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非小细胞肺癌远转模式及远隔效应探索

非小细胞肺癌远转模式及远隔效应探索

作者：许子寒中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

背景与目的:非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的预后极差,特别是伴有转移性疾病的患者。然而,很少有研究系统地探讨不同的远处转移模式在NSCLC中的发生率和预后价值。本研究旨在通过基于大量人群的数据集来探索NSCL... 详细信息

背景与目的:非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的预后极差,特别是伴有转移性疾病的患者。然而,很少有研究系统地探讨不同的远处转移模式在NSCLC中的发生率和预后价值。本研究旨在通过基于大量人群的数据集来探索NSCLC远处特异性部位转移的模式和预后差异,这对于晚期NSCLC患者的合理分类至关重要,并可以作为个体化精准治疗的基础。NSCLC出现远处转移比例高(约57%)。药物治疗为晚期NSCLC的主要治疗手段,但传统化学治疗的疗效有限,患者中位生存时间仅8-10个月,1年生存率仅约40%。放射治疗在晚期NSCLC患者的治疗中扮演着重要角色,约60%-70%的NSCLC患者在疾病进程中会接受放射治疗。随着放疗技术的进步以及放射-综合治疗的应用,高剂量放疗(High-dose radiotherapy,HDRT)发挥着越来越重要的作用。研究表明,HDRT可以导致直接的肿瘤细胞死亡,促使肿瘤坏死并释放肿瘤抗原,以原位肿瘤疫苗的方式激活免疫系统,使肿瘤微环境从一个免疫荒漠状态转变为炎性免疫浸润状态,极大地促进了抗肿瘤免疫,甚至在极少数病例可以观察到远隔效应的发生,使其原本的局部治疗作用,发挥出了全身性抗肿瘤效应。但是单纯的HDRT诱导远隔效应的比例较低,仅见于一些个案报道。随着肿瘤免疫治疗时代的来临,特别是免疫检测点阻断剂的应用,使HDRT的远隔效应有了突破的趋势。但远隔效应的发生机制,仍是一个难解的谜题。因此,远隔效应动物模型的建立,可为远隔效应发生机制的深入研究提供实验平台,有利于远隔效应分子机制的探讨,将有助于推动远隔效应的普遍化,具有重要的理论意义和临床前景。方法:1.从SEER数据库(Surveillance,Epidemiology,and End Results)中收集2010年至2014年间诊断为NSCLC的患者。通过Kaplan-Meier方法和对数秩检验实现生存比较。进行Cox比例风险模型来确定与改善的总体生存(overall survival,OS)和癌症特异性生存(cancer-specific survival,CSS)的相关因素。2.利用Lewis细胞接种于C57小鼠双侧大腿根部,构建肺移植瘤及转移瘤动物模型,高剂量放疗部位为小鼠右侧大腿根部移植瘤(原位肿瘤),PD-L1单抗通过腹腔注射,然后观察并绘制小鼠肿瘤体积生长曲线,通过Kaplan-Meier方法和对数秩检验实现生存比较,流式分析原位肿瘤及远隔病灶内CD8+T细胞、CD4+T细胞、DCs、MDSCs及Tregs等免疫细胞的变化。结果:1.从SEER数据库中,我们最终收集了2010年至2014年诊断出的108,464名NSCLC患者。其中,51,788名患者(47.7%)在诊断时有远处转移。男性,黑人种族,较高临床T分期,阳性淋巴结,较高肿瘤分级和腺癌的患者更可能出现远处转移。对于NSCLC,最常见的单转移部位是骨,最少见的转移部位是肝脏。对于多部位联合转移,骨和肺是最常见的双部位转移。骨,肝和肺是最常见的三部位转移。对于NSCLC亚型,腺癌和腺鳞癌患者最常见的单转移部位为骨,分别占36.13%和42.08%。对于鳞癌和其他亚型患者,单肺转移最常见,分别为37.68%和43.09%。有趣的是,大细胞癌患者最常见的单转移部位是脑,约占37.57%。对于腺癌、鳞癌、腺鳞癌及其他亚型患者,最常见的双部位转移是骨和肺,分别占28.79%、28.51%、27.37%和24.29%。然而,对于大细胞癌患者最常见的两部位转移是骨和肝,占26.42%。骨,肝和肺是所有类型中的最常见三转移组合部位。孤立性肝转移在单转移中具有最差的OS和CSS。此外,对于多部位转移的患者,联合有肝脏的转移在各组合中也具有最差的OS和CSS。2.与对照组、单纯高剂量放疗组、单纯免疫治疗组相比,高剂量放疗联合免疫治疗显著抑制了原位肿瘤和远隔部位肿瘤的生长(P<0.05)。同时,观察到联合治疗组小鼠生存期较其他三组显著延长(P<0.05)。流式分析原位肿瘤和远隔病灶组织中的免疫微环境变化,提示联合治疗组原位肿瘤和远隔部位肿瘤组织中CD4+T细胞和CD8+T细胞浸润明显增多(P<0.05)。同时,联合治疗组原位肿瘤组织中DCs浸润也增多(P<0.05)。对于免疫抑制细胞,联合治疗组和高剂量放疗组远隔病灶组织中MDSCs浸润均减少(P<0.05)。同时,联合治疗组原位病灶和转移病灶组织中Tregs浸润较空白对照组明显减少(P<0.05)。结论:1.我们的研究表明,在NSCLC患者中,不论是单个或多个器官转移,骨都是最常见的靶位。对于NSCLC主要组织学亚型,大细胞癌具有更特异的转移特征。其最常见的单转移部位是脑,最常见的两部位转移组合是骨和肝。重要的是

