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谷胱甘肽-S-转硫酶Mu二价潜抑制剂设计、合成及表征

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谷胱甘肽-S-转硫酶Mu二价潜抑制剂设计、合成及表征

作者：许榜田重庆医科大学

学位级别：硕士

谷胱甘肽-S-转硫酶(glutathione-S-transferases, GST;EC2.***.1.18)催化还原型谷胱甘肽(GSH)和亲电配体加合，广泛分布于各种细胞中。其中人胞质GSTs有，μ，ω，π，θ，ζ六大类同工酶。肿瘤细胞胞内GST主要是同工酶π即hGSTP、即hGST... 详细信息

谷胱甘肽-S-转硫酶(glutathione-S-transferases, GST;EC2.***.1.18)催化还原型谷胱甘肽(GSH)和亲电配体加合，广泛分布于各种细胞中。其中人胞质GSTs有，μ，ω，π，θ，ζ六大类同工酶。肿瘤细胞胞内GST主要是同工酶π即hGSTP、即hGSTA和μ即hGSTM;这些同工酶催化GSH与各种非营养物质(包括细胞毒性抗肿瘤药物)生物转化。hGSTP在多数耐药实体瘤细胞中高表达，其催化抗肿瘤药物的生物转化及参与细胞凋亡信号转导是肿瘤细胞耐药机制之一，其选择性抑制剂可作为肿瘤化疗增敏剂。在部分耐药肿瘤细胞中，hGSTM被诱导表达，GSTM的选择性抑制剂也有可能是强效的抗肿瘤药物增敏剂。GST是双底物酶，每个活性中心有结合GSH的G位点及结合疏水底物的H位点。GST的单价产物同步结合在一个活性中心的G位点和H位点，故亲和力常高于GSH或其底物。特别是，其二价抑制剂同步结合于两个活性中心故亲和力远高于单价抑制剂，这对于二价产物型抑制剂理论上应更明显。但GST产物抑制剂亲水性强且难合成，其潜抑制剂疏水性较高而易于透过细胞膜。所以，GST的二价潜抑制剂更有药用潜力。本论文首先基于GST同工酶二聚体的活性中心距离及缝隙结构差异，针对其二聚体的对称双活性中心，选择不同长度柔性链链接双疏水底物构成双价底物型抑制剂，设计一系列GSTM选择性双价底物型抑制剂：此类双价底物型抑制剂分别含有可与GSH生成加合物的结构单位，其自身疏水性较强而能有效透过细胞膜;在GST酶作用下与GSH加合原位生成抑制作用更强但亲水性增大的二价产物型抑制剂，其对应底物型抑制剂为所设计二价潜抑制剂。其次，在广泛报道的GST抑制剂中，依他尼酸是典型的单价抑制剂，其抑制常数可以达到微摩尔级。本论文主要以依他尼酸的对-烷氧基苯丙烯酮结构为基本母核，以线性短链二胺连接对-烷氧基苯丙烯酮结构单元，合成得到对称的二价GST抑制剂，并设计对应的单价抑制剂;分别表达纯化hGSTM、hGSTA和hGSTP并测定抑制常数。酶反应初速度法初步证明所设计二价潜抑制剂原位生成产物对hGSTM表观抑制常数可低于10nM，为hGSTA和hGSTP表观抑制常数的30%以下;动力学研究表明属于缓慢紧密结合型抑制剂。GST二价抑制剂针对不同底物抑制类型不同，因而针对不同底物用传统的双倒数法所测得的抑制常数不同，不便于确定抑制剂的抑制效力。因此，本论文建立了两种方法测定二价产物抑制剂的解离常数。非线性拟合酶活性抑制率对抑制剂浓度的响应曲线得抑制剂的解离常数;利用此类抑制剂的结合猝灭GST的荧光信号，非线性拟合分析荧光强度对抑制剂浓度的响应曲线得到制剂与GST的解离常数。上述两种分析方法所得产物抑制剂亲和力基本一致。综上所述，本文所设计的二价潜抑制剂对应的产物，对GSTM有较高选择性，为GSTM的紧密结合型强抑制剂，亲和力为目前报道最强GST二价抑制剂;这些研究为优化设计肿瘤化疗增敏剂奠定基础。

