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裂殖酵母Clr1蛋白在DNA损伤应答中的分子机制探究

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裂殖酵母Clr1蛋白在DNA损伤应答中的分子机制探究

作者：谷璐婷重庆医科大学

学位级别：硕士

DNA损伤应答是机体应对损伤作出的一系列反应。DNA损伤应答有效的协调,在机体适应环境、细胞的分裂、分化过程中发挥了重要作用。研究DNA损伤应答相关的分子机制,将会加深对人类许多疾病发生发展机制的理解,为疾病的预防和治疗提供新的... 详细信息

DNA损伤应答是机体应对损伤作出的一系列反应。DNA损伤应答有效的协调,在机体适应环境、细胞的分裂、分化过程中发挥了重要作用。研究DNA损伤应答相关的分子机制,将会加深对人类许多疾病发生发展机制的理解,为疾病的预防和治疗提供新的思路和方法。本课题以裂殖酵母(Fission yeast,S.pombe)为模式生物,研究真核生物中DNA损伤应答相关机制,通过遗传筛选方法寻找参与DNA损伤应答新的蛋白。ATR/Rad3蛋白是目前已知DNA损伤应答中至关重要的一个上游蛋白激酶,它参与了DNA损伤应答多方面的调控。在Rad3基因缺失的背景下,筛选出对DNA损伤药物敏感表型产生回补的突变株,再通过对突变株深度测序确定相关突变基因,其中一个可能参与DNA损伤应答反应的新基因为Clr1。Clr1蛋白是一个转录负调控蛋白,已报导的主要功能是参与异染色质的组装。本研究通过遗传实验,初步证明了Clr1蛋白与DNA损伤应答具有相关性,且Clr1缺失可以回补Rad3基因缺失对DNA损伤药物的敏感性。通过生化实验,证明在损伤应答反应时,Clr1蛋白会受到Rad3蛋白的调控,再通过泛素化途径降解。但Clr1作为Rad3的下游蛋白,在损伤应答中并不直接受到Rad3蛋白磷酸化调控。通过质谱鉴定,发现在进行DNA损伤药物处理后Clr1蛋白存在多个位点的磷酸化修饰,这些位点的具体功能,以及Rad3蛋白调控Clr1蛋白的具体分子机制,还需要后期实验继续探究。本研究还发现细胞内Clr1蛋白在S期会增多,这可能暗示Clr1蛋白也参与到S期复制过程中。如果以裂殖酵母为模式生物,在研究过程中会面临着细胞壁难以去除的难题,而藤黄节杆菌(A.lutues)是一种可以释放溶菌酶的放线菌,该溶菌酶恰好可以裂解裂殖酵母的细胞壁。本论文还利用高通量测序和生物信息结合,首次解析了藤黄节杆菌的全基因组序列,为后续的研究奠定了基础。

关键词： DNA损伤应答 Clr1蛋白 Rad3蛋白藤黄节杆菌全基因组测序分析

藤黄节杆菌ATCC21606的全基因组测序及序列分析

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基因组学与应用生物学 2020年第5期39卷 2071-2078页

作者：谷璐婷李凌彦孔道春易发平重庆医科大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室重庆400016 北京大学生命科学学院蛋白质与植物基因研究国家重点实验室北京100871

藤黄节杆菌(Arthrobacter luteus,A.luteus)ATCC 21606是一种革兰氏阳性短杆状的放线菌。该菌分泌的溶菌酶(Lyticase)能够有效裂解酵母细胞壁,同时能分泌限制性核酸内切酶AluⅠ和热稳定的黄嘌呤氧化酶,但目前还没有该菌株的全基因组序... 详细信息

