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FBW7基因通过GSDME介导的焦亡增强紫杉醇对胰腺癌的抗肿瘤作用研究

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中国癌症杂志 2023年第10期33卷 889-897页

作者：贾聿明叶增邓艳丽李胜超张志磊王超徐晓武秦毅彭利河北医科大学第四医院肝胆外科河北石家庄050000 复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科复旦大学胰腺肿瘤研究所复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032 河北医科大学第四医院检验科河北石家庄050000

背景与目的:胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤,多数患者在就诊时已处于晚期,全身化疗是重要的治疗手段,但是化疗耐药给临床治疗带来很多困扰。紫杉醇作为常用的化疗药物可以诱导肿瘤细胞发生凋亡,含F-框WD重复域蛋白7(F-box and WD repeat do... 详细信息

背景与目的:胰腺癌是恶性程度极高的肿瘤,多数患者在就诊时已处于晚期,全身化疗是重要的治疗手段,但是化疗耐药给临床治疗带来很多困扰。紫杉醇作为常用的化疗药物可以诱导肿瘤细胞发生凋亡,含F-框WD重复域蛋白7(F-box and WD repeat domain containing 7,FBW7)基因是一种抑癌基因,该基因的功能丧失会导致肿瘤发生、发展。研究表明,FBW7基因具有促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤增殖的作用。此外,该基因还被证实可以促进凋亡和通过铁死亡方式增加化疗药物的效果。焦亡是一种由焦孔素(gasdermin,GSDM)蛋白介导的细胞程序性死亡模式,这种细胞死亡往往还伴有炎症反应。本研究旨在探讨FBW7基因是否可以通过焦亡促进紫杉醇发挥抗肿瘤作用。方法:采用慢病毒转染构建FBW7过表达的PANC-1细胞株,采用免疫组织化学法检测临床标本中FBW7和GSDME基因表达的相关性,采用实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)和蛋白质印迹法(Western blot)检测mRNA表达和蛋白质水平。光镜下观察细胞经紫杉醇处理后的形态变化,采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)检测紫杉醇对细胞活力的影响,采用流式细胞术、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放实验检测紫杉醇对肿瘤细胞的影响。Western blot检测经紫杉醇处理后肿瘤细胞中caspase-3和GSDME的活化情况。结果:RTFQPCR和Western blot检测结果表明,FBW7基因过表达可增加GSDME的表达。免疫组织化学检测结果表明,在体内FBW7和GSDME基因表达呈正相关。流式细胞术和LDH释放实验检测结果显示,FBW7过表达的胰腺癌细胞系PANC-1系经过紫杉醇药物刺激后,细胞死亡的水平较空载体(empty vector,EV)组显著增加。光镜下可观察到具有焦亡表现的FBW7过表达的PANC-1细胞株显著多于EV组细胞。CCK-8实验结果显示,FBW7过表达的细胞株在紫杉醇处理后细胞活性显著低于EV组细胞。Western blot检测结果显示,紫杉醇处理胰腺癌细胞系PANC-1后,FBW7过表达细胞株的活化caspase-3(activecaspase-3)和GSDME-NT蛋白水平增加,证明其有更加明显的活化。FBW7基因可以通过caspase-3/GSDME信号转导通路诱导的细胞焦亡增加PANC-1细胞对紫杉醇的敏感性。结论:FBW7可以通过上调GSDME的表达,增加胰腺癌细胞对紫杉醇诱导的细胞焦亡从而增加其对紫杉醇的敏感性,这种作用可能是通过caspase-3/GSDME信号转导通路实现的。

关键词：胰腺癌 FBW7基因 GSDME 焦亡敏感性

姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素对人肝癌细胞HepG2中uPA系统蛋白表达的影响

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姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素对人肝癌细胞HepG2中u...

作者：贾聿明河北医科大学

学位级别：硕士

目的：肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是世界上排名第五位的恶性肿瘤，列全部癌症死因第三位，我国癌症死因的第二位。我国的肝癌发病率为全世界最高，达98.9/100，000。肝癌因其发病率的逐渐增长，已成为严重威胁人类健康... 详细信息

