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多杀性巴氏杆菌非剂量依赖性感染机制的初步探究

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多杀性巴氏杆菌非剂量依赖性感染机制的初步探究

作者：谢黎卿西南大学

学位级别：硕士

多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida,Pm)是一种条件性致病菌,主要引起宿主上呼吸道疾病和肺部炎症,可感染多种野生动物与家畜。特别是在畜牧业中,给肉牛养殖行业带来了巨大的经济损失。多杀性巴氏杆菌的5种荚膜血清学中,A型多杀性巴... 详细信息

多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida,Pm)是一种条件性致病菌,主要引起宿主上呼吸道疾病和肺部炎症,可感染多种野生动物与家畜。特别是在畜牧业中,给肉牛养殖行业带来了巨大的经济损失。多杀性巴氏杆菌的5种荚膜血清学中,A型多杀性巴氏杆菌是近年来对肉牛养殖业危害最大的类型。前期研究发现多杀性巴氏杆菌存在非剂量依赖性感染现象,为探究其内在机制,本研究首先确定了感染剂量高却死亡率低的剂量范围与感染剂量降低却死亡率高的剂量范围,建立了稳定的多杀性巴氏杆菌非剂量依赖性感染模型。一方面,探究宿主体内免疫模式:通过转录组测序技术对高、低剂量组的小鼠肺组织进行转录组学测序,再利用KEGG数据库和GO注释分析两组的差异表达基因(DEGs),确定高剂量组的免疫模式与死亡率降低的原因。另一方面,确定多杀性巴氏杆菌引起高剂量组免疫模式产生差异的物质:通过构建该物质的荚膜缺失株进行验证。本研究旨在为初步探究多杀性巴氏杆菌非剂量依赖性感染的原因,并且为多杀性巴氏杆菌与宿主的互作机制提供基础。1多杀性巴氏杆菌非剂量依赖性感染模型建立为建立多杀性巴氏杆菌非剂量依赖性感染模型,本研究利用不同剂量的牛源A型多杀性巴氏杆菌(PmCQ2)肌肉途径感染昆明小鼠,统计小鼠死亡率;同时,按10倍梯度的生理盐水稀释检测在感染12h、24h、36h、48h后小鼠肺部细菌定殖量。死亡率结果显示,小鼠呈现非剂量依赖性感染。PmCQ2在8.24×10CFU～1.04×10CFU的高剂量范围内呈现低死亡率,而在1.0×10CFU～7.0×10CFU低剂量范围内却呈现高死亡率,且高剂量组死亡率低于低剂量组;涂布结果显示,随着时间的延长,肺部细菌定殖量呈动态变化,24h时高剂量组的定殖量比其12h时降低,也比24h低剂量组定殖量低,随后又逐渐上升。以上结果提示,PmCQ2感染小鼠的非剂量依赖性感染模型建立成功,并且高、低剂量组的免疫模式可能存在差异。2宿主免疫反应对非剂量依赖性感染的作用2.1中性粒细胞和抗菌防御相关基因在DEGs中富集为探究高、低剂量组小鼠免疫反应差异,本研究通过转录组学测序方法来探索,分析结果中DEGs的富集情况。结果显示,上调的564个基因中,有142个基因与中性粒细胞相关。此外,与宿主抗菌防御网络相关的143个基因有96个基因上调。2.2S100a8、S100a9基因大量表达抑制非剂量依赖性感染中的炎症反应为进一步验证肺组织转录组学测序结果所显示的中性粒细胞和抗菌防御相关基因的富集,本研究利用q RT-PCR方法验证了DEGs中表达量前五的基因(S100a8、S100a9、Lcn2、Ngp、Mmp8)和显著性上调的抗菌防御相关基因(Mmp9、Camp、Cxcl2、Ccl2)。q RT-PCR结果显示,与低剂量组相比,高剂量组S100a8、S100a9显著性上调,表达量也最高,提示S100a8、S100a9基因在非剂量依赖性感染模型中发挥重要作用。S100a8、S100a9能够促进宿主炎症反应,但当其大量表达时可以提高宿主抗菌、抗炎的能力,提高宿主免疫力。为探究本研究中S100a8、S100a9基因大量表达所发挥的作用,通过ELISA验证S100a8和S100a9促炎免疫通路中所释放炎性因子含量。结果显示,高、低剂量组分泌的炎性因子IL-6、IL-17、IL-1β和TNF-α差异并不显著。因此,S100a8、S100a9的大量表达在多杀性巴氏杆菌非剂量依赖性感染中主要作用可能不是促进炎症反应。2.3中性粒细胞在非剂量依赖性感染中的作用为进一步探究中性粒细胞在多杀性巴氏杆菌非剂量依赖性感染模型中的作用,本研究通过清除中性粒细胞后再感染高、低剂量的PmCQ2来验证中性粒细胞与小鼠死亡率和高剂量组24h时肺部细菌定殖量降低的关系。结果显示,清除中性粒细胞后再感染PmCQ2,小鼠死亡率达100%,小鼠的死亡时间提前,其肺部细菌定殖量与高剂量组差异极显著。因此,中性粒细胞可能参与降低高剂量组的小鼠死亡率,并且可能是降低24h高剂量组小鼠肺部细菌定殖量的原因之一。3荚膜参与调控多杀性巴氏杆菌非剂量依赖性感染为探究高、低剂量下多杀性巴氏杆菌的何种差异物质引起中性粒细胞和抗菌防御相关基因表达量上调,本研究前期利用实验室分离到的荚膜天然缺失株PmCQ6和其荚膜恢复株PmCQ6c验证非剂量依赖性感染现象。结果显示,PmCQ6未出现非剂量依赖性感染现象,而荚膜恢复的PmCQ6c存在非剂量依赖性感染现象,提示荚膜是引起非剂量依赖性感染的原因之一。为证实PmCQ2也是由于荚膜含量差异导致非剂量依赖性感染,首先构建了PmCQ2的荚膜多糖缺失株PmCQ2-ΔhyaD,以便后续探究。3.1荚膜多糖缺失株PmCQ2-ΔhyaD的构建及其生物学特性通过生物信息分析,选择参与荚膜多糖合成的hyaD基因,构建其基因缺失株,以期探讨荚膜缺失对非剂量依赖型感染的影响。以PmCQ2的全基

