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CCB对大鼠免疫造血系统毒性病理学

中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 555-556页

作者：裴天仙郭传敏滕晋莹天津药物研究院

目的 CCB是一种新型长春花生物碱类抗肿瘤药物,在其大鼠静脉给药长期毒性实验中,观察研究免疫造血系统毒性病理学的变化。方法 SD大鼠48只,随机分为4组,每组12只,分别为生理对照组和CCB 5.0,10.0和20.0 mg.m-2)。CCB静脉滴注给药,21 d为... 详细信息

目的 CCB是一种新型长春花生物碱类抗肿瘤药物,在其大鼠静脉给药长期毒性实验中,观察研究免疫造血系统毒性病理学的变化。方法 SD大鼠48只,随机分为4组,每组12只,分别为生理对照组和CCB 5.0,10.0和20.0 mg.m-2)。CCB静脉滴注给药,21 d为1个周期,第1和8天各给药1次,共给药4个周期。给药结束后,20%乌来糖麻醉(4～6 ***-1),腹主动脉取血,进行血液学(包括WBC,RBC和RET‰)测定;剖取胸腺、胸骨骨髓、脾和肠系膜淋巴结,12%福尔马林固定,以备进行组织病理学检查;精密称取胸腺和脾脏重量,计算脏体比值;取出股骨骨髓,与大鼠血清混匀于玻片上,制成骨髓涂片,瑞氏染色,以备骨髓涂片分类计数。结果血液学结果显示,与生理对照组比较,CCB低、中、高剂量组WBC(白细胞数)、RBC(红细胞数)和RET‰(网织红细胞千分比值)均降低,且呈剂量依赖性,其中,中、高剂量降低显著(P<0.05)。骨髓涂片结果显示:低倍镜下,骨髓涂片生理对照组制片染色良好,细胞密度适中,巨核细胞数大于200个;而CCB低、中、高剂量组骨髓细胞稀疏散在,高剂量组尤为明显,且有7只动物巨核细胞数小于200个。高倍镜下,骨髓涂片生理对照组粒系、红系、淋巴系及单核系各阶段细胞,形态及比例均正常;CCB低、中、高剂量组粒系细胞比例降低(P<0.05),且呈剂量依赖性。脏器重量结果显示,与生理对照组比较,CCB低、中、高剂量组胸腺脏体比值均降低,且有剂量依赖性,其中,中、高剂量降低显著(P<0.05);而脾脏脏体比值则没有明显变化,只有雌性CCB高剂量组显著升高(P<0.01)。组织病理学检查结果显示,生理对照组胸腺结构完整,皮髓质分界清晰,皮质内密集分布大量胸腺细胞,而CCB中、高剂量可致不同程度的胸腺萎缩,表现为皮质变薄,皮髓质分界不清晰,皮质内胸腺细胞减少乃至缺失(P<0.05),且病变程度呈剂量依赖性加重。生理对照组胸骨骨髓腔内充满红系、粒系、淋巴系及巨核系各级分化细胞,而中、高剂量可致不同程度的骨髓造血抑制,表现为骨髓腔内各系造血细胞均减少,以粒系减少更明显,与生理对照组比较,高剂量组有显著差异(P<0.01)。生理对照组脾脏由白髓、边缘区和红髓组成,结构完整清晰,红髓包含脾索和血窦,CCB低、中、高剂量组可见不同程度的脾脏代偿性病变,表现为红髓内可见髓外造血细胞增多,以红系、粒系和巨核系为主,且与剂量关系不明显。CCB各剂量组肠系膜淋巴结见皮髓质结构完整,细胞形态清晰,淋巴小结增生活跃,与生理对照组比较无明显差异。结论 CCB对大鼠具有免疫造血系统毒性,损伤表现为胸腺萎缩和骨髓造血抑制,且损伤程度呈剂量依赖加重。

关键词： CCB 毒性病理

益肾蠲痹丸对Ⅱ型胶原致关节炎大鼠踝关节组织病理改变的影响及其机制研究

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中草药 2016年第17期47卷 3064-3069页

作者：王晶晶刘静裴天仙郭景玥郭传敏杨东张宗鹏申秀萍天津药物研究院新药评价有限公司天津300301

目的观察益肾蠲痹丸对II型胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠的治疗作用及对踝关节组织病理改变的影响,并探讨益肾蠲痹丸治疗类风湿性关节炎(RA)与血管内皮生长因子(VEGF)的相关性。方法通过建立CIA大鼠模型,观察益肾蠲痹丸对CIA大鼠足肿胀的... 详细信息