目的：肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是世界上排名第五位的恶性肿瘤，列全部癌症死因第三位，我国癌症死因的第二位。我国的肝癌发病率为全世界最高，达98.9/100，000。肝癌因其发病率的逐渐增长，已成为严重威胁人类健康的主要疾病之一。全世界每年约有62.5万肝癌新发病例，占全部恶性肿瘤的4%。每年死于肝癌的人数全世界共约60万人（与新发病例总数相当），其中40%分布在我国。肝癌恶性程度较高，起病隐匿，早期不易察觉，易发生转移。当出现典型临床表现的时候基本属于中晚期，预后极差。自然生存期不超过半年。肿瘤细胞的转移，离不开细胞外基质（如层粘连蛋白、纤维连接蛋白、蛋白多糖以及IV型胶原等）的降解。尿激酶型纤溶酶原激活剂（urokinase-type plasminogen activator, uPA）属于蛋白水解酶类，可降解细胞外基质。uPA系统与细胞外基质的降解密切相关，此系统包括uPA，uPA的受体，即尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(urokinase-type plasminogenactivator receptor, uPAR)和其抑制剂人纤溶酶原激活物抑制因子1（originalpeople fibrinolytic enzyme activators inhibitory factor1，PAI-1）等。uPA广泛存在于正常细胞和肿瘤的细胞膜上，是一种丝氨酸蛋白酶，通过与细胞膜上的特异性受体uPAR结合而发挥作用。可激活纤溶酶原成为纤溶酶，亦可激活具有潜在活性的胶原酶，可介导纤维蛋白降解，瓦解细胞外基质以及基底膜，从而促使肿瘤浸润和转移。 uPA的抑制剂PAI-1可以调控uPA的活性。在肿瘤细胞中PAI-1的表达量高于正常细胞，在侵袭力强的细胞中，其表达量也高于侵袭力低的细胞。其在肿瘤生物学中的作用目前尚不明确。可能对肿瘤的浸润、转移起抑制作用，也有可能是肿瘤细胞防止自身降解的保护剂。另外，PAI-1和uPA以及uPAR在肿瘤转移过程中起到相互协调的作用。姜黄素是植物姜黄的提取物。目前，姜黄素在抑制肿瘤的生长、转移的作用越来越受到关注。姜黄又称黄姜，为姜黄科姜黄属植物，在亚洲一些国家称为turmeric或kunyit，其根茎磨成粉末为咖喱的主要香料之一。姜黄素是姜黄粉末的主要成分。植物姜黄中可提取姜黄素和两种姜黄素的衍生物——去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素。这三种物质具有类似的抗肿瘤作用。研究表明，用姜黄素作用于人乳腺癌细胞，结果显示可以使uPA及其受体uPAR蛋白的表达受到抑制，而uPA的抑制物PAI-1蛋白的表达则受到上调，且呈浓度依赖性。而关于姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素对人肝癌细胞中uPA及其受体uPAR、抑制物PAI-1三种蛋白质的表达的影响目前少有研究。本实验初步探讨姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素对肝癌细胞HepG2中uPA系统蛋白表达的调节作用。方法：常规培养人肝癌细胞株HepG2;用不同浓度的姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素（10、20、40、80μmol/L）处理HepG2细胞24h、48h、72h后，MTT法检测细胞的增殖;Western-Blot方法测定不同浓度的姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素（20、40μmol/L）分别作用于HepG2细胞24h后，HepG2细胞中uPA、uPAR、PAI-1蛋白表达的变化，以及相同浓度（60μmol/L）姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素分别刺激肝癌细胞株HepG224小时，比较三者对该细胞中uPA系统各蛋白表达影响的作用强弱。结果：姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素均可抑制人肝癌细胞HepG2的增殖，且呈时间、浓度依赖性（P＜0.05）。40μmol/L的去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素作用于人肝癌细胞HepG248小时，抑制率高于姜黄素组（P＜0.05），72小时双去甲氧基姜黄素的抑制率高于姜黄素组（P＜0.05）。姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素均可抑制HepG2细胞中uPA、uPAR蛋白的表达，并可上调PAI-1蛋白的表达。且呈浓度相关性（P＜0.05）。其中对uPA蛋白抑制作用双去甲氧基姜黄素强于去甲氧基姜黄素和姜黄素（P＜0.05），对uPAR蛋白的抑制作用顺序为双去甲氧基姜黄素依次强于去甲氧基姜黄素和姜黄素（P＜0.05）。对PAI-1的上调作用去甲氧基姜黄素强于双去甲氧基姜黄素和姜黄素（P＜0.05）。结论：姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素均可抑制人肝癌细胞HepG2的增殖。其中去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素的增殖抑制作用强于姜黄素。姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素均可下调人肝癌细胞HepG2中uPA、uPAR蛋白的表达，并上调PAI-1蛋白的表达。其中姜黄素的衍生物去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素的调节作用强于姜

