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MSL1通过KCTD12-SLC7A11轴促进结肠癌细胞铁死亡的作用研究

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MSL1通过KCTD12-SLC7A11轴促进结肠癌细胞铁死亡的作用研究

作者：东仕娇吉林大学

学位级别：硕士

结肠癌是发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤,是全世界第三常见的癌症,约占所有癌症病例的10%,它也是全世界癌症相关死亡的第二大原因,结肠癌的风险随着年龄的增长而增加,大多数病例在50岁以上,随着全球人口老龄化,结肠癌的死亡人数逐年攀... 详细信息

结肠癌是发生于结肠部位的消化道恶性肿瘤,是全世界第三常见的癌症,约占所有癌症病例的10%,它也是全世界癌症相关死亡的第二大原因,结肠癌的风险随着年龄的增长而增加,大多数病例在50岁以上,随着全球人口老龄化,结肠癌的死亡人数逐年攀升。因此,探究和阐明结肠癌治疗的相关的分子机制尤为重要。铁死亡是区别于凋亡、坏死的一种死亡方式,受铁死亡执行和铁死亡防御系统之间的调控。目前已知多种抑癌基因或致癌信号参与调控铁死亡途径,因此,阐明铁死亡分子机制以及与传统癌症疗法联合抗癌是治疗癌症的新型策略。MSL1(Male-specific-lethal-1)是MOF(Males absent on the first)/MSL复合物的支架蛋白,在复合物的结构组成和全酶活性的维护中发挥至关重要的作用。同时,还可以独立于MSL复合物参与癌细胞的生长、侵袭转移等生物学过程。KCTD12是钾离子通道四聚化结构域蛋白家族的F分支的成员,有研究报道KCTD12参与癌症的发生发展,但是KCTD12在癌症中的作用及分子机制却知之甚少。本文拟通过研究MSL1对KCTD12的调控关系,探究二者对结肠癌细胞铁死亡的作用,明确MSL1-KCTD12所调控的铁死亡途径,为结肠癌的治疗提供新的靶点。以下为本论文的主要工作及结果:1.敲除MSL1/MSL3可致细胞形态异常:课题组前期利用CRISPR/Cas9基因编辑技术在HEK293T细胞中构建敲除MSL1或MSL3的细胞系。细胞免疫荧光染色发现,敲除MSL1或MSL3基因均可导致细胞呈现纺锤体多极化。2.明确KCTD12是MSL复合物调控的候选靶基因:为了更好地探究MSL复合物的生物学功能,对MSL1或MSL3敲除细胞系进行RNA-Seq检测后,将差异表达的基因(p<0.05)与TCGA数据库中MSL1/MSL3在不同肿瘤组织中调控的靶基因进行交集分析,发现包括KCTD12在内的18个基因。3.明确MSL1负调控KCTD12的表达:利用过表达或敲除MSL1结合免疫印迹和qPCR实验证明MSL1负调控KCTD12的mRNA和蛋白表达水平。Timer数据库分析证实在结肠癌和肾癌中MSL1/MSL3与KCTD12之间呈现负相关。4.明确KCTD12促进HCT116结肠癌细胞增殖:利用Hydroxyurea(HU)将稳定表达Flag-KCTD12的HCT116细胞阻滞在G1/S期后进行释放,在不同时间点通过细胞流式检测细胞周期和DAPI染色(6和12 h),发现与pcDNA3.1空载体组相比,稳定表达KCTD12组细胞提前进入G2/M期,DAPI染色也证实分裂相细胞明显增多。另外,软琼脂克隆实验结果证实,KCTD12促进结肠癌细胞的增殖。进一步,利用免疫印迹实验证明KCTD12使CCNB蛋白水平增高,而磷酸化的CDK1减少,表明KCTD12可能介导CCNB/CDK1途径促进HCT116细胞增殖。5.明确MSL1介导KCTD12调控SLC7A11:经过分析稳定表达KCTD12的HCT116结肠癌和OCM-1黑色素瘤细胞系的RNA-seq检测数据,筛选出SLC7A11是KCTD12的候选靶基因。并利用免疫印迹和qPCR实验证明MSL1正调控SLC7A11的mRNA和蛋白表达水平。进一步通过补救实验验证MSL1介导KCTD12调控SLC7A11表达水平。6.明确KCTD12-SLC7A11轴参与Erastin诱导的HCT116细胞铁死亡:KCTD12在Erastin诱导铁死亡条件下负调控SLC7A11和GPX4的蛋白表达水平,而铁死亡抑制剂Fer-1可以拮抗KCTD12对SLC7A11的调控作用。另外,KCTD12介导SLC7A11抑制Erastin诱导的GSSG水平及提高ROS水平,提示KCTD12-SLC7A11轴参与HCT116细胞铁死亡途径。7.明确MSL1-KCTD12-SLC7A11轴调控Erastin诱导的HCT116细胞铁死亡:利用免疫印迹实验证实MSL1介导KCTD12正调控SLC7A11的蛋白表达水平,提示调控调控HCT116细胞的铁死亡。另外,在HCT116细胞中MSL1可以抑制细胞内MDA水平,同时增加ROS水平,表明MSL1-KCTD12协同调控Erastin诱导的HCT116细胞铁死亡。综上,本论文通过一系列生物化学与分子生物学实验,证实HCT116结肠癌细胞的铁死亡途径,首次证明MSL1-KCTD12-SLC7A11轴调控HCT116细胞的铁死亡,为后续研发结肠癌的治疗药物提供了潜在的靶标和治疗策略。