关键词：转移模式 SEER数据库非小细胞肺癌组织学亚型远隔效应高剂量放疗免疫检查点阻断剂

几种主要水化学因素对典型重金属水生生物毒性的影响分析

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中国环境科学 2024年第7期44卷 4071-4083页

作者：王昕噶玛扎西石文卿程英豪许子寒郭伟王颖北京航空航天大学材料科学与工程学院北京100191 北京航空航天大学空间与环境学院北京100191 生态环境部核与辐射安全中心北京100082 北京师范大学水科学研究院北京100875 中国环境科学研究院环境基准与风险评估国家重点实验室北京100012 北京市水文总站北京100089

为阐明不同水化学条件对水体中重金属生物毒性的影响,本研究探究了pH值、硬度、温度和有机碳(OC)四个主要水化学因素对4种典型重金属引起不同类别水生生物急、慢性毒性的影响.结果表明,单一水化学因素对不同金属的水生生物毒性影响存在... 详细信息

为阐明不同水化学条件对水体中重金属生物毒性的影响,本研究探究了pH值、硬度、温度和有机碳(OC)四个主要水化学因素对4种典型重金属引起不同类别水生生物急、慢性毒性的影响.结果表明,单一水化学因素对不同金属的水生生物毒性影响存在较大差异;硬度和OC的升高会使得鱼类的水生生物毒性降低;温度的升高则会增加鱼类、昆虫的水生生物毒性.对不同类别的生物,单一水化学因素的毒性影响不同.考虑综合水化学因素的影响时,水生生物急性毒性和慢性毒性受到的影响效果显著不同;综合因素中OC可能是影响毒性的重要因子.