关键词：谷胱甘肽-S-转硫酶Mu 潜抑制剂 GSH加合物抑制常数解离常数

苯氧乙酸类化合物对人谷胱甘肽-S-转移酶Mu抑制性能表征

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陆军军医大学学报 2022年第18期44卷 1826-1834页

作者：许榜田方大树谢雨晴杨晓兰重庆医科大学附属大学城医院药学部重庆401331 重庆医科大学检验医学院临床检验诊断学教育部重点实验室重庆400016

目的设计合成4个苯氧乙酸类化合物,通过不同方法表征其对人谷胱甘肽-S-转移酶Mu(glutathione-S-transferase Mu, GSTM)的抑制性能,考察苯氧乙酸类化合物与GSTM之间的构效关系。方法设计合成含α,β-不饱和酮结构的4-丙烯酰苯氧乙酰乙... 详细信息

目的设计合成4个苯氧乙酸类化合物,通过不同方法表征其对人谷胱甘肽-S-转移酶Mu(glutathione-S-transferase Mu, GSTM)的抑制性能,考察苯氧乙酸类化合物与GSTM之间的构效关系。方法设计合成含α,β-不饱和酮结构的4-丙烯酰苯氧乙酰乙胺(Ⅰa)、N,N’-(4-(丙烯酰基)苯氧乙酰基)丁二胺(Ⅱa)和不含α,β-不饱和酮结构的4-丙酰苯氧乙酰乙胺(Ⅰb)、N,N’-(4-(丙酰基)苯氧乙酰基)丁二胺(Ⅱb),利用初速度法表征4个化合物对GSTM的半抑制浓度(50%inhibiting concentration,IC)和表观抑制常数(inhibition constant,K),利用荧光光谱法表征4个化合物对GSTM的解离常数(dissociation constant,K)。结果含α,β-不饱和酮结构的Ⅰa、Ⅱa可与谷胱甘肽(glutathione, GSH)发生亲电加成反应,与酶和GSH孵育原位生成产物后,其对GSTM的IC分别为(67±6)μmol/L、(0.10±0.02)μmol/L (n=2);不含α,β-不饱和酮结构的Ⅰb、Ⅱb对GSTM无明显抑制作用。Ⅰa相对GSH的K为(19.9±1.6)μmol/L,相对CDNB的K为(9.1±0.7)μmol/L (n=3);Ⅱa相对GSH的K为(0.063±0.005)μmol/L,相对CDNB的K为(0.079±0.006)μmol/L (n=3);可见Ⅱa较Ⅰa的K低(P0.05),而Ⅱa较Ⅰa、Ⅱb较Ⅰb的K低(P<0.05)。结论 α,β-不饱和酮结构是苯氧乙酸类化合物抑制作用的必须官能团;二价抑制剂Ⅱa、Ⅱb较单价抑制剂Ⅰa、Ⅰb对GSTM具有更高亲和力,Ⅱa的产物较Ⅰa的产物抑制作用更强。

关键词：苯氧乙酸类化合物谷胱甘肽-S-转移酶Mu 抑制性能表征

基于高区别因子自组装三臂DNA纳米探针检测人体多重耐药基因

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分析科学学报 2018年第3期34卷 303-309页

作者：许榜田杨晓兰白书连赵语重庆医科大学附属大学城医院重庆401331 重庆医科大学检验医学院重庆400016

建立了一种新的基于高区别因子三臂DNA纳米探针的荧光分析法检测人体多重耐药(MDR)基因。此探针由保护链P1和互补链C1与信号报告部分(信号链S1和信号链S2)组成:P1与修饰了荧光猝灭基团Dabcyl的S1及C1部分碱基杂交;修饰了荧光基团FAM的S2... 详细信息

