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下调Wnt通路活性对非小细胞肺癌细胞株吉非替尼疗效的影响

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中华病理学杂志 2013年第7期42卷 455-459页

作者：方霞顾盼周彩存任胜祥罗本芳曾郁吴运瑾赵印敏朱旭友易祥华同济大学附属上海市同济医院病理科 200065 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科特检科中心实验室

目的探讨下调Wnt通路活性对吉非替尼抑制非小细胞肺癌细胞株增殖的影响及其潜在的作用机制。方法不同浓度吉非替尼处理PC9细胞株（吉非替尼敏感株）与PC9／AB2细胞株（吉非替尼耐药株），细胞计数检测试剂盒（CCK8）检测两种细胞株的增... 详细信息

目的探讨下调Wnt通路活性对吉非替尼抑制非小细胞肺癌细胞株增殖的影响及其潜在的作用机制。方法不同浓度吉非替尼处理PC9细胞株（吉非替尼敏感株）与PC9／AB2细胞株（吉非替尼耐药株），细胞计数检测试剂盒（CCK8）检测两种细胞株的增殖情况。Westernblot分别检测PC9与PC9／AB2细胞中Wnt信号通路相关蛋白的表达情况。双荧光素酶报告基因系统（TOPFlash）分别检测PC9和PC9／AB2细胞株Wnt通路的转录活性。采用β-catenin序列特异的siRNA抑制PC9／AB2中Wnt通路的转录活性后，用不同浓度吉非替尼处理，CCK8检测干预后细胞增殖情况。干扰后表皮生长因子受体及其下游通路的表达情况。结果不同浓度吉非替尼作用下，PC9／AB：细胞对吉非替尼的耐药性明显增高（P〈0．05）。PC9／AB2细胞Wnt通路相关蛋白的表达明显高于PC9，差异有统计学意义（t=24．590，P=0．000）。TOPFlash结果显示，PC9／AB2细胞株中Wnt通路的转录活性高于PC9细胞株，差异有统计学意义（t=4．983，P=0．008）。抑制Wnt通路后，与阴性对照组相比，干扰组细胞凋亡率增加，对药物敏感性增强（P〈0．05）。下调Wnt通路活性后p-ERK1／2的表达水平较阴性对照组明显降低，其他蛋白表达无明显差异。结论抑制wnt通路活性可部分逆转非小细胞肺癌细胞对吉非替尼的耐药性。

关键词：癌非小细胞肺受体表皮生长因子蛋白酪氨酸激酶类 β连环素

大环内酯类抗生素对T细胞巨噬细胞炎性蛋白-1α表达的影响

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中华内科杂志 2009年第6期48卷 507-508页

作者：赵丽娜李惠萍赵印敏同济大学附属上海肺科医院呼吸科 200433

弥漫性泛细支气管炎（DPB）是以弥漫存在于两肺呼吸性细支气管慢性炎症为特征并可引起严重呼吸障碍的一种疾病。大环内酯类抗生素治疗DPB可获得良好疗效，但治疗机制尚不完全清楚。巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）是T细胞分泌的一种能... 详细信息

弥漫性泛细支气管炎（DPB）是以弥漫存在于两肺呼吸性细支气管慢性炎症为特征并可引起严重呼吸障碍的一种疾病。大环内酯类抗生素治疗DPB可获得良好疗效，但治疗机制尚不完全清楚。巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）是T细胞分泌的一种能趋化多种炎性细胞的细胞因子，在激活淋巴细胞、促使其黏附于血管内皮而迁移与建立化学趋化梯度过程中起重要作用。本研究通过观察红霉素和阿奇霉素对T细胞MIP-1α mRNA和蛋白表达的影响，探讨大环内酯类抗生素治疗DPB的部分机制。

关键词：巨噬细胞炎性蛋白-1α 大环内酯类抗生素 T细胞弥漫性泛细支气管炎 MIP-1α 呼吸性细支气管抗生素治疗化学趋化

非小细胞肺癌组织表皮生长因子受体基因突变的临床意义

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肿瘤 2005年第5期25卷 458-461页

作者：周彩存赵印敏唐亮高文上海市肺科医院肿瘤科上海200433

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织表皮生长因子受体(EGFR)基因突变及其相关因素。方法抽取80例手术切除肿瘤组织DNA,采用巢式PCR方法对编码EGFR基因的第18、19和21外显子片段进行扩增和测序。用Chromas软件分析基因突变或缺失。结... 详细信息