关键词：重金属水生生物水化学因素毒性影响

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环评公众参与国际经验探讨与借鉴

环境影响评价 2014年第6期36卷 40-43页

作者：许子寒祝超伟李翔北京中环国宏环境资源科技有限公司中国环境科学研究院

通过对发达国家环境影响评价制度中公众参与的研究,探讨这些国家在实现公众参与有效性方面的经验,并对我国环评公众参与制度提出了若干建议,供我国环评工作者借鉴。

关键词：环境影响评价公众参与国际经验

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非小细胞肺癌的转移特征及预后分析

第三军医大学学报 2019年第9期41卷 871-876页

作者：许子寒郑林鹏杨峤李奉余永新孙建国陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院全军肿瘤研究所重庆400037

目的基于大量人群的数据集,分析非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)转移部位的特异性及不同转移模式的预后差异。方法从SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results)数据库中收集2010-2014年诊断为NSCLC的转移性患者,利用Kaplan-Meier法和对数秩检验进行生存分析,通过Cox比例风险模型分析改善总体生存(overall survival, OS)的相关因素。结果从SEER数据库中收集到38 755例具有骨、肝、脑、肺任一部位转移的NSCLC患者。诊断时,年龄超过50岁的患者占93.89%,且以白种人为主(77.38%)。入组患者中,肿瘤中度分化(Ⅱ级)患者约占12.50%,肿瘤低分化(Ⅲ级)患者占25.55%,组织学亚型以腺癌为主,约占72.52%。对于所有NSCLC患者,最常见的单转移部位是骨(22.43%),最少累及的部位是肝(5.87%),骨和肺是最常见的双部位转移组合(7.40%),骨、肝和肺是最常见的三部位转移组合(3.16%)。孤立性肝转移在单转移中具有最差的OS(P<0.001),多部位转移中,含有肝转移的组合也具有更差的OS(P<0.001)。结论 NSCLC不论是单个还是多个器官转移,骨都是最常累及的靶器官。单独肝转移或多部位联合肝转移的NSCLC患者预后较差,孤立性肺转移预后最好。

关键词：转移模式预后 SEER数据库非小细胞肺癌组织学亚型

肺大细胞神经内分泌癌临床特征分析及预后模型建立

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第三军医大学学报 2019年第12期41卷 1156-1160页

作者：杨峤许子寒郑林鹏陈明镜余永新孙建国陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院全军肿瘤研究所

目的基于监测、流行病学和结果数据库(Surveillance, Epidemiology, and End Results,SEER),分析肺大细胞神经内分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma, PLCNEC)的临床特征和患者生存情况,建立预后模型。方法从SEER数据库中收集2004-2013年诊断为PLCNEC的患者1 656例,描述其基本临床特征,通过Kaplan-Meier法绘制生存曲线并进行生存分析。使用Cox比例风险模型探索与总生存期(overall survival,OS)相关的临床特征,并建立可视化的预测患者预后的列线图(nomogram)模型,通过重复抽样对模型进行验证。结果 1 656例PLCNEC患者中,男性(55.37%)和诊断年龄≥65岁(52.05%)居多,以白种人(84.12%)为主;40.94%做过手术治疗,37.80%做过放疗,51.93%做过化疗。生存分析发现:患者中位生存期为11个月,1年生存率为46.5%。Cox比例风险模型多因素分析发现:女性、黑种人及其他种族、手术治疗、放疗及化疗为保护因素,而年龄≥65岁,肿瘤长径增大,肿瘤向邻近组织、区域淋巴结及远处扩散为危害因素,肿瘤部位对生存影响无明显差异。利用上述与OS相关的临床特征,建立可视化列线图模型,可通过基本临床特征来预测PLCNEC患者的1年生存率。重复抽样验证发现该模型1年生存率预测值与实际值一致性较好(C-index为0.76)。结论 PLCNEC患者中位OS为11个月,1年生存率为46.5%;性别、诊断年龄、种族、基线肿瘤长径、肿瘤扩散、手术治疗、放射治疗及化疗等临床特征与PLCNEC生存预后相关;成功建立可视化列线图模型,可预测PLCNEC患者1年生存率。

关键词：肺大细胞神经内分泌癌临床特征 SEER数据库列线图预后模型

临床参数对Ⅳ期非小细胞肺癌一线EGFR-TKIs疗效的预测价值

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第三军医大学学报 2019年第4期41卷 346-352页