建立了一种新的基于高区别因子三臂DNA纳米探针的荧光分析法检测人体多重耐药(MDR)基因。此探针由保护链P1和互补链C1与信号报告部分(信号链S1和信号链S2)组成:P1与修饰了荧光猝灭基团Dabcyl的S1及C1部分碱基杂交;修饰了荧光基团FAM的S2与C1另一部分碱基杂交。探针内部Dabcyl和FAM相互靠近,荧光猝灭。当MDR基因存在时,其与三臂DNA纳米探针发生链替代反应,释放荧光信号。在最优条件下,单碱基错配产生的微小的热力学改变即可影响该探针链替代效率,从而实现高特异性检测MDR基因和其点突变基因(2m、3m、3d、5m、5d)。该探针对不同突变位点及同一突变位点的不同突变类型MDR基因均展现出良好的特异性,其检测3d的区别因子达到24.1,平均区别因子达到11.8。在混合人血清中,MDR基因的回收率为99.0%~101.7%。此外,本方法通用性好,不需要重新设计S1和S2即可实现对miR-21的特异性检测。

关键词： DNA探针荧光分析法多重耐药基因特异性点突变

两种依他尼酸衍生物对人类谷胱甘肽-S-转移酶Mu的抑制动力学研究

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重庆医科大学学报 2020年第8期45卷 1144-1150页

作者：许榜田赵语龙友琦白书连杨晓兰重庆医科大学附属大学城医院药学部重庆401331 重庆医科大学检验医学院临床检验诊断学教育部重点实验室重庆400016

目的:考察所设计依他尼酰乙胺、双依他尼酰丁二胺及对应产物对人类谷胱甘肽-S-转移酶Mu(glutathione-S-transferase Mu,GSTM)的抑制动力学。方法:重组表达GSTM,以2,4-二硝基氯苯(1-chloro-2,4-dinitrobenzene,CDNB)和还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)为底物,跟踪酶反应过程的紫外吸收变化,测定酶活性。比较GSTM存在下依他尼酰乙胺、双依他尼酰丁二胺与GSH孵育前后对酶的半抑制浓度(IC50)、抑制类型。结果:依他尼酰乙胺、双依他尼酰丁二胺对GSTM的IC50分别为(44.0±2.2)μmol/L、(0.090±0.012)μmol/L(n=3),两者相对GSH是反竞争性抑制剂、相对CDNB是竞争性抑制剂。与酶和GSH孵育原位生成产物后,对GSTM的IC50分别为(8.9±0.1)μmol/L和(0.006±0.001)μmol/L(n=3);依他尼酰乙胺与GSH孵育后相对GSH是竞争性抑制剂、相对CDNB是混合型抑制剂;双依他尼酰丁二胺与GSH孵育后相对GSH和CDNB均为混合型抑制剂。两种依他尼酸衍生物与GSH孵育后产物IC50明显降低,双依他尼酰丁二胺及其GSH孵育产物IC50较依他尼酰乙胺及其产物均明显降低。结论:依他尼酰乙胺、双依他尼酰丁二胺是潜抑制剂,其产物对GSTM的抑制作用更强,抑制类型发生明显改变;双依他尼酰丁二胺及其产物较依他尼酰乙胺抑制作用更强。

关键词：人类谷胱甘肽-S-转移酶Mu 依他尼酸衍生物潜抑制剂抑制动力学

临床药师对1例光滑念珠菌致复杂性尿路感染患者的用药分析

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临床合理用药杂志 2022年第5期15卷 161-164页

作者：许榜田俞秀恒肖桂荣张明重庆医科大学附属大学城医院药学部重庆市401331 四川大学华西医院临床药学部成都市610041

目的为光滑念珠菌致复杂性尿路感染患者药物治疗方案的选择提供参考。方法临床药师对1例光滑念珠菌致复杂性尿路感染男性患者的药物治疗方案进行分析,参考复杂性尿路感染治疗指南及国内外临床资料,结合患者病情变化提出用药建议。结果... 详细信息

