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作用于SMN2的脊髓性肌萎缩治疗药物研究进展

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药学学报 2022年第5期57卷 1301-1311页

作者：贺志昊张翔中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050

脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy,SMA)是一种严重的遗传性神经肌肉疾病,由于其存活运动神经元1(survival motor neuron,SMN1)基因缺失或突变导致其编码的SMN蛋白水平降低,引起α神经元的缺失和进行性肌肉萎缩,导致运动功能的丧失... 详细信息

脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy,SMA)是一种严重的遗传性神经肌肉疾病,由于其存活运动神经元1(survival motor neuron,SMN1)基因缺失或突变导致其编码的SMN蛋白水平降低,引起α神经元的缺失和进行性肌肉萎缩,导致运动功能的丧失和寿命的缩短。研究发现,促进SMN2基因中外显子7的包含,可产生具有完全功能的SMN蛋白,改善疾病的症状。迄今为止,包含基因治疗药物onasemnogene abeparvovec在内,只有3种用于SMA的治疗药物上市。本文简要介绍了反义寡核苷酸药物诺西那生钠(nusinersen)和小分子化学药物利司扑兰(risdiplam),并综述了处于临床及临床前研究阶段的以SMN2为靶点的小分子化学药物和反义寡核苷酸药物的研究进展。

关键词：脊髓性肌萎缩诺西那生钠利司扑兰反义寡核苷酸

TC11钛合金力热耦合仿真分析及双目标参数优化

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制造技术与机床 2022年第1期 119-123页

作者：从政曹岩贺志昊楚治国西安工业大学机电工程学院陕西西安710021 陕西航天西诺美灵电气有限公司陕西西安710025

针对TC11钛合金材质的某型航天盘类零件难加工问题,采用ABAQUS仿真平台,基于实际切削参数,对车削过程中的切削力、热分布规律以及切削参数交互作用进行了研究。首先采用单因素实验,探究了切削力和热分布规律,其次采用正交实验法,研究了... 详细信息

针对TC11钛合金材质的某型航天盘类零件难加工问题,采用ABAQUS仿真平台,基于实际切削参数,对车削过程中的切削力、热分布规律以及切削参数交互作用进行了研究。首先采用单因素实验,探究了切削力和热分布规律,其次采用正交实验法,研究了交互作用下的切削力和热分布规律,并拟合出切削力、热的多元线性回归模型,最后对回归模型进行双目标优化。实验结果表明,切削用量对切削力的影响排序为:切削深度>进给量>切削速度,对切削温度的影响排序为进给量>切削速度>切削深度。回归模型高度拟合试验,算法寻优可以有效地优化切削参数,降低切削力和切削热。

关键词：钛合金切削力切削热回归模型算法优化

7075铝合金薄壁件加工工艺参数多目标优化

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7075铝合金薄壁件加工工艺参数多目标优化

作者：贺志昊西安工业大学

学位级别：硕士

铝合金薄壁件具有质量轻、可以制作复杂结构等优点,被大量用于航空、航天等领域。但铝合金材料因硬度较低和薄壁件刚性太弱等因素直接影响了其加工质量与加工效率。理论分析与实验研究表明,合理的选择刀具几何参数（前角）与切削参数可... 详细信息