目的观察益肾蠲痹丸对II型胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠的治疗作用及对踝关节组织病理改变的影响,并探讨益肾蠲痹丸治疗类风湿性关节炎(RA)与血管内皮生长因子(VEGF)的相关性。方法通过建立CIA大鼠模型,观察益肾蠲痹丸对CIA大鼠足肿胀的治疗作用,对踝关节局部组织病理形态损伤的治疗作用,用免疫组化方法检测滑膜组织中VEGF的表达水平,利用基因芯片技术测定外周血淋巴细胞、肝组织中的VEGF的基因表达情况。结果益肾蠲痹丸高、中、低剂量组大鼠踝关节肿胀程度明显减轻,与模型组比较差异显著(P1.5)。结论益肾蠲痹丸对CIA大鼠有显著治疗作用,能明显减轻大鼠踝关节肿胀程度,显著抑制CIA大鼠组织病理改变,能显著下调滑膜组织中VEGF的表达和肝组织中VEGF-B基因的表达,从而减少肝组织、滑膜组织中VEGF的量,抑制滑膜组织中血管翳的形成,减少对关节软骨和骨组织的破坏。

关键词：益肾蠲痹丸 Ⅱ型胶原诱导性关节炎血管内皮生长因子基因芯片血管翳

多柔比星对大鼠心肝肾及免疫器官的长期毒性作用

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山东医药 2020年第1期60卷 40-43页

作者：于靖裴天仙天津市胸科医院天津300051 天津药物研究院新药评价有限公司

目的探讨多柔比星(DOX)对大鼠心肝肾及免疫器官的长期毒性作用。方法将48只健康SD大鼠随机分为DOX 7.0、14.0、28.0 mg/m^2组及溶剂对照组,分别给予0.23、0.47、0.93 mg/L DOX 30 mL/m^2及等体积的5%葡萄糖注射液经尾静脉推注,每3周给药... 详细信息

目的探讨多柔比星(DOX)对大鼠心肝肾及免疫器官的长期毒性作用。方法将48只健康SD大鼠随机分为DOX 7.0、14.0、28.0 mg/m^2组及溶剂对照组,分别给予0.23、0.47、0.93 mg/L DOX 30 mL/m^2及等体积的5%葡萄糖注射液经尾静脉推注,每3周给药1次,共给药4次。给药结束,用20%乌来糖腹腔注射麻醉,经腹主动脉取血,剖取心脏、肝脏、肾脏、胸腺、脾和肠系膜淋巴结以备用。用罗氏全自动生化分析仪检测血液生化指标,用流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚群,计算脏器系数,观察脏器组织病理变化。结果与溶剂对照组比较,DOX 7.0 mg/m^2组血液生化指标变化不明显(P均>0.05),DOX 14.0、28.0 mg/m^2组天门冬氨酸氨基转移酶、血尿素氮、肌酐高(P均0.05)。DOX 14.0、28.0 mg/m^2组CD3+、CD4+、CD8+T细胞亚群及CD45RA+B细胞亚群计数、CD4+/CD8+与溶剂对照组比较差异有统计学意义(P均<0.05)。DOX 14.0 mg/m^2组肝脏、肾脏、胸腺脏器系数及DOX 28.0 mg/m^2组的各器官脏器系数与溶剂对照组比较差异有统计学意义(P均<0.05)。DOX 7.0、14.0、28.0 mg/m^2组见心脏心肌细胞空泡变性、坏死;DOX 28.0 mg/m^2组见肝细胞空泡变性;DOX 14.0、28.0 mg/m^2组见肾病综合征表现;DOX 14.0、28.0 mg/m^2组胸腺、脾脏、淋巴结发生萎缩。结论DOX对SD大鼠的心脏、肝脏、肾脏和免疫器官有明显的长期毒性作用,表现为心肌细胞的变性坏死、肝细胞变性、肾病综合征、免疫器官萎缩。

关键词：多柔比星药物毒性大鼠

程序性细胞死亡蛋白5在米非司酮诱导前列腺癌细胞凋亡中的协同作用

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肿瘤 2010年第7期30卷 566-570页

作者：于靖邹海峰裴天仙林平王爽姜雪于晓光天津市胸科医院检验科天津300051 哈尔滨医科大学生物化学与分子生物学教研室哈尔滨150081 天津药物研究院新药安全评价研究中心天津300193