目的探讨非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织表皮生长因子受体(EGFR)基因突变及其相关因素。方法抽取80例手术切除肿瘤组织DNA,采用巢式PCR方法对编码EGFR基因的第18、19和21外显子片段进行扩增和测序。用Chromas软件分析基因突变或缺失。结果21例肿瘤组织存在EGFR基因突变或缺失,发生率为26.25%,其中13例为EGFR第19外显子阅读框内多核苷酸的缺失,8例为第21外显子2 573位核苷酸点突变。这些突变均为杂合子型。肺腺癌突变率为42.10% (16/38),显著高于鳞癌的9.68%(3/31)和鳞腺混合癌的18.2%(2/11)(X2=9.702,P<0.01);女性患者突变率为48.28% (14/29),显著高于男性患者的13.73%(7/51)(X2=11.4,P<0.01);不吸烟者突变率为40%(16/40),显著高于吸烟者的12. 50%(5/40)(X2=7.812.P<0.01)。EGFR基因突变与患者年龄、TNM分期等因素无关。Logistic回归分析提示患者性别和组织类型是影响EGFR突变的2个主要因素。结论NSCLC存在EGFR基因的突变或缺失,其中以女性、腺癌和不吸烟患者突变率较高。

关键词：非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变测序 Gefitinib

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吉非替尼耐药细胞株的筛选和基因谱表达研究

肿瘤 2008年第7期28卷 552-557页

作者：粟波苏春霞张海平邓沁芳赵印敏周彩存同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科上海200433

目的:从对吉非替尼(gefitinib)敏感的肺腺癌细胞株PC9中筛选并建立了6株gefitinib耐药细胞亚克隆并研究其生物学特性。方法:采用N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)诱变筛选和有限稀释法进行耐药性亚克隆的单细胞培养,MTT法检测肿瘤细胞... 详细信息

目的:从对吉非替尼(gefitinib)敏感的肺腺癌细胞株PC9中筛选并建立了6株gefitinib耐药细胞亚克隆并研究其生物学特性。方法:采用N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)诱变筛选和有限稀释法进行耐药性亚克隆的单细胞培养,MTT法检测肿瘤细胞对gefitinib的敏感性和IC50,DNA微列阵检测耐药细胞株与野生型PC9细胞的基因表达差异,免疫组织化学法测定细胞外间质成分fibronectin和collagenⅣ的表达差异,FCM法进行细胞周期分析。结果:获得了对gefitinib具有较高耐药性的2个细胞株:PC9/G2和PC9/G4,尤其PC9/G2的IC50为7～10μmol/L,较野生型PC9细胞(IC50:0.03～0.05μmol/L)提高耐受性160～260倍。PC9的细胞倍增时间为(16.2±3.5)h,PC9/G2的倍增时间为(36.5±4.8)h。PC9/G2同PC9的基因表达谱存在明显差异,耐药细胞株PC9/G2的脂肪酸代谢和氧化磷酸化基因表达下降,糖酵解基因表达上升,核糖体各亚基蛋白表达下调,高尔基体和囊泡、笼形蛋白衣被小泡等相关基因表达上调,细胞蛋白分泌功能加强;泛素-蛋白酶体循环相关基因上调;DNA修复基因和解旋酶类基因表达上调;具有蛋白激酶活性的30个基因表达上调,11个基因表达下调;15个磷酸化蛋白磷酸酶活性的基因表达上调;具有GTP结合活性的基因21个表达上调,4个下调;涉及细胞骨架和细胞运动功能的8个基因上调;整合素β1亚基、类胰岛素受体、NFκB级联反应的正向调节因子表达上调。结论:成功建立了6株PC9细胞的gefitinib耐药细胞株,初步研究表明对gefitinib中度耐药可能与细胞外基质组分改变及其黏附信号通路有关,对gefitinib高度耐药则可能涉及替代性信号通道的激活和信号通道的下游激活。