关键词：多杀性巴氏杆菌中性粒细胞荚膜多糖非剂量依赖性感染

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病原微生物荚膜多糖的生物学功能

畜牧兽医学报 2021年第3期52卷 576-587页

作者：谢黎卿杨洋彭远义李能章西南大学动物医学院重庆市牧草与草食家畜重点实验室重庆400700

荚膜多糖(capsular polysaccharide,CPS)是一种广泛存在于细菌、支原体、部分真菌等菌体表面的碳水化合物。同时,荚膜多糖有助于菌体抵抗干燥和低温等不利环境,并通过在菌体表面形成物理屏障阻碍宿主补体的杀伤与吞噬作用。在长期多种应... 详细信息

荚膜多糖(capsular polysaccharide,CPS)是一种广泛存在于细菌、支原体、部分真菌等菌体表面的碳水化合物。同时,荚膜多糖有助于菌体抵抗干燥和低温等不利环境,并通过在菌体表面形成物理屏障阻碍宿主补体的杀伤与吞噬作用。在长期多种应激-压力环境下,病原菌已进化出多种免疫逃避机制并促进宿主感染;在非病原微生物中,荚膜多糖可正向调节宿主免疫作用,并拮抗机体免疫因子,保护宿主免受病原菌引起的炎症性疾病。本文将结合本团队的相关研究工作,对荚膜多糖的结构、合成调控机制、生物学功能、免疫逃避机制和致病机制,特别是荚膜多糖正向调节宿主免疫系统及其应用潜力等方面作一综述,为病原菌致病机制的研究和疫病的有效防控提供参考依据。

关键词：荚膜多糖合成调控机制免疫逃避致病机制免疫调节

牛溶血性曼氏杆菌及牛荚膜A型多杀性巴氏杆菌灭活疫苗对小鼠的保护性研究

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畜牧兽医学报 2021年第9期52卷 2579-2588页

作者：李甜杨洋谢黎卿王远兰李攀彭远义李能章西南大学动物医学院重庆市牧草与食草动物重点实验室重庆400715

牛溶血性曼氏杆菌及牛荚膜A型多杀性巴氏杆菌是导致牛呼吸道疾病(bovine respiratory disease,BRD)的重要细菌性病原,每年给养牛业带来巨大的经济损失,目前对其疫苗研究仍显不足。本研究选用牛溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica,Mh... 详细信息