目的:观察程序性细胞死亡蛋白5(programmed cell death 5,PDCD5)在米非司酮(mifepristone,MIF)诱导的前列腺癌细胞凋亡中的作用,并探讨其机制。方法:MTT法检测不同浓度(5、10、20、50、100μmol/L)的MIF作用前列腺癌PC-3M细胞24～96 h... 详细信息

目的:观察程序性细胞死亡蛋白5(programmed cell death 5,PDCD5)在米非司酮(mifepristone,MIF)诱导的前列腺癌细胞凋亡中的作用,并探讨其机制。方法:MTT法检测不同浓度(5、10、20、50、100μmol/L)的MIF作用前列腺癌PC-3M细胞24～96 h后的吸光度(D)值,找到最佳作用时间及浓度。将真核表达载体PCI-neo-PDCD5用脂质体介导的方法转染入PC-3M细胞后,采用细胞免疫荧光法检测PDCD5蛋白的表达水平。在转染PDCD5基因的细胞中加入最佳作用浓度的MIF,继续培养24、48 h后,采用TUNEL和吖啶橙(acrine orange,AO)/溴化乙锭(ethidium bromide,EB)法检测细胞凋亡情况,Western印迹法检测凋亡相关蛋白caspase-3的表达变化。结果:MTT检测结果显示,与对照组相比,5、10μmol/L MIF组的D值没有显著变化(P>0.05),20、50和100μmol/L MIF组的D值显著降低(P<0.05),说明MIF对前列腺癌PC-3M细胞的抑制作用呈时间和剂量依赖性。PDCD5基因真核表达载体成功转染入PC-3M细胞,并得到高表达。TUNEL和AO/EB检测结果显示,与对照组及单独应用MIF组相比,转染PDCD5基因并加入MIF后的细胞凋亡率显著增加(P<0.01);Western印迹结果显示,caspase-3蛋白在PDCD5与MIF联合作用时的表达明显增加(P<0.01)。结论:外源性PDCD5在MIF诱导的前列腺癌细胞凋亡中有明显的正协同作用,推测其有望成为前列腺癌临床治疗的一个辅助药物。

关键词：前列腺肿瘤细胞凋亡凋亡调节蛋白质类米非司酮转染基因,PDCD5

白藜芦醇对小鼠阿霉素性心肌损伤的保护作用及机制

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中国药理学通报 2007年第6期23卷 769-773页

作者：张卓然徐长庆韩丽萍裴天仙杨金霞张明爽王秀丽吴博张力哈尔滨医科大学病理生理学教研室

目的研究白藜芦醇(Res)对阿霉素(ADM)诱导的心肌损伤的保护作用及机制。方法一次性腹腔注射ADM(15mg·kg-1),建立小鼠阿霉素急性心肌损伤模型,并观察白藜芦醇预防性给药的保护作用。结果与正常对照组相比,ADM可使小鼠心电图QRS波电压幅... 详细信息

目的研究白藜芦醇(Res)对阿霉素(ADM)诱导的心肌损伤的保护作用及机制。方法一次性腹腔注射ADM(15mg·kg-1),建立小鼠阿霉素急性心肌损伤模型,并观察白藜芦醇预防性给药的保护作用。结果与正常对照组相比,ADM可使小鼠心电图QRS波电压幅度下降(P<0.01),心律失常率发生达60%;心肌超微结构损伤明显;血清中MDA、NO含量及LDH活性升高,SOD活性降低;p53蛋白表达升高(P<0.01)。与ADM损伤组相比,5、10、15mg·kg-1白藜芦醇呈剂量依赖性降低血清LDH活性和MDA、NO含量,增加SOD活性;减少QRS波电压下降幅度和心律失常发生率;下调p53蛋白表达(P<0.01或P<0.05);减轻电镜下心肌超微结构损伤。白藜芦醇对正常小鼠仅升高SOD活性,对其余指标无明显影响。结论Res对阿霉素性心脏损伤具有保护作用,其机制可能与其增强心肌SOD活力、抗脂质过氧化和抑制心肌细胞凋亡有关。

关键词：白藜芦醇阿霉素心肌损伤 p53 脂质过氧化小鼠凋亡

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CCB对大鼠免疫造血系统毒性病理学

CCB对大鼠免疫造血系统毒性病理学

作者：裴天仙郭传敏滕晋莹天津药物研究院

目的 CCB是一种新型长春花生物碱类抗肿瘤药物,在其大鼠静脉给药长期毒性实验中,观察研究免疫造血系统毒性病理学的变化。方法 SD大鼠48只,随机分为4组,每组12只,分别为生理对照组和CCB 5.0,10.0和20.0 mg·m~(-2))。CCB静脉滴注给药,2... 详细信息