关键词：姜黄素去甲氧基姜黄素双去甲氧基姜黄素肝细胞癌转移 uPA uPAR PAI-1

PBX3基因调控p38MAPK信号对肝癌细胞生长及5-氟尿嘧啶化疗敏感性的影响

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中国老年学杂志 2019年第9期39卷 2231-2235页

作者：徐卓张萌张志磊贾聿明王超彭利河北医科大学第四医院肝胆外科河北石家庄050011

目的探讨前B细胞白血病同源盒基因(PBX)3基因对肝癌细胞活力、凋亡及5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗敏感性的影响及机制。方法以人正常肝细胞HL-7702为对照细胞,Western印迹法检测肝癌Huh7、HepG2、MHCC97H和SMMC7721细胞中PBX3的蛋白表达。以Lip... 详细信息

目的探讨前B细胞白血病同源盒基因(PBX)3基因对肝癌细胞活力、凋亡及5-氟尿嘧啶(5-FU)化疗敏感性的影响及机制。方法以人正常肝细胞HL-7702为对照细胞,Western印迹法检测肝癌Huh7、HepG2、MHCC97H和SMMC7721细胞中PBX3的蛋白表达。以LipofectamineTM2000为载体,参照其转染说明将设计合成的PBX3的特异性siRNA(si-PBX3组)及阴性对照siRNA(NC组)转染SMMC7721细胞,仅加入脂质体的为空白对照组,Western印迹检测转染后的细胞PBX3的蛋白表达。SMMC7721细胞分为NC组、si-PBX3组、5-FU组和si-PBX3+5-FU组,细胞处理48 h,噻唑蓝(MTT)及流式细胞术分别检测4组细胞活力和凋亡率。Western印迹检测细胞增殖核抗原(PCNA)、Bax、p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和p-p38MAPK的蛋白表达。结果 PBX3在肝癌细胞中的蛋白表达均显著高于在HL-7702细胞(P<0.05)。与空白对照组相比,si-PBX3组细胞中PBX3蛋白表达显著降低(P<0.05)。与NC组相比,si-PBX3组和5-FU组细胞活力及p-p38MAPK、PCNA蛋白表达水平均显著降低,而细胞凋亡率和Bax蛋白表达水平均显著升高(P<0.05);si-PBX3+5-FU组细胞活力及PCNA和p-p38MAPK蛋白表达均显著低于si-PBX3组和5-FU组,细胞凋亡率及Bax的蛋白表达均显著高于si-PBX3组和5-FU组(P<0.05)。结论抑制PBX3基因表达可降低肝癌细胞活力,诱导细胞凋亡,增强肝癌5-FU化疗敏感性,机制可能与下调p38MAPK信号通路有关。

关键词： PBX3基因肝癌化疗凋亡 p38MAPK信号

ADAMTS9基因联合去甲氧基姜黄素对肝癌细胞侵袭迁移及PI3K/PTEN/AKT信号的影响

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中国老年学杂志 2019年第11期39卷 2731-2735页

作者：徐卓张萌张志磊贾聿明王超彭利河北医科大学第四医院肝胆外科

目的探讨过表达带有血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解联蛋白金属蛋白酶(ADAMTS)9基因或去甲氧基姜黄素(DMC)单独或联合对肝癌细胞侵袭迁移及磷脂酰肌醇3-激酶/第10号染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白/蛋白激酶B(PI3K/PTEN/AKT)信号的影... 详细信息

目的探讨过表达带有血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解联蛋白金属蛋白酶(ADAMTS)9基因或去甲氧基姜黄素(DMC)单独或联合对肝癌细胞侵袭迁移及磷脂酰肌醇3-激酶/第10号染色体同源缺失性磷酸酶-张力蛋白/蛋白激酶B(PI3K/PTEN/AKT)信号的影响。方法 Western印迹检测肝癌(HepG2)、MHCC 97-L和MHCC97-H细胞中ADAMTS9的蛋白表达。将MHCC97-H细胞分为对照组、pcDNA3.1-ADAMTS9组、DMC组和pcDNA3.1-ADAMTS9+DMC组4个处理组,其中pcDNA3.1-ADAMTS9的转染参照LipofectamineTM 2000转染说明,收集处理48 h的细胞,CCK8法、Transwell小室分别检测细胞活力及侵袭和迁移能力。Western印迹检测ADAMTS9、增殖细胞核抗原(PCNA)、基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9、PI3K、PTEN和p-AKT的蛋白表达。结果肝癌HepG2、MHCC97-L和MHCC97-H细胞中ADAMTS9表达均有不同程度的降低,与正常肝细胞HL-7702比较,差异具有统计学意义(P明显,机制可能与下调PCNA、MMP-2和MMP-9及PI3K/PTEN/AKT信号通路有关。