牛溶血性曼氏杆菌及牛荚膜A型多杀性巴氏杆菌是导致牛呼吸道疾病(bovine respiratory disease,BRD)的重要细菌性病原,每年给养牛业带来巨大的经济损失,目前对其疫苗研究仍显不足。本研究选用牛溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica,Mh)Mh422株和牛荚膜A型多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida,Pm)PmCQ2株作为疫苗菌株,分别制备了2种菌体浓度的Mh和Pm单价灭活菌苗及3种菌量配比(1∶1、2∶1和3∶1)的Mh-Pm二联灭活苗,以小鼠为模型,皮下多点免疫(0.2 mL),加强免疫2次,免疫剂量均为首免的一半。首免后第7天及其后每隔5 d,小鼠尾静脉采血分离血清,ELISA方法检测抗体效价,三免后第20天,分别以Mh422或PmCQ2进行腹腔攻毒测定免疫保护效果。结果显示,所有小鼠接种疫苗均无不良反应,二免后第10天抗体达较高水平,三免后抗体水平持续升高,第15天到达高峰,其后25 d维持高水平,后缓慢下降。Mh单菌苗的2种免疫剂量对Mh422株攻毒的免疫保护率均为0,而Pm单菌苗的2种免疫剂量对PmCQ2株攻毒的免疫保护率全为100%;Mh和Pm间无交叉免疫保护作用;3种菌量配比的Mh-Pm二联疫苗对Mh422株和PmCQ2株攻毒的各自免疫保护率分别为53%~71%和100%。该研究结果表明,所制备的Mh422单菌苗对同型攻毒无免疫保护作用,在诱导机体抗体产生方面,Mh和Pm间无相互抑制作用,PmCQ2株具有促进Mh422株灭活疫苗对Mh422的免疫保护作用,这为牛溶血性曼氏杆菌和牛多杀性巴氏杆菌二联疫苗的进一步研究提供了理论基础。

关键词：牛溶血性曼氏杆菌牛荚膜A型多杀性巴氏杆菌灭活疫苗免疫保护

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国外女性STEM教育政策及实践进展研究

中国科学院院刊 2024年第7期39卷 1253-1263页

作者：李玲丽杨华谢黎杭州图书馆杭州310016 西北工业大学图书馆西安710072 中国科学院成都文献情报中心成都610299 中国科学院大学经济与管理学院信息资源管理系北京100190

为缩小科学、技术、工程、数学(STEM)领域的性别差距,各国制定相应政策措施,文章总结了国外女性STEM教育政策文件、规划、项目,从政策制定主体、政策要素、政策实施与评估3个方面展开文本内容分析。研究显示,政策制定主体可分为三大类,... 详细信息

为缩小科学、技术、工程、数学(STEM)领域的性别差距,各国制定相应政策措施,文章总结了国外女性STEM教育政策文件、规划、项目,从政策制定主体、政策要素、政策实施与评估3个方面展开文本内容分析。研究显示,政策制定主体可分为三大类,其关注点各有侧重;政策要素上除教育阶段的女性STEM教育受到重视外,对社会规范和定型观念、职业发展、政策制定过程、创新与创业等内容的关注度有提高;政策实施与评估方面,强调落实责任主体及跨部门合作,重视收集性别数据并以循证思路完善政策。同时,研究总结实施案例类型,将国外提升女性STEM教育、促进女性参与STEM领域的项目举措分为五大类具体阐述,即工具方法类、资源倾斜类、培训交流类、平台宣传类、社会意识类。为更好促进国内女性STEM教育发展,文章从政策规划、科学循证、项目开发、女性赋权4个方面概括启示,并提出政策建议。

关键词：科学、技术、工程、数学(STEM)教育女性STEM教育女性政策性别平等

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基于可进化模型预测控制的含电动汽车多微电网智能发电控制策略

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电工技术学报 2024年第3期39卷 699-713页

作者：范培潇杨军温裕鑫柯松谢黎龙武汉大学电气与自动化学院武汉430072

多微电网中的环境状态、控制资源及偶然事件均具有强不确定性,而电动汽车在参与电网削峰填谷的同时也给发电控制带来了挑战。为此,该文提出一种基于可进化模型预测控制(LBMPC)的含电动汽车多微电网发电控制策略。首先,基于控制器交互的... 详细信息

多微电网中的环境状态、控制资源及偶然事件均具有强不确定性,而电动汽车在参与电网削峰填谷的同时也给发电控制带来了挑战。为此,该文提出一种基于可进化模型预测控制(LBMPC)的含电动汽车多微电网发电控制策略。首先,基于控制器交互的多微电网互联结构,考虑了发电机端电压调节和负荷频率控制(LFC)之间的耦合关系,建立含电动汽车多微电网的发电控制模型;然后,设计了一种基于多智能体的控制器参数自适应算法:频率控制器以实时频偏和EV站输出功率边界为状态集,以模型预测控制(MPC)控制器的可调参数矩阵Q_(x)作为动作集,以频率偏差为奖励函数指标,电压控制器同理,从而实现MPC与PI控制器权重参数的自适应调整;最后,仿真结果表明,自动调压(AVR)回路增加了有功功率干扰,对LFC控制器提出了更高的要求,与传统控制和MPC算法相比,应用于控制器互联结构的可进化模型预测控制器能够在子微电网之间进行信息交换,并且根据环境状态实时更新控制器参数,显著提高了多微电网频率控制过程的鲁棒性和快速性。同时,与纯深度确定性策略梯度(DDPG)控制器相比,该文提出的双层控制结构在机器学习智能体出现故障无法正常输出动作时,能更好地保证系统的安全稳定运行。