关键词： MSL1 KCTD12 Erastin 结肠癌铁死亡

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药物影响下驾驶国际研究进展

清华大学学报(自然科学版) 2024年

作者：王佳黄梦瑶贾仕喆王维曦张雷裴欣申世飞清华大学安全科学学院中国人民公安大学治安学院清华大学自动化系

药物影响下驾驶是指驾驶人服用药物后驾驶交通工具的行为。该行为易引发交通事故,具有高风险,严重危害公共安全。针对药物影响下驾驶(简称药驾)的国际研究整体较为丰富。该文基于《Web of Science核心合集数据库》,通过检索“drug (medi... 详细信息

药物影响下驾驶是指驾驶人服用药物后驾驶交通工具的行为。该行为易引发交通事故,具有高风险,严重危害公共安全。针对药物影响下驾驶(简称药驾)的国际研究整体较为丰富。该文基于《Web of Science核心合集数据库》,通过检索“drug (medicine) and drive (driving)”等关键词,并限制研究方向为“transportation”、发表时间为“1999—2023年”,得到关于药物影响下驾驶的英文文献共264篇。应用科学知识图谱(MKD)方法分析得到文献的年度分布、来源期刊、关键词共现等情况,进而厘析有关药物影响下驾驶的研究的具体进展。结果表明:从20世纪90年代起,国际在药驾流行病学调查、药物使用与驾驶风险的关联性、药物使用对驾驶表现的影响等方面开展了大量研究,并在不同国家地区形成相关法律法规对药驾行为进行约束和惩戒。该研究可以为关于药驾的研究提供方向,为药驾管理提供建议与指导。

关键词：公共安全交通安全药驾文献分析科学知识图谱

中美碳捕集利用与封存技术发展与政策体系对比研究

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洁净煤技术 2024年

作者：史明威高仕康吕昊东马乔张贤李佳中国21世纪议程管理中心香港科技大学(广州) 清华大学环境学院山东大学

为了共同应对气候变化危机，要进行大国间的国际合作。碳捕集利用与封存（CCUS）技术是各国实现气候目标所不可或缺的重要技术支撑。美国是全球CCUS技术的先行者之一，在政策法规制定、基础设施建设、大规模工程运营方面具有相对优势；... 详细信息