关键词：肺肿瘤抗药性肿瘤细胞培养的基因表达吉非替尼

靶向血管新生肽修饰的氧化铁纳米粒对荷瘤裸鼠磁热疗的研究

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肿瘤 2010年第5期30卷 370-375页

作者：赵印敏粟波杨晓君唐亮周彩存同济大学附属上海市肺科医院肺癌研究室上海200433 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科上海200433

目的:制备一种具有靶向新生血管特点的葡聚糖包覆超顺磁性氧化铁纳米粒(superparamagnetic iron oxide nanoparticles,SPIONs),观察其与人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)的亲和力以及对肿瘤组织的靶向结合能力,观察在外加交变电场条件下对荷瘤裸鼠进行肿瘤局部磁热疗的效果。方法:采用化学共沉淀法制备葡聚糖包覆的SPIONs,并将其共价偶联靶向血管新生肽RGD10,命名为RGD-SPIONs。电子显微镜下观察RGD-SPIONs的形态,纳米粒度分析仪检测其大小,原子吸收分光光度计法检测铁含量,与细胞和组织结合后利用普鲁士蓝法进行铁染色鉴定。在外加交变电场的条件下,观察RGD-SPIONs对HUVECs的热杀伤作用,以及静脉注射后对荷瘤裸鼠进行肿瘤局部磁热疗的效果。结果:RGD-SPIONs形态近似圆形,直径为30～40 nm,核心铁颗粒直径为8～10 nm,铁含量为(1.71±0.16)g/L。SPIONs利用RGD肽与整合素的亲和力结合在HUVECs表面,其结合率为(54.4±8.2)%,用交变电场处理后,显示有(38.4±9.8)%HUVECs发生凋亡。小鼠肿瘤冰冻组织切片观察发现,RGD-SPIONs与肿瘤组织有较好的亲和力。局部热疗后荷瘤小鼠的抑瘤率为54.8%,与对照比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:RGD-SPIONs在大小和性能上符合热疗要求,与HUVECs有较好的亲和力,具有肿瘤组织靶向结合能力,局部热疗后对肿瘤生长具有一定的抑制作用。

关键词：异种移植模型抗肿瘤试验纳米管,肽新生血管化,病理性透热疗法铁化合物

cRGD-氧化铁纳米粒的构建及应用于核磁共振成像诊断中的动物研究

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肿瘤 2010年第4期30卷 277-282页

作者：丁永梅周彩存赵印敏李玮孟淑燕同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科上海200433

目的:构建肿瘤靶向的核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)阴性造影剂纳米粒,并初步探讨其在肿瘤MRI中的应用。方法:化学共沉淀一步法制备超小型超顺磁性氧化铁(ultrasmall superparamagnetic iron oxide,USPIO)纳米粒。采用... 详细信息

目的:构建肿瘤靶向的核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)阴性造影剂纳米粒,并初步探讨其在肿瘤MRI中的应用。方法:化学共沉淀一步法制备超小型超顺磁性氧化铁(ultrasmall superparamagnetic iron oxide,USPIO)纳米粒。采用化学交联法将含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp,RGD)序列的环形短肽(cyclic RGD,cRGD)与USPIO共价结合,制备具有整合素α靶向作用的超顺磁性造影剂,并对其进行理化性质的检测。采用普鲁士兰染色法检测cRGD-USPIO和USPIO与人肺腺癌A549细胞及人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVECs)的特异性结合能力。建立A549裸鼠移植瘤模型,尾静脉注射USPIO和cRGD-USPIO,行MRI检测,评价cRGD-USPIO对肿瘤MRI信号增强的作用。结果:成功制备获得cRGD-USPIO纳米粒,其核心纳米粒径为5～10nm,平均粒径为(43.97±10.10)nm,比饱和磁化强度为59.94A.m2.kg-1。细胞结合实验结果提示,与USPIO组比较,cRGD-USPIO组阳性染色明显增强。动物体内MRI诊断结果显示,与USPIO组比较,cRGD-USPIO组肿瘤信号明显降低(P<0.01)。结论:构建的靶向性超顺磁性氧化铁纳米粒可能成为一种新型的、具有肿瘤早期诊断特异性的MRI阴性造影剂。