关键词：多微电网负荷频率控制电动汽车发电机端电压多智能体算法模型预测控制

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腭部发育分子机制的研究进展

中华口腔医学杂志 2024年第1期59卷 110-115页

作者：王斌卿宋涛中国医学科学院、北京协和医学院、整形外科医院唇腭裂中心北京100144

腭裂是常见的颌面部出生缺陷之一,可单独发生,也可与多种畸形伴发于综合征。腭突需要在胚胎发育特定时间窗内完成垂直向生长、抬高、黏附和融合等过程,此过程中任一阶段出现异常均可能导致腭裂。既往研究已明确多个参与腭突生长、定位... 详细信息

腭裂是常见的颌面部出生缺陷之一,可单独发生,也可与多种畸形伴发于综合征。腭突需要在胚胎发育特定时间窗内完成垂直向生长、抬高、黏附和融合等过程,此过程中任一阶段出现异常均可能导致腭裂。既往研究已明确多个参与腭突生长、定位、融合的分子调控网络,近年来对于腭部发育的分子学研究不断深入,但对于腭部发育调控机制仍存在很多未知,腭裂的发病机制仍未被阐明。本文总结近年腭突增殖、抬高定位、黏附和融合的主要研究进展,并结合基因、分子途径和细胞、形态发生过程进行综述,以较全面地了解基因型-表型功能关系,为制订腭裂疾病的有效预防策略提供帮助。

关键词：腭腭裂胚胎发育分子机制转录因子信号通路

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舞蹈诗剧蕴涵的中华文化信息

喜剧世界(下半月) 2024年第4期 133-135页

作者：谢黎张强湘中幼儿师范高等专科学校

舞蹈诗剧蕴涵着丰富的文化内涵，不仅是传统文化的代表，也是当代文化的推动者和跨文化交流的催化剂。通过学习和欣赏舞蹈诗剧，人们可以更好地了解和欣赏不同文化的独特之处，促进文化认同和文化多样性的发展。

关键词：舞蹈诗剧中华文化信息

基于深度强化学习的孤立多微电网系统频率和电压综合控制

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电力自动化设备 2024年第6期44卷 118-126页

作者：谢黎龙李勇汇范培潇万黎黄梦旗杨军交直流智能配电网湖北省工程技术研究中心湖北武汉430072 武汉大学电气与自动化学院湖北武汉430072 国网湖北省电力科学研究院湖北武汉430077

分布式电源出力不确定性和负荷功率扰动给孤立多微电网系统稳定带来较大威胁。提出基于多智能体柔性动作评价(MA-SAC)算法的孤立多微电网负荷频率控制器(LFC),同时采用柔性动作评价(SAC)算法对自动电压调节器(AVR)的比例积分(PI)控制参... 详细信息

分布式电源出力不确定性和负荷功率扰动给孤立多微电网系统稳定带来较大威胁。提出基于多智能体柔性动作评价(MA-SAC)算法的孤立多微电网负荷频率控制器(LFC),同时采用柔性动作评价(SAC)算法对自动电压调节器(AVR)的比例积分(PI)控制参数进行优化调整。建立了多微电网LFC和AVR组合模型。对于电压和频率控制器的设计,分别根据SAC算法和多智能体深度强化学习(MA-DRL)框架建立各自的状态、动作空间与奖励函数。选择合适的神经网络与训练参数经过预学习生成深度强化学习控制器。最后通过仿真分析,基于SAC算法优化的PI控制器能更快跟踪电压参考值;多微电网系统遭遇功率扰动时,MASAC控制器可以快速维持频率稳定。

关键词：多微电网系统柔性负荷负荷频率控制自动电压调节 MA-SAC算法

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专利纠纷行政调解的反思与重塑

海峡法学 2024年第2期26卷 82-93页

作者：谢黎伟福建理工大学法学院、知识产权学院

专利纠纷行政调解并非具体行政行为,而是行政机关提供的行政服务。专利纠纷行政调解的范围虽然广泛,但不包括专利授权和有效性争议。应转变将行政调解定位于行政执法的立法理念和做法,在制度安排上遵循调解的中立、自愿、保密原则,重视... 详细信息

专利纠纷行政调解并非具体行政行为,而是行政机关提供的行政服务。专利纠纷行政调解的范围虽然广泛,但不包括专利授权和有效性争议。应转变将行政调解定位于行政执法的立法理念和做法,在制度安排上遵循调解的中立、自愿、保密原则,重视调解活动的专门化、专业化和规范化。同时,注重与人民调解的资源整合和共享,明确行政调解协议司法确认的管辖、范围、审查范围和方式。

关键词：专利纠纷行政调解司法确认委托调解

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