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基于中药“毒—效”关系探讨中药毒性特征

环球中医药 2024年

作者：赵崇军贾哲汤阳李发荣李向日林瑞超北京中医药大学中药品质评价北京市重点实验室中国中医科学院中药研究所北京中医药大学中医学院陕西师范大学生命科学学院

有毒中药“毒—效”关系和转化在中药药性理论研究、中药研发和临床应用中都占据重要的地位和指导意义，识毒、用毒、控毒、解毒皆是中药学发展过程中的重要内容之一，中药“毒—效”关系也一直是研究者的研究焦点和难点。中药“毒—效... 详细信息

有毒中药“毒—效”关系和转化在中药药性理论研究、中药研发和临床应用中都占据重要的地位和指导意义，识毒、用毒、控毒、解毒皆是中药学发展过程中的重要内容之一，中药“毒—效”关系也一直是研究者的研究焦点和难点。中药“毒—效”特征均属于中药的基本属性，二者是对立统一的。健康机体本身是一个稳态的平衡体，笔者认为大多数中药毒性的本质也是针对特定靶点的一种强调节活性效应，而造成“毒—效”差异的根本在于药物的强活性调节对机体本身状态的影响程度差异。因此，结合前期的研究思路和进展，作者提出了建立一套基于临床综合征—成分为衔接、中药“毒—效”联系和转化为切入点的中药毒性研究思路和模式。中药毒性未来的研究应该结合现代生物信息和分子生物技术，基于临床真实环境筛选和确认能够反映中药“毒—效”相关的物质基础和作用靶点，考察其在“毒—效”不同生物效应发生过程中的变化水平，系统完善不同中药毒性的个性化评价体系，进而为中药炮制、配伍减毒增（存）效药性理论的完善和临床安全用药提供依据。

关键词：有毒中药 “毒—效”关系和转化强调节活性临床综合征物质基础中药药性安全用药

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斑马鱼在中药品质评价中的应用进展

中国实验方剂学杂志 2024年

作者：李嘉琪陈小橹吴嘉瑞陶晓宇范琦琦戴胜云赵崇军 1.北京中医药大学中药学院中药品质评价北京市重点实验室/国家中医药管理局中药炮制技术传承基地 2.中国食品药品检定研究院北京中医药大学中药学院中药品质评价北京市重点实验室/国家中医药管理局中药炮制技术传承基地中国食品药品检定研究院

作为新型的模式生物，斑马鱼逐步在科研领域崭露头角，其独特的生物学特性和优势使其在中药品质评价中扮演着日益重要的角色。相较于其他常见的实验动物，高通量繁殖、体外快速生长和胚胎透明性的优势使斑马鱼逐步成为中药品质评价的理... 详细信息

作为新型的模式生物，斑马鱼逐步在科研领域崭露头角，其独特的生物学特性和优势使其在中药品质评价中扮演着日益重要的角色。相较于其他常见的实验动物，高通量繁殖、体外快速生长和胚胎透明性的优势使斑马鱼逐步成为中药品质评价的理想模型，为中药研究提供了全新的视角和方法。随着中药在全球范围内的关注度不断提升，如何科学、准确地进行中药品质评价成为了重要课题。斑马鱼模型的引入，为中药品质评价带来了新的突破进展。为进一步促进斑马鱼在中药品质评价中的应用，在前期研究基础上，文章系统检索和梳理了2023年以来斑马鱼在中药品质评价中的应用情况，对斑马鱼在中药有效性评价中常用疾病模型和指标、中药有效成分作用机制等方面研究进行重点整理，对斑马鱼在中药安全性评价中的应用和中药质量控制中的典型范例进行了展示，并指出了斑马鱼模型在中药品质评价使用过程中所面临的限制条件。这些问题的解决将有助于进一步提高斑马鱼在中药品质评价中的准确性和可靠性。文章从斑马鱼在中药有效性评价、安全性评价和质量控制3个方面展开论述，以期为未来中药相关标准的建立、促进中医药现代化提供参考。

关键词：斑马鱼中药品质评价研究进展

基于斑马鱼模型与网络药理学研究苦参碱治疗炎症性肠病的作用机制

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中国实验方剂学杂志 2023年第22期29卷 88-94页

作者：陈林珍张雪陈祺于雪戴胜云马志强赵崇军北京中医药大学中药品质评价北京市重点实验室北京102488 北京中医药大学中医学院北京100029 中国食品药品检定研究院北京102629