藤黄节杆菌(Arthrobacter luteus,A.luteus)ATCC 21606是一种革兰氏阳性短杆状的放线菌。该菌分泌的溶菌酶(Lyticase)能够有效裂解酵母细胞壁,同时能分泌限制性核酸内切酶AluⅠ和热稳定的黄嘌呤氧化酶,但目前还没有该菌株的全基因组序列相关的报道。本研究首先通过对A.luteus ATCC 21606菌株的基因组进行高通量测序;再利用SOAPdenovo、GeneMarks等软件对基因组进行组装和组分分析;接着与COG、GO、KEGG、NR、Swiss-Prot和CAZy数据库比对进行基因功能注释;并利用antiSMASH软件进行次级代谢产物合成基因簇预测;最终得到大小为4209480 bp的全基因组序列,GC含量为74.68%,共预测到编码基因3741个。基因序列已提交至美国国立生物技术信息中心(NCBI)的GenBank数据库,登录号为RQIK000-00000。本研究首次报道了A.luteus ATCC 21606的全基因组序列,为后续该菌株的功能基因、代谢产物合成途径及比较基因组学等相关研究提供基础。

关键词：藤黄节杆菌(Arthrobacter luteus) 溶菌酶全基因组测序基因注释基因簇

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利用串联的Staudinger/aza-Wittig/芳构化反应合成1,2,4-三取代咪唑衍生物

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有机化学 2024年第2期44卷 525-532页

作者：解海张雅丽秦秀婷谷永新山西大同大学化学与化工学院化学传感山西省重点实验室山西大同037009

报道了一种合成1,2,4-三取代咪唑衍生物的方法,即通过含有烯基叠氮基的苯甲酰胺衍生物为关键中间体,用三苯基膦处理,发生串联的Staudinger/aza-Wittig/芳构化反应,合成得到1,2,4-三取代咪唑衍生物.该反应具有原料廉价易得,反应条件温和... 详细信息

报道了一种合成1,2,4-三取代咪唑衍生物的方法,即通过含有烯基叠氮基的苯甲酰胺衍生物为关键中间体,用三苯基膦处理,发生串联的Staudinger/aza-Wittig/芳构化反应,合成得到1,2,4-三取代咪唑衍生物.该反应具有原料廉价易得,反应条件温和,无需使用金属催化剂,操作简便的特点,这是一种理想、高效的1,2,4-三取代咪唑杂环化合物的合成策略.

关键词： Staudinger反应 aza-Wittig反应芳构化反应 1,2,4-三取代咪唑

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电力系统中基于微分博弈的拟态防御调度策略

太原理工大学学报 2024年

作者：谷良狄婷杜锋国网山西省电力公司信息通信分公司

传统的静态防御难以满足电力系统在面对多元化增长的Web安全风险时的需求，引入拟态防御技术，构建电力系统拟态防御架构，提高电力系统的主动防御能力。现有拟态防御中的调度策略研究的网络对抗过程在时间上是不连续的，无法在连续实... 详细信息

传统的静态防御难以满足电力系统在面对多元化增长的Web安全风险时的需求，引入拟态防御技术，构建电力系统拟态防御架构，提高电力系统的主动防御能力。现有拟态防御中的调度策略研究的网络对抗过程在时间上是不连续的，无法在连续实时网络攻防对抗中进行灵活决策。通过引入微分博弈，建立执行体集的状态演化方程，构建电力系统拟态防御架构下的微分博弈调度模型，并采用动态函数的方法求解均衡策略。仿真结果表明，该方法相比传统静态架构，安全性提高了65.9%，吞吐量仅降低了15%。同时与传统拟态防御博弈模型相比，安全性提高了约36%。

关键词：网络拟态防御微分博弈动态调度最优策略

利用新型红酵母苯丙氨酸解氨酶制备低苯丙氨酸酪蛋白

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生物技术通报 2024年

作者：张阿娜韩雪谷天一辛凤姣王钰璐山西农业大学食品学院中国农业科学院农产品加工研究所中国农业科学院农产品加工与营养健康研究院(沧州)

【目的】挖掘高活性、高稳定性的苯丙氨酸解氨酶（EC 4.***.1.24; penylalanine ammonia-lyase, PAL），为后续在制备无（低）苯丙氨酸特膳食品的应用奠定基础。【方法】从胶红酵母（Rhodotorula mucilaginosa）和双倒卵形红酵母（Rhodoto... 详细信息