关键词：肝癌 ADAMTS9基因去甲氧基姜黄素侵袭迁移 PI3K/PTEN/AKT信号

环状RNA-EIF3I对肝细胞癌生长转移的影响及机制研究

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中华肝胆外科杂志 2021年第10期27卷 727-732页

作者：徐卓李胜超贾聿明张志磊王超彭利河北医科大学第四医院肝胆外科石家庄050000

目的探讨环状RNA-EIF3I(circ-EIF3I)对肝细胞癌(HCC)生长转移的影响及其可能作用机制。方法选取2014年5月至2015年10月河北医科大学第四医院收治的39例HCC患者为研究对象,其中男性29例,女性10例,年龄(62.2±5.6)岁。术中获取部分HCC组... 详细信息

目的探讨环状RNA-EIF3I(circ-EIF3I)对肝细胞癌(HCC)生长转移的影响及其可能作用机制。方法选取2014年5月至2015年10月河北医科大学第四医院收治的39例HCC患者为研究对象,其中男性29例,女性10例,年龄(62.2±5.6)岁。术中获取部分HCC组织与癌旁组织,用荧光定量聚合酶链反应或蛋白质印迹法分别检测二者circ-EIF3I和磷酸甘油酸激酶1(PGK1)的表达量;利用小分子RNA干扰和基因过表达实验调节其在Hep3B、Huh-7肝癌细胞中的表达,然后以噻唑兰细胞活力实验检测细胞增殖能力,Transwell实验检测细胞迁移及侵袭能力,最后以双荧光素酶报告实验检测靶向关系。结果与癌旁组织比较,HCC组织中circ-EIF3I[(4.32±0.62)比(1.24±0.59)]和PGK1[(2.69±0.19)比(1.00±0.07)]的相对表达量升高,差异有统计学意义(均P明显逆转敲低circ-EIF3I对肝癌细胞增殖、迁移及侵袭的作用。结论敲低circ-EIF3I可通过调控miR-149-5p/miR-1271-5p/PGK1分子轴从而抑制HCC细胞增殖、迁移及侵袭。

关键词：癌,肝细胞肿瘤转移 RNA 微RNAs

miR-194-5p和E-cadherin在胆管细胞癌中的表达及临床意义

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现代肿瘤医学 2021年第4期29卷 632-636页

作者：赵臣贾聿明张江华张克俭王金解放军第八十一集团军医院普通外科河北张家口075000 河北医科大学第四医院肝胆外科河北石家庄050000

目的:检测胆管细胞癌中微小RNA-194-5p(miR-194-5p)和上皮型钙黏蛋白(E-cadherin)的表达,分析其临床意义及相关性。方法:选择胆管细胞癌49例作为观察组,选择正常胆管上皮组织49例作为对照组。应用实时荧光定量PCR法(qPCR)检测两组中miR-... 详细信息

目的:检测胆管细胞癌中微小RNA-194-5p(miR-194-5p)和上皮型钙黏蛋白(E-cadherin)的表达,分析其临床意义及相关性。方法:选择胆管细胞癌49例作为观察组,选择正常胆管上皮组织49例作为对照组。应用实时荧光定量PCR法(qPCR)检测两组中miR-194-5p的表达,应用免疫组化法检测观察组中E-cadherin和神经型钙黏蛋白(N-cadherin)的表达。建立胆管癌细胞系的空白对照组、空载体转染组和miR-194-5p转染组,采用Western Blot法检测E-cadherin和N-cadherin的表达。结果:胆管细胞癌中miR-194-5p的表达明显低于对照组,miR-194-5p在不同肿物最大径、神经累犯、分化程度、转移及脉管癌栓的分组中差异有统计学意义。生存分析显示miR-194-5p低表达者生存时间短。miR-194-5p与E-cadherin具有正相关性(r=0.68,P=0.014),miR-194-5p与N-cadherin具有负相关性(r=-0.62,P=0.013)。与空白对照组和空载体转染组相比,miR-194-5p转染组E-cadherin的表达升高,N-cadherin的表达下降。结论:miR-194-5p在胆管细胞癌中低表达,与病变发展及生物学行为有关。miR-194-5p与E-cadherin具有正向协同作用,对调节细胞黏附有一定价值。miR-194-5p可能是胆管细胞癌独立的预后因子。