目的:基于斑马鱼模型与网络药理学技术研究苦参碱治疗炎症性肠病(IBD)的作用机制。方法:以2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)建立斑马鱼IBD模型,使用中性红染色、阿尔新蓝染色及中性粒细胞数量变化评估肠道吞噬功能、杯状细胞分泌及中性粒细胞... 详细信息

目的:基于斑马鱼模型与网络药理学技术研究苦参碱治疗炎症性肠病(IBD)的作用机制。方法:以2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)建立斑马鱼IBD模型,使用中性红染色、阿尔新蓝染色及中性粒细胞数量变化评估肠道吞噬功能、杯状细胞分泌及中性粒细胞聚集情况,利用相关试剂盒测定苦参碱(40、60 mg·L^(-1))对斑马鱼体内肿瘤坏死因子(TNF)-α与胆囊收缩素(CCK)含量变化;使用网络药理学及分子对接技术预测苦参碱治疗IBD的潜在作用机制;并通过实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)对相关靶点验证基因表达情况。结果:与模型组比较,苦参碱组能够呈剂量依赖性增加中性红染色面积(P<0.05,P<0.01),改善肠道吞噬功能;能够增加阿尔新蓝染色面积(P<0.05,P<0.01),影响肠道杯状细胞分泌;能够减少中性粒细胞数量(P<0.01)及缓解其聚集情况,显著减少TNF-α含量(P<0.01);苦参高剂量组显著增加CCK含量(P<0.01),苦参低剂量组CCK含量差异无统计学意义。网络药理学分析得到苦参碱治疗IBD潜在靶点28个,蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析得度值排名前5的靶点分别为α7烟碱乙酰胆碱受体(CHRNA7)、多巴胺受体D1(DRD1)、烟碱型乙酰胆碱α4亚型(CHRNA4)、溶质载体家族6成员3(SLC6A3)、代谢型谷氨酸受体5(GRM5);京都基因与基因组百科全书(KEGG)结果显示,苦参碱治疗IBD可能与神经活性配体-受体相互作用(neuroactiveligand-receptorinteraction)、胆碱能突触(cholinergic synapse)、中性粒细胞胞外诱捕网形成(neutrophil extracellular trap formation)相关,且Real-time PCR结果表明苦参碱能够影响相关靶点基因表达水平。结论:苦参碱对炎症性肠病具有一定的治疗作用,能够影响IBD炎症反应,其治疗作用可能与神经活性配体-受体相互作用等通路相关。

关键词：苦参碱炎症性肠病斑马鱼网络药理学作用机制

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基于斑马鱼模型的中药安全性评价研究进展

中草药 2022年第1期53卷 278-287页

作者：范琦琦李芝奇陈美琳赵崇军林瑞超北京中医药大学中药学院中药品质评价北京市重点实验室北京102488

毒性中药的临床使用是中医药的特色,在慢性疾病和重大疾病的救治过程中应用广泛。但是毒性中药的毒性研究数据相对较少,在一定程度上不能为系统阐述毒性中药的理论和临床安全使用提供充分的参考依据。中药配伍、炮制是中医药临床减毒增... 详细信息

毒性中药的临床使用是中医药的特色,在慢性疾病和重大疾病的救治过程中应用广泛。但是毒性中药的毒性研究数据相对较少,在一定程度上不能为系统阐述毒性中药的理论和临床安全使用提供充分的参考依据。中药配伍、炮制是中医药临床减毒增效的有效手段,准确而系统阐释配伍、炮制原理对中医药安全有效性至关重要。近年来,由于特定的生理学优势,斑马鱼已经逐步成为药物(中药)毒性研究的模型生物,逐步被用于各种有毒物质的筛选和评价。对近年来利用斑马鱼进行中药毒性评价、炮制减毒、配伍减毒及毒性机制研究等进行总结,以期为斑马鱼在中药毒性评价中的广泛应用和相关毒性标准的建立提供参考。

关键词：中药斑马鱼模型毒性安全性评价炮制配伍减毒

基于斑马鱼模型研究闹羊花肝损效应及其作用机制

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中国中药杂志 2023年第1期48卷 140-147页

作者：陈美琳李芝奇范琦琦郭思敏蔡琼林瑞超吴嘉瑞赵崇军北京中医药大学中药学院中药品质评价北京市重点实验室北京102488

采用斑马鱼幼鱼模型探讨闹羊花对肝脏的毒性作用,根据闹羊花不同浓度暴露处理下受精后4 d斑马鱼幼鱼的存活数计算死亡率,并拟合其量毒曲线初步评估闹羊花的毒性大小,从而通过苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色法和吖啶橙(aeridine ... 详细信息