目的为光滑念珠菌致复杂性尿路感染患者药物治疗方案的选择提供参考。方法临床药师对1例光滑念珠菌致复杂性尿路感染男性患者的药物治疗方案进行分析,参考复杂性尿路感染治疗指南及国内外临床资料,结合患者病情变化提出用药建议。结果患者使用氟康唑治疗效果欠佳,医师采纳临床药师建议更换为伏立康唑抗真菌治疗,最终患者病情好转。结论临床药师通过参考文献治疗并结合临床实际,协助医师调整抗感染治疗方案,保障患者用药安全有效。

关键词：临床药师复杂性尿路感染光滑念珠菌伏立康唑

临床药师对1例盖尔森基兴奴卡菌致颅内感染患者抗感染治疗的用药分析

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中国药师 2021年第9期24卷 1698-1702页

作者：许榜田俞秀恒肖桂荣重庆医科大学附属大学城医院药学部重庆401331 四川大学华西医院临床药学部

临床药师对1例盖尔森基兴奴卡菌致颅内感染老年男性患者的抗感染治疗方案进行分析,参考国内外抗微生物治疗指南及临床资料,结合患者病情变化提出用药建议。该颅内感染患者入院初期血培养出耐甲氧西林溶血葡萄球菌而脑脊液无病原学阳性结... 详细信息

临床药师对1例盖尔森基兴奴卡菌致颅内感染老年男性患者的抗感染治疗方案进行分析,参考国内外抗微生物治疗指南及临床资料,结合患者病情变化提出用药建议。该颅内感染患者入院初期血培养出耐甲氧西林溶血葡萄球菌而脑脊液无病原学阳性结果,初始治疗以抗耐甲氧西林溶血葡萄球菌感染为目标,先后使用万古霉素、利奈唑胺、利福平、替加环素等药物;入院中期患者脑脊液宏基因二代测序报盖尔森基兴奴卡菌,修正病原学诊断后,以抗盖尔森基兴奴卡菌感染为治疗目标,先后使用利奈唑胺、美罗培南、磺胺甲噁唑-甲氧苄啶、头孢曲松、米诺环素进行抗感染治疗。盖尔森基兴奴卡菌致颅内感染无标准抗感染方案,临床药师应通过参考指南及相关循证资料并结合临床实际,协助医师调整治疗方案,保障患者用药安全性和有效性。

关键词：盖尔森基兴奴卡菌耐甲氧西林溶血葡萄球菌颅内感染临床药师

基于病原学证据评价肛周脓肿患者围手术期使用抗菌药物治疗效果

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现代消化及介入诊疗 2022年第7期27卷 887-890页

作者：袁祺奇许榜田俞秀恒龙友琦周晓丹廖熠重庆医科大学附属大学城医院药学部 401331 重庆市巴南区第二人民医院药学部 400054

目的评价肛周脓肿患者围手术期使用抗菌药物的治疗效果,为指导临床合理使用抗菌药物提供理论依据。方法回顾性分析某院2017年1月至2021年6月行肛周脓肿切开引流术的住院患者110例,调查其病原菌分布及耐药情况。根据围手术期使用不同抗... 详细信息