目的 CCB是一种新型长春花生物碱类抗肿瘤药物,在其大鼠静脉给药长期毒性实验中,观察研究免疫造血系统毒性病理学的变化。方法 SD大鼠48只,随机分为4组,每组12只,分别为生理对照组和CCB 5.0,10.0和20.0 mg·m~(-2))。CCB静脉滴注给药,21 d为1个周期,第1和8天各给药1次,共给药4个周期。给药结束后,20%乌来糖麻醉(4～6 ml·kg~(-1)),腹主动脉取血,进行血液学(包括WBC,RBC和RET‰)测定;剖取胸腺、胸骨骨髓、脾和肠系膜淋巴结,12%福尔马林固定,以备进行组织病理学检查;精密称取胸腺和脾脏重量,计算脏体比值;取出股骨骨髓,与大鼠血清混匀于玻片上,制成骨髓涂片,瑞氏染色,以备骨髓涂片分类计数。结果血液学结果显示,与生理对照组比较,CCB低、中、高剂量组WBC(白细胞数)、RBC(红细胞数)和RET‰(网织红细胞千分比值)均降低,且呈剂量依赖性,其中,中、高剂量降低显著(P<0.05)。骨髓涂片结果显示:低倍镜下,骨髓涂片生理对照组制片染色良好,细胞密度适中,巨核细胞数大于200个;而CCB低、中、高剂量组骨髓细胞稀疏散在,高剂量组尤为明显,且有7只动物巨核细胞数小于200个。高倍镜下,骨髓涂片生理对照组粒系、红系、淋巴系及单核系各阶段细胞,形态及比例均正常;CCB低、中、高剂量组粒系细胞比例降低(P<0.05),且呈剂量依赖性。脏器重量结果显示,与生理对照组比较,CCB低、中、高剂量组胸腺脏体比值均降低,且有剂量依赖性,其中,中、高剂量降低显著(P<0.05);而脾脏脏体比值则没有明显变化,只有雌性CCB高剂量组显著升高(P<0.01)。组织病理学检查结果显示,生理对照组胸腺结构完整,皮髓质分界清晰,皮质内密集分布大量胸腺细胞,而CCB中、高剂量可致不同程度的胸腺萎缩,表现为皮质变薄,皮髓质分界不清晰,皮质内胸腺细胞减少乃至缺失(P<0.05),且病变程度呈剂量依赖性加重。生理对照组胸骨骨髓腔内充满红系、粒系、淋巴系及巨核系各级分化细胞,而中、高剂量可致不同程度的骨髓造血抑制,表现为骨髓腔内各系造血细胞均减少,以粒系减少更明显,与生理对照组比较,高剂量组有显著差异(P<0.01)。生理对照组脾脏由白髓、边缘区和红髓组成,结构完整清晰,红髓包含脾索和血窦,CCB低、中、高剂量组可见不同程度的脾脏代偿性病变,表现为红髓内可见髓外造血细胞增多,以红系、粒系和巨核系为主,且与剂量关系不明显。CCB各剂量组肠系膜淋巴结见皮髓质结构完整,细胞形态清晰,淋巴小结增生活跃,与生理对照组比较无明显差异。结论 CCB对大鼠具有免疫造血系统毒性,损伤表现为胸腺萎缩和骨髓造血抑制,且损伤程度呈剂量依赖加重。

关键词： CCB 毒性病理

FZ病毒减毒活疫苗猴体神经毒力试验病理评价

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FZ病毒减毒活疫苗猴体神经毒力试验病理评价

2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：裴天仙王晶晶郭传敏天津药物研究院新药评价有限公司

目的对FZ病毒减毒活疫苗进行猴体神经毒力非临床安全性病理评价。方法恒河猴20只,随机分为2组,每组10只,雌雄各半,分别为阴性对照组和给药组。给药组单次双侧丘脑注射xx病毒减毒活疫苗,剂量为1.0ml/只,每侧丘脑给药0.5ml,阴性对照组给... 详细信息