采用斑马鱼幼鱼模型探讨闹羊花对肝脏的毒性作用,根据闹羊花不同浓度暴露处理下受精后4 d斑马鱼幼鱼的存活数计算死亡率,并拟合其量毒曲线初步评估闹羊花的毒性大小,从而通过苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色法和吖啶橙(aeridine orange,AO)染色法对比观察闹羊花提取物亚致死浓度处理组和阴性对照组的肝脏表型,并测定对比不同处理组谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)的活性以确认闹羊花的肝脏毒性,进一步采用实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)及蛋白质印迹法检测斑马鱼幼鱼体内基因及蛋白的表达水平,并通过气相色谱时间飞行质谱联用(GC-TOF-MS)进行非靶向代谢组学检测,以探讨其作用机制。结果显示,闹羊花对斑马鱼幼鱼的毒性大小呈剂量依赖性,全部致死浓度为1100μg·mL^(-1),亚致死浓度为448μg·mL^(-1);在亚致死浓度下,闹羊花暴露处理能够引起斑马鱼幼鱼肝脏组织结构紊乱,肝细胞凋亡、变性;实验终点的斑马鱼幼鱼体内ALT和AST水平显著提高,且呈剂量依赖性,而闹羊花给药组的斑马鱼幼鱼体内凋亡相关基因及蛋白的表达水平与阴性对照组相比皆显著上升。通过非靶向代谢组学发现闹羊花致肝毒性相关的重要代谢物主要富集于丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢等途径。综上推测闹羊花对斑马鱼幼鱼有一定肝毒性,其作用机制或与细胞凋亡相关。

关键词：闹羊花斑马鱼肝毒性细胞凋亡

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氧化铑变色薄膜的制备及其电变色研究

化学学报 2002年第7期60卷 1203-1208页

作者：王海红赵崇军严曼明江志裕复旦大学化学系上海200433

采用溶胶 -凝胶方法制备了氧化铑电致变色薄膜 .通过施加阴极或阳极电位 ,薄膜在碱性电解液中呈现从亮黄 (还原态 )到深绿 (氧化态 )的可逆颜色变化 ,而且可达到上千次循环而性能不变 .采用XRD ,SEM ,TG ,DTA ,UV V ,FTIR和循环伏安等... 详细信息

采用溶胶 -凝胶方法制备了氧化铑电致变色薄膜 .通过施加阴极或阳极电位 ,薄膜在碱性电解液中呈现从亮黄 (还原态 )到深绿 (氧化态 )的可逆颜色变化 ,而且可达到上千次循环而性能不变 .采用XRD ,SEM ,TG ,DTA ,UV V ,FTIR和循环伏安等技术对薄膜的晶态、形貌、热处理过程和电变色过程进行了研究 .得出 10 0℃处理的膜内含有一定量的结晶水 ,其性能最好 .对薄膜的电致变色性能如 :着色效率、响应时间及循环寿命、开路记忆等进行了测试。

关键词：变色薄膜制备溶胶-凝胶法氧化铑薄膜电致变色结构性能

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并网变流器全工况阻抗模型的黑箱辨识方法

电力系统保护与控制 2024年第4期52卷 48-55页

作者：赵崇滨姜齐荣电力系统及发电设备控制与仿真国家重点实验室(清华大学电机工程与应用电子技术系) 北京100084

阻抗分析法因适用于并网变流器控制结构和参数均未知的黑箱系统,已成为工程中评估宽频振荡风险的重要选择。以跟网型三相两电平变流器为例,首先,使用谐波线性化方法,严格推导了计及直流侧耦合的交流侧全工况开/闭环理论阻抗模型,实现了... 详细信息

阻抗分析法因适用于并网变流器控制结构和参数均未知的黑箱系统,已成为工程中评估宽频振荡风险的重要选择。以跟网型三相两电平变流器为例,首先,使用谐波线性化方法,严格推导了计及直流侧耦合的交流侧全工况开/闭环理论阻抗模型,实现了模型参数与工作点高阶项的完全解耦。其次,依据理论模型特征,明确了黑箱辨识方法的基本原理,分析了辨识单一开/闭环阻抗模型频率响应所需的工况数量。使用辨识得到的全工况阻抗模型,实现了不同短路比条件下系统安全运行域的快速评估,并通过时域仿真验证了其准确性。此外,讨论了所提方法的合理性、普适性以及相对于深度学习方法的优越性,为阻抗分析法的实际应用提供了参考。