为了共同应对气候变化危机，要进行大国间的国际合作。碳捕集利用与封存（CCUS）技术是各国实现气候目标所不可或缺的重要技术支撑。美国是全球CCUS技术的先行者之一，在政策法规制定、基础设施建设、大规模工程运营方面具有相对优势；中国政府高度重视CCUS技术对碳达峰碳中和的支撑作用，已经开展了多行业、多环节的数十个CCUS示范工程。为实现中美两国气候目标，两国最终需要通过CCUS技术实现每年数十亿吨的二氧化碳减排量，而两国目前已经部署的CCUS项目规模与这一目标相差较远。文章通过比较中美两国在CCUS技术领域的潜力需求、政策法规、研发示范等情况，为我国CCUS技术及配套政策环境发展提供参考，并提出中美在CCUS技术领域开展合作的潜在方向。

关键词： CCUS 碳中和示范政策法规

长三角城市群CO_(2)排放时空格局和影响因素

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长江流域资源与环境 2024年第2期33卷 242-253页

作者：朱振东齐璇璇贾一越黄蕊南京师范大学虚拟地理环境教育部重点实验室江苏南京210023 江苏省地理信息资源开发与利用协同创新中心江苏南京210023

长三角城市群低碳转型对推动其他地区高质量发展具有重要引领作用。基于夜间灯光数据构建CO_(2)排放反演模型,利用趋势分析、空间自相关分析和地理加权回归模型探究2000~2019年长三角城市群县域CO_(2)排放的时空变化和影响因素。结果表... 详细信息

长三角城市群低碳转型对推动其他地区高质量发展具有重要引领作用。基于夜间灯光数据构建CO_(2)排放反演模型,利用趋势分析、空间自相关分析和地理加权回归模型探究2000~2019年长三角城市群县域CO_(2)排放的时空变化和影响因素。结果表明:长三角城市群CO_(2)排放较高的县域分布在上海、苏州等大城市的中心区域,低排放县域主要分布在西南地区,但这些县域2011年之后呈现快速上升的态势。县级尺度CO_(2)排放空间分布以高-高集聚和低-低集聚为主,低-低集聚区域不断减少。人口总量、人均GDP和使用外资总额对长三角城市群CO_(2)排放的影响均为正效应。其中,人口总量对CO_(2)排放影响程度最大。研究结果可为长三角城市群精准实施减排措施和更高质量一体化发展提供科学支撑。

关键词：夜间灯光 CO_(2)排放空间自相关地理加权回归

曲沃县:构建协同育人新格局凝聚家校优势显合力

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山西教育（管理版） 2024年第3期 16-18页

作者：贾仕勋曲沃县教育科技局

近年来,家庭教育的重要性被广泛重视。习近平总书记指出:“不论时代发生多大变化,不论生活格局发生多大变化,我们都要重视家庭建设,注重家庭、注重家教、注重家风。”2022年4月,全国妇联、教育部等11部门印发的《关于指导推进家庭教育... 详细信息

近年来,家庭教育的重要性被广泛重视。习近平总书记指出:“不论时代发生多大变化,不论生活格局发生多大变化,我们都要重视家庭建设,注重家庭、注重家教、注重家风。”2022年4月,全国妇联、教育部等11部门印发的《关于指导推进家庭教育的五年规划(2021-2025年)》指出,要推动县级以上人民政府因地制宜设立家庭教育指导机构,及时向有需求的家庭提供服务,形成有地方特色、有群体适应性的家庭教育指导服务模式。自古以来,曲沃县就是尊师重教、兴学育人之地,史称“天赋雄风,三晋重地”,其深厚的文化底蕴和曲沃人民对子女教育的深切关注,是做好家长学校的动力和源泉。