铝合金薄壁件具有质量轻、可以制作复杂结构等优点,被大量用于航空、航天等领域。但铝合金材料因硬度较低和薄壁件刚性太弱等因素直接影响了其加工质量与加工效率。理论分析与实验研究表明,合理的选择刀具几何参数（前角）与切削参数可以明显的提高加工质量与加工效率。本文以7075铝合金薄壁件为研究对象,通过有限元仿真与实际试验相结合的方法,探究工艺参数对其加工性能的影响规律,以达到提高加工质量与效率的目的。主要研究内容如下:（1）对于目前铝合金薄壁件加工中的产生的问题,结合课题研究目的与对国内外文献的总结,确定了课题主要研究内容与研究方案,其中包括技术路线、试验方法与关键技术等。（2）基于金属切削理论基础与有限元技术的基本思想,利用ABAQUS有限元仿真软件建立7075铝合金切削模型。该切削仿真模型考虑了刀具前角、切削速度、切削深度和每齿进给量4个因素。并对每个因素选取5个水平进行单因素数值模拟,探究切削加工工艺参数对切削力与切削温度的影响规律。利用正交试验表进行了正交试验,量化分析了各个因素对切削力与切削温度的影响程度。（3）利用五轴高精度磨床磨制了后期试验特定几何角度刀具,并采用响应曲面法中的Box-Behnken试验设计方法设计27组铣削试验。该实验以薄壁框类零件为加工对象,通过三坐标测量仪与表面粗糙度测量仪对试验加工后的7075铝合金薄壁件变形量与表面粗糙度进行测量,建立了薄壁件变形量与表面粗糙度关于工艺参数的二阶多项式预测模型,验证了预测模型的正确性;最后,通过响应面分析刀具前角与切削参数对薄壁件铣削变形量和加工表面粗糙度的影响。（4）基于上述研究工作,建立了工艺参数优化模型。优化模型以切削变形与表面粗糙度的二阶多项式预测模型为优化基础,以7075铝合金薄壁件的最小变形量和最大材料去除率为目标,以加工表面粗糙度值为约束条件。通过以遗传算法（Genetic Algorithm,GA）对优化模型的求解,得到了工艺参数的多目标优化结果。最后,通过7075铝合金薄壁框类零件铣削试验与测量结果验证了相关方法的有效性。

关键词：刀具前角切削参数 Box-Behnken试验设计二阶多项式预测模型

新疆北疆地区牛乳头瘤病毒流行株基因分型及其衣壳蛋白表达研究

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新疆北疆地区牛乳头瘤病毒流行株基因分型及其衣壳蛋白表达研究

作者：贺志昊石河子大学

学位级别：硕士

牛乳头状瘤是由牛乳头瘤病毒（Bovine papillomavirus，BPV）所引起的一种牛体表或部分黏膜发生慢性增生性肿瘤病，世界各地均有该病的发生，因损害皮革质量和降低动物体质而给养牛业造成较大的经济损失。根据BPV L1蛋白基因序列，至今... 详细信息

牛乳头状瘤是由牛乳头瘤病毒（Bovine papillomavirus，BPV）所引起的一种牛体表或部分黏膜发生慢性增生性肿瘤病，世界各地均有该病的发生，因损害皮革质量和降低动物体质而给养牛业造成较大的经济损失。根据BPV L1蛋白基因序列，至今已被鉴定的BPV基因型有13种，还有很多未分类的假定基因型。目前，尚无有效疫苗来预防牛乳头瘤病的发生。新疆是中国五大牧区之一，奶牛存栏数达280万头左右，疑似BPV感染的病例在规模化奶牛场中时常发生，然而至今尚无关于奶牛感染BPV基因分型及其疫苗的研究报道，因此开展新疆地区牛感染BPV的基因分型及BPV疫苗研究具有十分重要的意义。为了弄清新疆北疆地区牛感染BPV的基因型，本研究对新疆北疆地区牛乳头状瘤疑似病料进行了病理组织学检查和PCR检测，并对新疆北疆BPV流行株进行了基因分型。对BPV新疆流行株全基因组进行克隆。将BPV2衣壳蛋白L1基因克隆入原核表达载体pGEX4T-1以及真核表达载体pcDNA3.1(+)中，分别在大肠杆菌表达系统以及BHK-21细胞中诱导表达，对原核表达的重组蛋白进行Western blot鉴定，对真核表达的重组蛋白进行间接免疫荧光检测。本研究首次对新疆北疆地区BPV流行株进行了基因分型，表达了BPV2L1蛋白，为牛乳头瘤病的诊断试剂和疫苗研发奠定了前期基础。研究方法和主要结果如下：1.新疆北疆地区牛乳头瘤病毒的检测及基因分型研究为弄清新疆北疆地区（昌吉、石河子、塔城、伊犁）牛感染BPV的基因型，根据乳头瘤病毒衣壳蛋白L1基因的保守序列设计的简并引物FAP59/FAP64，利用该引物对56份牛乳头状瘤疑似病料进行了病理组织学检查和PCR检测。通过测序、序列比对及遗传进化分析，完成了BPV新疆流行株的基因分型。结果显示，新疆北疆地区56份患病牛皮肤乳头状肿瘤样本中，检测出BPV1、BPV2、BPV3、BPV7、BPV8及一种新型的BPV（BPV/CHI-SW1）。其中37份皮肤肿瘤样本感染BPV1（66.07%），53份皮肤肿瘤样本感染BPV2（94.64%），8份皮肤肿瘤样本感染BPV3（14.29%），5份皮肤肿瘤样本感染BPV7（8.93%），23份皮肤肿瘤样本感染BPV8（41.07%），1份皮肤肿瘤样本感染BPVCHI-SW1（1.79%）。BPV2为北疆地区牛感染的主要基因型。2. BPV2新疆流行株全基因组的克隆及序列分析设计6对BPV2基因型特异性引物，经扩增、测序、拼接、比对后获得BPV2-SW01全基因组序列。该毒株基因组全长7944bp，包括E6、E7、E1、E8、E2、E4、E3、E5、L2、L1共10个开放阅读框（ORF）。遗传进化树分析显示，BPV2-SW01归于Delta乳头瘤病毒属，与BPV-1、BPV-13进化关系最近。3. BPV2新疆流行株L1基因的原核表达研究采用PCR方法从奶牛皮肤肿瘤病料中扩增BPV2新疆流行株L1基因，克隆后测序，并将L1基因亚克隆入原核表达质粒pGEX4T-1中，用IPTG诱导L1蛋白表达，并对重组蛋白进行SDS-PAGE和Westernblot分析。SDS-PAGE分析显示，诱导后能够表达分子量80KD的重组蛋白;Westernblot显示该蛋白可与抗BPV2多克隆抗体发生免疫反应，证实其具有良好的反应原性。4. BPV2新疆流行株L1基因在真核细胞中的表达初步研究采用PCR方法从奶牛皮肤肿瘤病料中扩增BPV2新疆流行株L1基因，以pcDNA3.1(+)为真核表达载体构建重组表达质粒，转染入BHK-21细胞，通过间接荧光免疫试验检测BPV2-L1蛋白的表达。本研究成功构建pcDNA3.1(+)-BPV2-L1重组真核表达质粒，证实能表达出BPV2-L1蛋白，为BPV2DNA疫苗研发提供了前期基础。