【目的】挖掘高活性、高稳定性的苯丙氨酸解氨酶（EC 4.***.1.24; penylalanine ammonia-lyase, PAL），为后续在制备无（低）苯丙氨酸特膳食品的应用奠定基础。【方法】从胶红酵母（Rhodotorula mucilaginosa）和双倒卵形红酵母（Rhodotorula diobovata）中克隆到基因Rm PAL和Rd PAL，并通过生物信息学分析两个酶的序列和结构特征；在大肠杆菌中异源表达纯化Rm PAL和Rd PAL蛋白，测定最适反应条件和底物特异性；通过高效液相色谱和苯丙氨酸试剂盒测定了Rm PAL和Rd PAL转化酸解酪蛋白（casein acid hydrolysate, CAH）中苯丙氨酸（L-phenylalanine, L-Phe）的能力。【结果】Rm PAL和Rd PAL是真菌来源的PAL，分别由3个结构域组成：MIO结构域（MIO domain）、核心结构域（core domain）和屏蔽结构域（shielding domain），活性中心具有催化氨基酸Tyr和底物特异性特征氨基酸His;Rm PAL和Rd PAL在溶液中均以四聚体形式存在，两个酶的最适pH和最适温度均为8.9和50℃，且具有较宽泛的pH和温度稳定性，优于黏红酵母来源的商用PAL酶；此外，两种酶均能催化L-Phe和酪氨酸（L-tyrosine, L-Tyr）反应，且对L-Phe的催化效率较高，约为L-Tyr的5倍，脱除酸解酪蛋白中L-Phe的转化率分别为88%和93%。【结论】Rm PAL和Rd PAL具有较强稳定性和L-Phe水解偏好性，可从食源蛋白中有效去除L-Phe。

关键词：苯丙酮尿症苯丙氨酸解氨酶低L-Phe蛋白催化活性热稳定性 L-Phe转化率特医食品

非小细胞肺癌表皮生长因子受体靶向治疗的研究进展

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实用医学杂志 2024年第15期 2166-2171页

作者：李玉婷颜琦璐宋启斌武汉大学人民医院肿瘤中心

肺癌是致死率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是最主要的病理类型。表皮生长因子受体（EGFR）的突变驱动NSCLC的发展，而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是晚期EGFR突变NSCLC患者的标准一线治疗。然而，分子结构... 详细信息

肺癌是致死率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是最主要的病理类型。表皮生长因子受体（EGFR）的突变驱动NSCLC的发展，而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是晚期EGFR突变NSCLC患者的标准一线治疗。然而，分子结构、伴随突变和耐药机制等多个维度的不同机制，导致了EGFR亚组的预后差异。本文主要综述NSCLC中EGFR不同突变类型的分子结构基础与治疗反应差异。

关键词：非小细胞肺癌 EGFR突变靶向治疗分子结构

JMJD3在新生儿坏死性小肠结肠炎肠道组织中的表达变化

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中华小儿外科杂志 2024年第3期45卷 231-236页

作者：马淑蓉徐铃琪陈璐璐孙旭周慧婷汪健苏州大学附属儿童医院儿科临床研究院苏州215025 苏州大学附属儿童医院普外科苏州215025

目的探讨组蛋白去甲基化酶含Jumonji结构域的蛋白3(Jumonji domain-containing protein D3,JMJD3)在新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)肠道组织中的表达情况。方法收集对照(先天性小肠闭锁)患儿及NEC患儿手术中切... 详细信息