关键词：协同育人家庭教育指导子女教育全国妇联尊师重教曲沃县新格局家长学校

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土木工程基础施工中的深基坑支护施工技术

中文科技期刊数据库（文摘版）工程技术 2024年第3期 0013-0016页

作者：贾仕杰邢台路桥建设集团有限公司河北邢台054000

深基坑支护技术作为土木工程施工中关键技术,其在市政工程、地下工程等领域有着广泛的应用前景。而随着我国城镇化的快速发展,对建筑、交通、水利等行业提出了更高的要求。在此基础上,对土木工程施工的要求也越来越高。基于此,本文首先... 详细信息

深基坑支护技术作为土木工程施工中关键技术,其在市政工程、地下工程等领域有着广泛的应用前景。而随着我国城镇化的快速发展,对建筑、交通、水利等行业提出了更高的要求。在此基础上,对土木工程施工的要求也越来越高。基于此,本文首先对深基坑支护工艺的基础理论进行了详细的论述,其次着重对深基坑支护工艺进行分析,最后进一步探讨了深基坑支护施工技术的管理措施,以供参考。

关键词：土木工程基础施工深基坑支护

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收口自锁螺母高保真建模方法及松动特性研究

机械工程学报 2024年

作者：田晶高崇关焦月付鹏哲刘仕运姚玉东沈阳航空航天大学航空发动机学院中国航发沈阳发动机设计研究所航空发动机总体设计一部西北工业大学动力与能源学院

收口自锁螺母的抗振防松性能明显优于普通螺母，被广泛应用于航空发动机连接结构中。但收口自锁螺母的形状复杂，难以对其准确建模，缺少其仿真相关的研究。首先推导了自锁螺母收口区螺纹表达式，并结合标准螺栓模型生成方法，建立了自... 详细信息

收口自锁螺母的抗振防松性能明显优于普通螺母，被广泛应用于航空发动机连接结构中。但收口自锁螺母的形状复杂，难以对其准确建模，缺少其仿真相关的研究。首先推导了自锁螺母收口区螺纹表达式，并结合标准螺栓模型生成方法，建立了自锁螺母的高保真模型；然后，仿真分析了自锁螺母收口区厚度、收口量、收口区长度等结构参数和初始预紧力、激励载荷幅值、接触面摩擦系数等载荷参数对自锁螺栓母连接结构松动特性的影响规律；最后，开展收口自锁螺母松动特性试验。结果表明，结构参数的增加均使残余预紧力增大，且分别能增大12.2%,11.4%和7.7%；初始预紧力和接触面摩擦系数会使残余预紧力增大，且分别能增大37.1%和6.9%，而激励载荷幅值的增加会降低残余预紧力；当初始预紧力和激励载荷幅值改变时，对应的仿真平均误差分别为3.79%和3.55%。以上结果证明了本该高保真建模方法的准确性，为收口自锁螺母的仿真研究和自锁机理探索奠定了基础，同时也能对螺母的结构优化和工程应用提供指导。

关键词：收口自锁螺母高保真建模有限元分析螺栓松动试验螺栓松动特性

考虑各施工阶段受力影响的连续刚构桥梁地震损伤分析

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工程抗震与加固改造 2024年第5期46卷 159-168,178页

作者：刘仕远王慧东中国铁道科学研究院集团有限公司标准计量研究所北京100081 中铁检验认证中心有限公司北京100081 石家庄铁道大学土木工程学院河北石家庄050043

为研究处于各施工阶段的连续刚构桥梁受力情况的不同在抗震易损性方面的影响,通过研究一座大跨高墩连续刚构桥进一步对该类桥的地震损伤性能进行分析。以Midas/Civil软件建立各施工阶段模型,提取施工阶段的受力情况,并将各阶段受力情况... 详细信息