关键词：牛乳头瘤病毒基因分型衣壳蛋白L1基因重组表达北疆地区

7050-T7451板孔冷挤压强化有限元分析

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科学技术与工程 2021年第16期21卷 6637-6642页

作者：从政曹岩贺志昊潘盟西安工业大学机电工程学院西安710021

为进一步研究芯棒结构对孔板的残余应力和孔壁平均变形的影响,采用正交实验法,利用有限元软件ANSYS对7050-T7451铝合金三维模型进行了孔挤压模拟,探究了前锥度、后锥度、过盈量和摩擦因素四因素分别对孔板的残余应力和孔壁平均塑性变形... 详细信息

为进一步研究芯棒结构对孔板的残余应力和孔壁平均变形的影响,采用正交实验法,利用有限元软件ANSYS对7050-T7451铝合金三维模型进行了孔挤压模拟,探究了前锥度、后锥度、过盈量和摩擦因素四因素分别对孔板的残余应力和孔壁平均塑性变形的影响,分别在平均变形和残余应力双指标下,得出两组最优参数,通过有限元仿真,验证了最优参数组。结果表明:最优参数组,可以有效地降低残余应力值和平均变形。可见用正交实验法,多因素多水平条件下,对7050-T7451铝合金孔板仿真强化是可信的。

关键词：孔挤压强化芯棒形状平均变形残余应力

面向产品全生命周期的标准件统一数据库的研究及应用

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制造技术与机床 2021年第9期 114-119页

作者：潘盟曹岩贾峰贺志昊从政西安工业大学机电工程学院陕西西安710021

制造业产品的设计过程中需要大量的标准件,其中标准件数据是产品全生命周期管理的设计数据的源头之一,标准件数据的统一、规范决定标准件数据在其他系统的数据一致,保证了规范统一的数字化协同环境,促进了企业系统之间信息集成、交流和... 详细信息

制造业产品的设计过程中需要大量的标准件,其中标准件数据是产品全生命周期管理的设计数据的源头之一,标准件数据的统一、规范决定标准件数据在其他系统的数据一致,保证了规范统一的数字化协同环境,促进了企业系统之间信息集成、交流和共享。研究了标准件的基础数据和企业内各个系统对标准件数据的需求,提出了面向产品全生命周期的标准件统一数据库构建和实现方法,对企业使用的标准件进行分类、编码、制定了数据模板、三维模型,确定了标准件的统一数据。该企业使用该方法在设计端CATIA软件进行开发实现了面向产品全生命周期的标准件统一数据库,所开发出来的系统在设计部门得以应用,效果良好。