关键词：癌纳米技术磁共振成像早期诊断

西妥昔单抗联合多西紫杉醇对EGFR-TKI获得性耐药的非小细胞肺癌细胞的作用

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肿瘤 2014年第7期34卷 584-590页

作者：张玲李雪飞唐亮赵印敏周彩存同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科上海200433

目的 :探讨西妥昔单抗联合多西紫杉醇对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)获得性耐药的非小细胞肺癌PC9/G2细胞的体内外作用。方法 :应用不同浓度的西妥昔单... 详细信息

目的 :探讨西妥昔单抗联合多西紫杉醇对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)获得性耐药的非小细胞肺癌PC9/G2细胞的体内外作用。方法 :应用不同浓度的西妥昔单抗、多西紫杉醇和西妥昔单抗联合多西紫杉醇处理PC9/G2细胞,MTT法检测细胞的增殖率并计算半数抑制浓度(half inhibitory concentration,IC50)。西妥昔单抗(40μg/mL)、多西紫杉醇(25μmol/L)和西妥昔单抗(40μg/mL)联合多西紫杉(25μmol/L)处理PC9/G2细胞后,FCM法检测细胞的凋亡情况,蛋白质印迹法检测细胞中EGFR和EGFR pTyr1173、pTyr1086及pTyr845蛋白的表达。建立PC9/G2细胞裸鼠移植瘤模型,分别应用西妥昔单抗(10 mg/kg)、多西紫杉醇(40 mg/kg)和西妥昔单抗(10 mg/kg)联合多西紫杉醇(40 mg/kg)进行腹腔注射,观察移植瘤的生长情况。结果 :西妥昔单抗联合多西紫杉醇作用PC9/G2细胞的IC50值明显低于西妥昔单抗和多西紫杉醇单药组(P0.05)。西妥昔单抗联合多西紫杉醇处理组PC9/G2细胞裸鼠移植瘤的抑瘤率明显高于西妥昔单抗和多西紫杉醇单药组(P<0.01)。结论:西妥昔单抗联合多西紫杉醇可在体内外抑制PC9/G2细胞的增殖。

关键词：癌,非小细胞肺受体,表皮生长因子抗药性,肿瘤细胞凋亡酪氨酸激酶抑制剂西妥昔单抗

非小细胞肺癌EGFR基因第19外显子突变的特征分析

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中华病理学杂志 2008年第6期37卷 405-406页

作者：王和勇罗恒赵印敏唐亮易祥华周彩存同济大学附属上海市肺科医院肺癌免疫研究室 200433 同济大学附属上海市肺科医院药剂科 200433 同济大学附属同济医院病理科

吉非替尼（gefitinib）是针对肺癌表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）设计的肿瘤靶向药物，已使众多的非小细胞肺癌（NSCLC）患者获益，但其疗效与EGFR基因突变相关。通过EGFR基因第19外显子可筛选gefitinib... 详细信息

吉非替尼（gefitinib）是针对肺癌表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）设计的肿瘤靶向药物，已使众多的非小细胞肺癌（NSCLC）患者获益，但其疗效与EGFR基因突变相关。通过EGFR基因第19外显子可筛选gefitinib药物的最适合患者进行个体化治疗，提高疗效，减少盲目用药。我们检测了62例NSCLC患者的EGFR基因第19外显子突变，并分析突变DNA特征及氨基酸变化规律。

关键词： EGFR基因非小细胞肺癌外显子突变 gefitinib 表皮生长因子受体 receptor 靶向药物个体化治疗

NTX检测在肺癌骨转移中的诊断和判断疗效价值

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中华胸心血管外科杂志 2013年第3期29卷 172-173页

作者：孙辉陈晓霞赵印敏任胜祥周彩存同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 200433

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，我国也是肺癌的高发地区之一。晚期肺癌患者骨转移发生率为30％，40％，骨相关事件（skeletal related event，SRE）的发生，严重影响患者的生活质量和生存时间。

关键词：肺癌骨转移效价值 NTX 诊断检测肺癌患者骨相关事件恶性肿瘤