为研究处于各施工阶段的连续刚构桥梁受力情况的不同在抗震易损性方面的影响,通过研究一座大跨高墩连续刚构桥进一步对该类桥的地震损伤性能进行分析。以Midas/Civil软件建立各施工阶段模型,提取施工阶段的受力情况,并将各阶段受力情况输入Abaqus软件建立的结构模型中,并以等效荷载法提出的适用于连续刚构桥在施工阶段下主梁和主墩的内力等效荷载计算公式验证内力的吻合情况。基于规范反应谱生成10组近断层脉冲型地震动记录,分别输入两组模型,以增量动力分析法对是否考虑施工阶段受力情况的两组模型进行时程分析。曲率延性系数为损伤指标划分损伤状态,基于理论易损性分析方法,加速度峰值作为地震动强度指标,取得主墩墩底、墩顶和墩梁固结处地震易损性曲线。研究结果显示:内力等效荷载计算公式模拟的等效内力与各施工阶段的内力吻合较准确;相同地震动强度不同施工阶段下,墩底、墩顶和墩梁固结处各损伤状态的损伤超越概率均随主梁悬臂长度的增加而增加;不考虑施工阶段桥梁的受力将会低估墩底、墩顶的损伤概率,同时高估墩梁固结处的损伤概率。损伤概率低估量在墩底沿纵桥向最大,且该低估量的大小也与主梁悬臂长度有直接关系,随悬臂长度的增加而增大。

关键词：连续刚构桥施工阶段受力影响等效荷载法增量动力分析地震损伤分析易损性曲线

丙酮盐酸混合液提取土壤腐殖质组分的光谱学特征

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光谱学与光谱分析 2024年第2期44卷 474-479页

作者：宋鸽孔祥仕黑龙江大学中俄学院黑龙江哈尔滨150080 Institute of Earth Sciences St.Petersburg State UniversitySt.Petersburg 199034Russia 吉首大学旅游学院湖南吉首416000

采用丙酮盐酸混合液提取土壤胡敏酸(HA)和胡敏素(HU)组分,利用元素分析、紫外-可见漫反射光谱和红外光谱进行结构表征。元素分析表明,HA中C、H、N和S含量均高于HU,O含量低于HU。原子比分析表明HA的缩合度相对较高,分子结构相对复杂,HU... 详细信息

采用丙酮盐酸混合液提取土壤胡敏酸(HA)和胡敏素(HU)组分,利用元素分析、紫外-可见漫反射光谱和红外光谱进行结构表征。元素分析表明,HA中C、H、N和S含量均高于HU,O含量低于HU。原子比分析表明HA的缩合度相对较高,分子结构相对复杂,HU的缩合度相对较低,分子结构相对简单。紫外-可见漫反射光谱分析表明,由于腐殖质(HS)的组成复杂,多种官能团互相干扰,HA和HU紫外-可见漫反射光谱无明显特征峰,吸光度值随着波长的增加呈下降趋势,且HA包含的吸光有机成分较多,化学组成较复杂。HA和HU紫外特征参数SUV254和E4/E6比较分析表明,与HU相比,HA芳香性较大,腐殖化程度较高。红外光谱分析表明,HA和HU具有相似的红外光谱,各研究对象特征吸收峰的吸收强度不同,其中开垦黑土20~40 cm和未开垦灰土18~37 cm土层HA的振动幅度较大,说明其包含的酚类化合物、含羟基化合物、脂肪族化合物和羧酸,以及含羰基的醛、酮、醚等化合物的含量较多。开垦黑土10~20 cm土层和未开垦灰土18~37 cm土层HU在各特征吸收峰振动幅度较大,说明其包含的酚类化合物、羧酸、脂肪烃和糖类化合物含量较多。红外光谱各吸收峰强度比较分析表明,开垦后黑土HA和HU酚类化合物、羟基官能团和脂肪族化合物等含量增加,而开垦后灰土HA和HU酚类化合物、羧酸和脂肪族化合物含量下降,表明开垦对黑土土壤有机质影响相对较小,并且在一定程度上增加了土壤有机质含量,而促进了灰土土壤有机质的分解。综上所述,丙酮盐酸混合液提取法为HS生物化学和生理活性的研究提供了新的技术手段,为合理利用土壤资源提供理论依据。

关键词：胡敏酸胡敏素元素分析紫外-可见漫反射光谱近红外光谱