关键词：阻抗分析法黑箱系统模型辨识全工况稳定性分析

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基于斑马鱼模型的吴茱萸提取物肝毒性评价

中草药 2022年第6期53卷 1768-1775页

作者：范琦琦李芝奇陈美琳魏静于啊香宋若兰董英姚鉴玲折改梅赵崇军北京中医药大学中药品质评价北京市重点实验室北京102488

目的基于斑马鱼模型,通过生化指标、病理组织学、体内细胞凋亡检测和分子生物学技术整合评价模式对吴茱萸提取物肝毒性进行综合评价。方法给予亚致死剂量( 详细信息

目的基于斑马鱼模型,通过生化指标、病理组织学、体内细胞凋亡检测和分子生物学技术整合评价模式对吴茱萸提取物肝毒性进行综合评价。方法给予亚致死剂量(

关键词：吴茱萸肝毒性整合评价斑马鱼代谢组学

基于斑马鱼幼鱼模型药物肝毒性快速评价方法的优化及评价标准初探

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中国药学杂志 2023年第21期58卷 1969-1976页

作者：王璇王敏韩婷文佳程水清张海霞李千赵崇军李向日林瑞超北京中医药大学中药学院北京市中药品质评价重点实验室北京102488

目的以对乙酰氨基酚(APAP)为例,通过优化其对斑马鱼幼鱼肝毒性评价的影响因素和参数,确立基于斑马鱼幼鱼模型的肝毒性快速评价方法及药物肝损伤分级方法。方法利用不同浓度APAP处理斑马鱼幼鱼,在实验终点(药物暴露后48 h/24 h)统计不... 详细信息

目的以对乙酰氨基酚(APAP)为例,通过优化其对斑马鱼幼鱼肝毒性评价的影响因素和参数,确立基于斑马鱼幼鱼模型的肝毒性快速评价方法及药物肝损伤分级方法。方法利用不同浓度APAP处理斑马鱼幼鱼,在实验终点(药物暴露后48 h/24 h)统计不同处理组斑马鱼的死亡率,并绘制“死亡率—浓度”效应曲线,计算最大耐受浓度(LC0)和半数致死浓度(LC_(50));考察并优化斑马鱼幼鱼在APAP毒性研究中的相关影响因素,包括斑马鱼鱼龄[3 dpf、4 dpf(受精后天数:dpf)]、给药暴露时间(48 h、24 h)和孔板(6孔板、12孔板;6 mL、4 mL),并从以上3个水平设计正交实验,建立斑马鱼肝毒性模型的最佳实验条件参数。另择3 dpf斑马鱼幼鱼[3 dpf-48 hpe-12孔板(暴露后小时:hpe)]与选定条件(4 dpf-24 hpe-12孔板)进行比较,以表型评价、组织病理学评价、体内凋亡评价、生化指标及肝脏区域面积作为系统生物学评价指标,确认斑马鱼整体肝毒性评价的方法和损伤参照标准。结果以实验所得各组LC_(50)为指标,通过正交实验优化得到建立毒性模型的最佳实验条件参数为:选择4 dpf的斑马鱼幼鱼置于12孔板中给药暴露24 h;与对照组相比,各暴露组斑马鱼幼鱼肝脏透明度下降、颜色变暗且卵黄囊吸收延迟;肝脏组织结构松散、肝细胞空泡化严重;吖啶橙染色可见黄绿色荧光,提示存在肝细胞凋亡;谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平均呈显著性升高;肝脏面积表现出剂量依赖性的减小,以此确认方法的合理性。相关性分析结果证明以斑马鱼幼鱼肝面积的变化值(δ)评价斑马鱼肝损伤的可靠性,并以该指标初步建立了斑马鱼幼鱼的肝损伤评级。结论考察并优化得到最佳斑马鱼幼鱼急性毒性评价参数,确认斑马鱼幼鱼肝毒性评价方法并建立斑马鱼幼鱼的肝损伤评级,为基于斑马鱼幼鱼模型快速评估药物肝毒性提供了参考。

关键词：对乙酰氨基酚斑马鱼评价标准药物肝毒性