关键词：产品全生命周期标准件库统一数据 CATIA

喀斯特山区动物疫病防控工作存在的问题及建议

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中国畜禽种业 2022年第10期18卷 188-190页

作者：李展向振博吴健陈永伦贺志昊丁尊俄张爱琼阮世影毕节市动物疫病预防控制中心贵州毕节551700 毕节市畜牧兽医科学研究所贵州毕节551700 贵州省毕节市七星关区畜牧业发展中心贵州毕节551700

喀斯特地貌山地多、平地少、地表缺水且多洪灾,规模化种植业发展受限,畜牧业成为农民增收的重要产业。动物疫病防控工作在畜牧业发展中起着举足轻重的作用,但由于养殖场(户)动物防疫意识淡薄、防疫硬件设施缺乏及其他原因导致疫病发生... 详细信息

喀斯特地貌山地多、平地少、地表缺水且多洪灾,规模化种植业发展受限,畜牧业成为农民增收的重要产业。动物疫病防控工作在畜牧业发展中起着举足轻重的作用,但由于养殖场(户)动物防疫意识淡薄、防疫硬件设施缺乏及其他原因导致疫病发生风险隐患大,严重制约了脱贫攻坚成果巩固及乡村振兴战略的实施。该文以贵州省毕节市为喀斯特地貌的典型代表综述了动物疫病防控工作中存在的问题及建议,以期为喀斯特地区(经济欠发达地区)的动物疫病防控工作及畜牧业健康发展提供参考。

关键词：喀斯特地貌动物防疫问题建议

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基于模糊层次分析法的研究生竞赛项目优选

大学教育 2021年第3期 183-185,198页

作者：姚慧付雷杰贺志昊西安工业大学机电工程学院陕西西安710021

研究生参与学科竞赛有助于培养其创新能力与合作意识,然而在选择参与的竞赛项目时往往带有一定的主观性和盲目性。课题组结合研究生在选择竞赛时的实际情况,构建了研究生竞赛项目优选评价指标体系,利用模糊层次分析法推导出每个评价指... 详细信息

研究生参与学科竞赛有助于培养其创新能力与合作意识,然而在选择参与的竞赛项目时往往带有一定的主观性和盲目性。课题组结合研究生在选择竞赛时的实际情况,构建了研究生竞赛项目优选评价指标体系,利用模糊层次分析法推导出每个评价指标的权重,最后以五个研究生竞赛项目为实例分析证明了其可行性。

关键词：学科竞赛研究生评价指标体系模糊层次分析法

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毕节市牛结节性皮肤病首次免疫效果分析

当代畜牧 2022年第5期51卷 21-22页

作者：张爱琼刘江张平路恒罗师红贺志昊刘君吴学祥胡鹏飞李展贵州省毕节市动物疫病预防控制中心 551700 贵州大学动物科学学院贵州贵阳550025 贵州省盘州市动物疫病预防控制中心贵州六盘水553537

为做好毕节市牛结节性皮肤病防控工作,全面推进当地养牛业的健康发展,全市首次对10个县(市、区)的规模养牛场进行牛结节性皮肤病疫苗全覆盖免疫。本次检测随机抽取10个规模牛场90份血清样品、90份牛口鼻拭子进行牛结节性皮肤病疫苗免疫... 详细信息

为做好毕节市牛结节性皮肤病防控工作,全面推进当地养牛业的健康发展,全市首次对10个县(市、区)的规模养牛场进行牛结节性皮肤病疫苗全覆盖免疫。本次检测随机抽取10个规模牛场90份血清样品、90份牛口鼻拭子进行牛结节性皮肤病疫苗免疫抗体监测和病原学实时荧光PCR检测。结果显示,90份样品中血清抗体合格数为67份,抗体合格率为74.44%;90份牛口鼻拭子经荧光PCR检测结果均为阴性。说明山羊痘活疫苗在预防牛结节性皮肤病方面有较好的免疫效果,为全市牛结节性皮肤病防控工作积累了宝贵经验。

关键词：牛结节性皮肤病首次免疫抗体监测荧光PCR 效果分析