目的评价肛周脓肿患者围手术期使用抗菌药物的治疗效果,为指导临床合理使用抗菌药物提供理论依据。方法回顾性分析某院2017年1月至2021年6月行肛周脓肿切开引流术的住院患者110例,调查其病原菌分布及耐药情况。根据围手术期使用不同抗菌药物情况进行分组:含硝基咪唑组为使用2种抗菌药物(含硝基咪唑类)组(80例),非硝基咪唑组为使用1种非硝基咪唑类抗菌药物组(30例);敏感组为使用抗菌药物对病原菌敏感组(95例),耐药组为使用抗菌药物对病原菌耐药组(15例)。分别对比含硝基咪唑组与非硝基咪唑组、敏感组与耐药组的抗菌药物用药时长、住院时间及手术前后感染指标。结果110例肛周脓肿患者共分离病原菌112株,主要为大肠埃希菌(75株)、肺炎克雷伯菌(23株),其对美罗培南、阿米卡星敏感率最高,对阿莫西林敏感率最低;含硝基咪唑组与非硝基咪唑组、敏感组与耐药组肛周脓肿患者的抗菌药物用药时长、住院时长以及手术前后的白细胞计数(WBC)、中性粒细胞百分比(N%)的数据差异无统计学意义(P>0.05)。结论肛周脓肿患者其致病菌以革兰阴性杆菌为主,围手术期使用抗菌药物无论是否联用专性抗厌氧菌药物或是否覆盖致病菌对住院期间治疗效果均未见显著影响。

关键词：肛周脓肿病原菌抗菌药物围手术期治疗效果

新型冠状病毒肺炎治疗中人免疫球蛋白的合理使用与药学监护

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中国药业 2020年第8期29卷 41-45页

作者：俞秀恒李敏龙友琦许榜田赵语重庆医科大学附属大学城医院药学部重庆401331 陆军军医大学第二附属医院药学部重庆400037

目的探讨人免疫球蛋白在新型冠状病毒肺炎治疗中的合理使用与药学监护要点。方法查阅文献,整理静脉用人免疫球蛋白的作用机制、适应证、感染性疾病应用概况、剂量、药代动力学特点,以及对实验室指标的影响和不良反应等特点,提出合理用... 详细信息

目的探讨人免疫球蛋白在新型冠状病毒肺炎治疗中的合理使用与药学监护要点。方法查阅文献,整理静脉用人免疫球蛋白的作用机制、适应证、感染性疾病应用概况、剂量、药代动力学特点,以及对实验室指标的影响和不良反应等特点,提出合理用药建议。结果与结论人免疫球蛋白在新型冠状病毒肺炎的治疗中缺乏直接使用证据,不建议常规应用。免疫缺陷或疾病进展迅速的患者可考虑使用,但应把握剂量,注意输注速率。使用过程中应动态监测患者血浆球蛋白水平,加强药学监护。

关键词：人免疫球蛋白新型冠状病毒肺炎合理用药药学监护

临床药师参与1例疑似甲氨蝶呤中毒多学科诊疗效果评价

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中国药业 2020年第22期29卷 39-42页

作者：俞秀恒许榜田龙友琦许静赵语重庆医科大学附属大学城医院药学部重庆401331

目的探讨临床药师参与多学科诊疗(MDT)的价值。方法分析1例疑似甲氨蝶呤中毒患者的诊疗过程,临床药师对诊疗过程进行梳理和药物重整,认为患者皮肤黏膜损害可能为甲氨蝶呤中毒所致,提出解救方案和抗感染治疗建议,并进行追踪随访,实施药... 详细信息

目的探讨临床药师参与多学科诊疗(MDT)的价值。方法分析1例疑似甲氨蝶呤中毒患者的诊疗过程,临床药师对诊疗过程进行梳理和药物重整,认为患者皮肤黏膜损害可能为甲氨蝶呤中毒所致,提出解救方案和抗感染治疗建议,并进行追踪随访,实施药学监护。结果医师采纳MDT诊疗意见,将亚胺培南西司他丁钠降阶为头孢哌酮钠舒巴坦钠,加用去甲万古霉素,恢复使用氟康唑,甲泼尼龙减量,并口服叶酸,继续外涂莫匹罗星软膏,患者经治疗后好转出院。结论临床药师参与MDT应发挥药师专业特长,在不良反应鉴别与处置,抗感染方案制订,特殊患者用药监护等方面提供更好的药学服务,保障用药安全。

关键词：临床药师甲氨蝶呤多学科诊疗药学监护