访）疼痛视觉模拟量表（VAS）评分、西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）评分、30 s椅立测试（30sCST）次数、股骨髁间软骨厚度及膝关节超声评分，并评定临床疗效。结果：与治疗前比较，患者治疗后VAS、WOMAC、膝关节超声评分降低（P<0.05）,30s CST次数增加（P<0.05）；随访时VAS、WOMAC评分降低（P<0.05）,30s CST次数和股骨髁间软骨厚度增加（P<0.05）。治疗后总有效率为93.2%(41/44)，随访时总有效率为95.5%(42/44)。结论：内热针治疗早中期KOA患者疗效较好，可减轻疼痛、改善关节功能，并有助于延缓软骨退变和疾病进展。

关键词：膝关节骨关节炎,早中期针刺内热针疗法软骨退变肌骨超声

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受众视角下国产网络互动剧的特点及发展策略研究

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记者摇篮 2025年第1期 6-8页

作者：刘懿喆西藏民族大学

随着数字技术的发展,交互体验广泛运用在各类互联网产品中,更好地满足了用户的需求。网络互动剧作为一种新型的影视剧形式,将传统影视剧的剧情走向与角色扮演类游戏模式巧妙结合。受众在观看时,以第一人称视角来自主选择剧情走向,每个... 详细信息

随着数字技术的发展,交互体验广泛运用在各类互联网产品中,更好地满足了用户的需求。网络互动剧作为一种新型的影视剧形式,将传统影视剧的剧情走向与角色扮演类游戏模式巧妙结合。受众在观看时,以第一人称视角来自主选择剧情走向,每个选择都会触发不同的剧情分支,最终得到不同的结局。这种新型交互模式在影视剧中的运用,逐渐被大众喜爱和接受。目前,我国国产网络互动剧的发展模式正在不断创新,本文将结合案例分析其现状,对国产网络互动剧的发展策略进行探讨研究。

关键词：国产互动影视网络互动剧受众视角互动叙事

改进RT-DETR的无人机图像目标检测算法

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计算机工程与应用 2025年第1期61卷 98-108页

作者：姜贸翔司占军王晓喆天津科技大学人工智能学院天津300457 北京航空航天大学无人系统研究院北京100191

针对轻小型无人机图像目标检测中由于目标灵活多样、环境复杂多变导致的检测精度低等问题,提出基于改进RT-DETR无人机目标检测算法。综合考虑轻量级SimAM注意力和倒置残差模块改进ResNet-r18主干网络,提高目标检测模型的特征提取能力。... 详细信息

针对轻小型无人机图像目标检测中由于目标灵活多样、环境复杂多变导致的检测精度低等问题,提出基于改进RT-DETR无人机目标检测算法。综合考虑轻量级SimAM注意力和倒置残差模块改进ResNet-r18主干网络,提高目标检测模型的特征提取能力。采用级联分组注意力机制优化倒置残差模块和特征交互模块,提升特征选择能力,实现目标检测信息的精细化获取。颈部网络中引入160×160检测层,提升特征融合阶段小目标的感知能力。基于VisDrone2019数据集的实验结果表明,改进后的模型具有更低的参数量和更高的检测精度。在Alver_Lab_Ulastirma和HIT-UAV数据集上进一步验证了改进方法的有效性和鲁棒性。

关键词：小目标检测 DETR 注意力机制 Transformer 残差链接

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澜沧江-湄公河流域生态系统服务价值对土地利用变化的响应

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生态环境学报 2025年

作者：赵志轩魏芳菲吴皓天王怡宁王澎喆水文水资源与水利工程科学国家重点实验室南京水利科学研究院长江保护与绿色发展研究院

科学评估流域生态系统服务价值（ESV），揭示其随土地利用变化的时空响应规律，识别影响ESV空间异质性的关键驱动因子，对于制定合理开发和保护策略，促进区域可持续发展具有重要意义。以澜沧江-湄公河流域为研究对象，采用CV-Markov模... 详细信息

科学评估流域生态系统服务价值（ESV），揭示其随土地利用变化的时空响应规律，识别影响ESV空间异质性的关键驱动因子，对于制定合理开发和保护策略，促进区域可持续发展具有重要意义。以澜沧江-湄公河流域为研究对象，采用CV-Markov模型模拟流域未来不同发展情景下土地利用变化，采用修正的当量因子法评估ESV，基于空间统计分析方法分析揭示土地利用变化影响下的ESV时空演变规律，并利用地理探测器模型识别ESV空间分异的关键驱动因子。结果表明：1)1995-2020年间，流域ESV总量、空间分布发生相应变化，总体呈先减小、后增大的趋势；2040年3种发展情景下流域ESV存在显著的差异性和空间异质性，其中农业发展情景ESV值最低、生态保护情境ESV最高；2）未来不同情景下流域ESV均存在显著空间正相关性和空间集聚效应，但不同情景下的ESV冷点/热点区域规模及其空间格局存在显著差异；3）流域ESV的空间异质性受到自然-人类活动的双重影响，其中人类足迹是ESV空间格局的主导驱动因子，年均气温、高程、坡度3个因子也是ESV空间异质性的关键驱动因子，且任意双因子组合对ESV空间异质性的解释力均强于单一因子，其中解释力最高的双因子为人类足迹与年均气温的组合。

关键词：土地利用变化生态服务价值 CV-Markov模型地理探测器澜沧江-湄公河

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煤机装备全生命周期管理系统架构与关键技术

煤炭科学技术 2025年

作者：庞义辉毕经龙袁鹏喆赵宝福丁自伟煤炭科学研究总院有限公司中煤(天津)地下工程智能研究院有限公司西安科技大学

针对煤机装备实现全生命周期数智化综合管理技术难题，将我国煤机装备全生命周期管理技术发展历程划分为三个阶段，从煤机装备管理标准体系建设、设备台账流程管理、智能运维管理及系统平台建设等方面分析了现阶段我国煤机装备管理存在... 详细信息

针对煤机装备实现全生命周期数智化综合管理技术难题，将我国煤机装备全生命周期管理技术发展历程划分为三个阶段，从煤机装备管理标准体系建设、设备台账流程管理、智能运维管理及系统平台建设等方面分析了现阶段我国煤机装备管理存在的痛点。研究了煤机装备前期、中期、后期管理目标、业务流程及实施主体，提出了煤机装备全生命周期数智化管理系统总体架构。分析了煤机装备选型优化设计主要影响因素，研究得出了综采设备选型优化计算方法，开发了综采设备选型优化算法及软件平台，提出了煤机装备系列型谱与编码体系构建方法。将煤机装备管理划分为六个业务域，阐明了不同业务域之间的关联关系；研究了工单管理流程不同阶段的业务分工，提出了基于AI赋能的工单精细化管理流程。分析了不同运维模式之间的差异，基于区域集中运维模式提出了煤机装备运维管理技术框架。分析了煤机装备状态感知技术现状及存在的问题，研究了基于非接触式传感技术的间接感知方法，在提高解算精度的前提下降低了安装与运维成本。研究了基于数字孪生技术对实体模型进行远程运维作业的技术路径，提出了几何模型+机理模型+数据模型融合驱动的运行控制与维护策略，展望了煤机装备全生命周期数智化综合管理技术及系统平台研发方向。

关键词：煤机装备全生命周期管理装备型谱精细化管理运维管理