关键词：胆管细胞癌 miR-194-5p E-cadherin N-cadherin 预后

JAK2/STAT3信号通路在肝细胞性肝癌中表达及意义

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中国普通外科杂志 2016年第1期25卷 83-89页

作者：赵冀安刘文聪孙会凤周小慧陈进军贾聿明朱俊青河北医科大学第一医院肝胆外科河北石家庄050013 河北医科大学第一医院超声科河北石家庄050013 河北医科大学第四医院肝胆外科河北石家庄050011

目的:探讨JAK2/STAT3信号通路在人肝细胞性肝癌(HCC)组织中的表达以及其意义。方法:用免疫组化法和Western blot法检测75例HCC组织及其相应的癌旁组织JAK2与STAT3蛋白的表达,分析两者与HCC患者病理特征及预后的关系。结果:JAK2与STAT3... 详细信息

目的:探讨JAK2/STAT3信号通路在人肝细胞性肝癌(HCC)组织中的表达以及其意义。方法:用免疫组化法和Western blot法检测75例HCC组织及其相应的癌旁组织JAK2与STAT3蛋白的表达,分析两者与HCC患者病理特征及预后的关系。结果:JAK2与STAT3蛋白在HCC组织中的阳性表达率及表达量均高于相应的癌旁组织(62.7%vs.5.3%,69.3%vs.9.3%;均P明显正相关(r=0.383,P明显有关(均P明显低于各自的低表达患者(χ2=13.591;χ2=6.842,均P明,JAK2与STAT3蛋白以及门静脉癌栓、肿瘤分化程度、临床分期均为影响HCC预后的独立危险因素(均P<0.05)。结论:JAK2/STAT3信号通路在HCC组织中活性增高,且其活性高低与HCC患者预后密切相关。

关键词：癌,肝细胞 Janus激酶2 STAT3转录因子预后

343例肝细胞癌患者手术治疗后生存率及预后影响因素分析

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343例肝细胞癌患者手术治疗后生存率及预后影响因素分析

第九届中国肿瘤学术大会暨第十五届海峡两岸肿瘤学术大会

作者：彭利张志磊张萌贾聿明巩子星河北医科大学第四医院

＜正＞目的:本文通过回顾性研究343例肝细胞癌行肝切除术患者的生存率,探讨影响肝细胞癌手术治疗预后的相关因素。方法:回顾性分析自2011年1月至2014年12月期间在河北医科大学第四医院肝胆外科行肝切除术治疗的肝细胞癌患者343例,选取...

＜正＞目的:本文通过回顾性研究343例肝细胞癌行肝切除术患者的生存率,探讨影响肝细胞癌手术治疗预后的相关因素。方法:回顾性分析自2011年1月至2014年12月期间在河北医科大学第四医院肝胆外科行肝切除术治疗的肝细胞癌患者343例,选取可能对肝细胞癌手术预后有影响的因素,包括患者的性别、年龄、乙肝表面抗原（HBs Ag）、丙肝抗体、肝硬化、术前AFP水平、术前ALT水平、Child-Pugh分级、肿瘤大小、肿瘤数目、病理脉管癌栓、

关键词：

来源： cnki会议评论

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胆囊Rosai-Dorfman病1例

中国现代医学杂志 2018年第2期28卷 127-128页

作者：张萌张玲玲王超贾聿明彭利河北医科大学第四医院肝胆外科河北石家庄050000 河北医科大学第四医院病理科河北石家庄050000

罗道病（Rosai-dorfman，RDD）是一种原因不明的罕见疾病，表现为淋巴结内组织细胞增生，多合并有淋巴结肿大。发生在淋巴结外者非常罕见，现将本院肝胆外科收治的1例胆囊RDD病患者情况报道如下。女性患者，73岁，主因查体发现胆囊肿物... 详细信息

罗道病（Rosai-dorfman，RDD）是一种原因不明的罕见疾病，表现为淋巴结内组织细胞增生，多合并有淋巴结肿大。发生在淋巴结外者非常罕见，现将本院肝胆外科收治的1例胆囊RDD病患者情况报道如下。女性患者，73岁，主因查体发现胆囊肿物于2015年10月入本院。增强CT：胆囊区可见软组织肿块影，内可见高密度结石影，增强扫描病变呈持续强化，腹腔及腹膜后未见肿大淋巴结。

关键词： Rosai-dorfman病胆囊病理