目的探讨组蛋白去甲基化酶含Jumonji结构域的蛋白3(Jumonji domain-containing protein D3,JMJD3)在新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis,NEC)肠道组织中的表达情况。方法收集对照(先天性小肠闭锁)患儿及NEC患儿手术中切除的回肠组织进行RNA测序,筛选出差异基因。对差异基因进行组蛋白甲基化修饰酶相关基因聚类分析,筛选出目的基因赖氨酸特异性去甲基化酶6B[lysine(K)-specific demethylase 6B,KDM6B],并采用实时荧光定量聚合酶链反应扩大样本量进行验证。蛋白免疫印迹和免疫组织化学检测JMJD3以及其底物组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(trimethylation of histone H3 at lysine 27,H3K27me3)在肠道组织中的蛋白表达情况。组间比较根据数据分布特点采用t检验或Mann-Whitney U检验。结果RNA测序筛查出1481条差异基因,其中643条基因上调,838条基因下调。筛查NEC肠道组织中30种组蛋白甲基化修饰酶的表达情况,其中KDM6B在NEC样本中差异表达最显著[Log2(fold change)=0.769104,P=0.009009]。实时荧光定量聚合酶链反应结果显示,与对照组相比,KDM6B在NEC肠道组织中高表达(P<0.05);蛋白免疫印迹和免疫组织化学结果显示JMJD3蛋白水平在NEC肠道组织中明显增高,H3K27me3蛋白水平在NEC肠道组织中降低。结论在NEC肠道组织中组蛋白去甲基化酶JMJD3高表达,H3K27me3低表达。JMJD3可能通过降低H3K27me3的表达水平调控NEC的发生发展。

关键词：急腹症新生儿坏死性小肠结肠炎组蛋白甲基化组蛋白去甲基化酶JMJD3

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以美启真:研究生创新能力培养的美育理路

研究生教育研究 2024年 37-43页

作者：张先璐清华大学教育研究院

研究生创新能力主要由创新视野、创新意识、创新思维以及创新精神四重要素构成。创新是对未知的探索与向往,这既包含求真,也包含悟美,体现出人类在面向未知与未来时对真与美的渴望。研究生创新能力培养的美育理路在于以美启真,发挥审美... 详细信息

研究生创新能力主要由创新视野、创新意识、创新思维以及创新精神四重要素构成。创新是对未知的探索与向往,这既包含求真,也包含悟美,体现出人类在面向未知与未来时对真与美的渴望。研究生创新能力培养的美育理路在于以美启真,发挥审美想象以拓宽创新视野、增强审美体验以培养创新意识、强化审美判断以养成创新思维、提升审美境界以涵育创新精神。基于此,培养研究生创新能力应在课程建设、教学方式、师资建设、活动开展四个方面着手:实现从美育课程到课程美育的理念转变,在学科教学中渗透美感熏陶,全面提升教师的审美素养,营造全方位的浓厚美育氛围。

关键词：美育研究生创新能力创新视野创新意识创新思维创新精神

世界文学中的“小文学”：鲁迅以德文为媒介对保加利亚小说的译介

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南方文坛 2024年第3期 144-153页

作者：马筱璐香港科技大学

20世纪初，当中国读者建立世界文学观时，一个文学群体引起了他们的特别关注：“弱小民族”，又被称为“被侮辱和被压迫/损害的民族”(2)。虽然这类文学通常指代东欧国家和巴尔干地区产生的作品，但其定义并不严谨(3)。正如“民族”一...

20世纪初，当中国读者建立世界文学观时，一个文学群体引起了他们的特别关注：“弱小民族”，又被称为“被侮辱和被压迫/损害的民族”(2)。虽然这类文学通常指代东欧国家和巴尔干地区产生的作品，但其定义并不严谨(3)。正如“民族”一词的内涵会随着语境和时间的推移而变化，前面修饰词（弱小/被侮辱/被压迫/被损害）所传达的思想也各有不同。在20世纪的前30年中，这类文学的界定在不同历史时期借鉴了不同意识形态的思想，包括泛亚主义、无政府主义、威尔逊主义和马列主义等。尽管这一概念存在巨大的不确性，被介绍到中国的相关文学作品切切实实地引起了中国知识分子的巨大共鸣。鲁迅就是其中的领军人物。对这类文学而非西方主流文学的特别关注，成为鲁迅“拿来主义”的一大特点。

关键词：