作者：郑林鹏许子寒朱广阔李奉杨峤余永新孙建国陆军军医大学(第三军医大学)第二附属医院全军肿瘤研究所重庆400037

目的通过分析临床参数与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factorreceptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)疗效的关系,为一线Ⅳ期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC) EGFR-TKIs治疗疗效寻找简易的标志物。方法回顾性分析2010-2016年在本院接受一线EGFR-TKIs (厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼)治疗的Ⅳ期EGFR阳性突变NSCLC患者的临床参数与疗效的关系。结果共纳入123例,其中男性43例,女性80例,年龄28～84岁,客观缓解率(objective response rate,ORR) 47. 97%,疾病控制率(disease control rate,DCR) 100%,中位无进展生存期(median progression-free survival,m PFS) 11. 0个月,中位总生存期(median overall survival,m OS) 22. 7个月。单因素分析显示治疗前低NSE、CA125或Cyfra21-1者PFS较长(14. 2 vs 9. 1个月,P <0. 001; 12. 4 vs9. 5个月,P=0. 024; 12. 3 vs 9. 5个月,P=0. 033)。而PS评分0～1分,低NSE、CA125、Cyfra21-1或CA15-3者OS较长(m OS:24. 0 vs 16. 5个月,P=0. 001; 27. 7 vs 17. 3个月,P <0. 001; 25. 4 vs 20. 2个月,P=0. 002; 25. 7 vs 18. 1个月,P=0. 027; 25. 5 vs 18. 7个月,P=0. 009)。多因素分析结果显示CA125和NSE是PFS的独立影响因素,而CA125、NSE、CA15-3、肝转移、PS评分是OS的独立影响因素。CA125、Cyfra21-1、CA15-3和NSE 4个参数中多个参数升高的PFS、OS较单个参数升高短(m PFS:9. 3 vs11. 8个月,P=0. 045; m OS:18. 7 vs 27. 4个月,P=0. 001)。结论治疗前低水平的CA125或NSE预示着Ⅳ期NSCLC一线EGFR-TKIs治疗的PFS较长,而PS评分0～1分,低水平的NSE、CA125或CA15-3则预示OS较长。CA125、Cyfra21-1、CA15-3和NSE 4个临床参数联合有望成为预测Ⅳ期NSCLC一线EGFR-TKIs疗效的简易标志物。

关键词：非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂临床参数肿瘤标志物预后

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国际援助中环境影响评价的作用

环境影响评价 2013年第5期35卷 42-44页

作者：许子寒祝超伟李翔刘晓宇北京中环国宏环境资源科技有限公司中国环境科学研究院

20世纪60年代，蕾切尔·卡逊（RachelCarson）用科学严谨并富有同情心的笔触描绘了一幅人类因滥用杀虫剂而导致的“寂静的春天”的图画，为人类活动对环境的肆意影响敲响了警钟。现在的人们，可以通过环境影响评估等前瞻性手段对人类和... 详细信息

20世纪60年代，蕾切尔·卡逊（RachelCarson）用科学严谨并富有同情心的笔触描绘了一幅人类因滥用杀虫剂而导致的“寂静的春天”的图画，为人类活动对环境的肆意影响敲响了警钟。现在的人们，可以通过环境影响评估等前瞻性手段对人类和其它生物赖以生存的生态环境加以保护。

关键词：环境影响评价国际援助人类活动环境影响评估生态环境杀虫剂

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中美环境影响评价公众参与比较研究

环境与发展 2014年第6期26卷 1-5页

作者：许子寒祝超伟李翔北京中环国宏环境资源科技有限公司北京100000 中国环境科学研究院北京100000

本文客观概括了中美两国环境影响评价(EIA)公众参与制度的主要内容。通过对中美两国EIA公众参与制度的比较,寻找我国EIA公众参与可能的提升空间,提出建议。

关键词：中国美国环境影响评价公众参与

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铸造多晶硅杂质和缺陷处理工艺研究进展

铸造多晶硅杂质和缺陷处理工艺研究进展