目的对FZ病毒减毒活疫苗进行猴体神经毒力非临床安全性病理评价。方法恒河猴20只,随机分为2组,每组10只,雌雄各半,分别为阴性对照组和给药组。给药组单次双侧丘脑注射xx病毒减毒活疫苗,剂量为1.0ml/只,每侧丘脑给药0.5ml,阴性对照组给予相同剂量的生理盐水。药后观察20天解剖取材,包括脑（端脑、间脑、脑干和小脑）和脊髓（颈段、胸段和腰段）,12%福尔马林固定,脱水,包埋,切片,HE染色后在光镜下观察神经组织病理学改变。组织病理学检查将神经组织病变分类为神经元变性、坏死,嗜神经现象,神经胶质细胞增多,小胶质细胞结节,围管浸润和针迹反应等。这些病变按病变性质和程度进行半定量评价,将病变分为四个程度（轻微、轻度、中度和重度）。结果大体解剖结果:给药组和阴性对照组各只动物两侧给药打孔部位皮肤疤痕存在,颅骨打孔处未愈合,脑膜及端脑可见穿刺针孔及穿刺痕迹。端脑、间脑、脑干、小脑、脑室、垂体及脊髓解剖结构完整,未见水肿、积液、粘连等肉眼可见病理改变。组织学检查结果:给药组和阴性对照组各只动物端脑（额叶、颞叶、中央前后回、枕叶、海马和纹状体）、间脑（丘脑）、脑干（中脑、脑桥和延髓）、小脑和脊髓（颈、胸、腰段）均未见明显病理改变。具体组织学表现如下:端脑（额叶、颞叶、中央前后回和枕叶）-皮髓质结构完整,各种类型的神经细胞形态清晰,间质未见明显病理改变;纹状体-各种类型的神经细胞和神经纤维形态清晰,结构正常,间质未见明显病理改变;海马-分子层、锥体层和多形细胞层各层结构完整,细胞形态清晰,间质未见明显病理改变;间脑（丘脑）-室周带有小而分散神经元,内侧带有细胞群和神经纤维,外侧带以神经纤维为主,整体组织结构和细胞形态未见明显病理改变;脑干（中脑、脑桥和延髓）-各种类型的神经细胞和神经纤维形态清晰,结构正常,间质未见明显病理改变;小脑-小脑叶片结构完整,皮髓质分界清晰,神经细胞及间质未见明显病理改变;脊髓（颈、胸、腰段）-脊髓灰质、白质结构完整,神经细胞、神经纤维形态清晰,间质未见明显异常。结论 xx病毒减毒活疫苗单次双侧丘脑注射给药,1.0ml/只,于药后20天取材,对恒河猴脑（端脑、间脑、脑干和小脑）和脊髓（颈段、胸段和腰段）没有明显神经毒性。

关键词： xx病毒减毒活疫苗神经毒力病理

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射芩口含片口腔黏膜刺激性

射芩口含片口腔黏膜刺激性

作者：胡金芳田兴美裴天仙申秀萍天津市新药安全评价研究中心

目的本试验旨在研究观察射芩口含片对金黄地鼠口腔黏膜的刺激性,提供药物的制剂安全性资料,为临床安全用药提供参考。方法实验设正常黏膜对照组、正常黏膜药物组、破损黏膜对照组、破损黏膜药物组,选用金黄地鼠为实验对象,进行口腔黏膜... 详细信息

目的本试验旨在研究观察射芩口含片对金黄地鼠口腔黏膜的刺激性,提供药物的制剂安全性资料,为临床安全用药提供参考。方法实验设正常黏膜对照组、正常黏膜药物组、破损黏膜对照组、破损黏膜药物组,选用金黄地鼠为实验对象,进行口腔黏膜刺激性试验,口腔黏膜刺激连续给药7 d,每日4次,每次口腔黏膜接触时间不低于15 min,大体观察及组织病理学检查供试品对金黄地鼠口腔黏膜的刺激反应。结果给药期和恢复期肉眼观察,各组金黄地鼠均未见明显刺激性和全身毒性反应;末次药后72 h处死各组动物(3(?)/3(?))进行解剖检查,肉眼及病理组织学检查正常黏膜药物组和破损黏膜药物组,与正常黏膜对照组和破损黏膜对照组一样,对金黄地鼠的口腔黏膜无明显刺激性。结论射芩口含片口腔黏膜接触时间不低于15 min/次,每天4次,给药体积为0.2 ml/只,浓度为1 g·ml~(-1),对金黄地鼠口腔黏膜无明显刺激作用。

关键词：射芩刺激性黏膜,口腔

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射芩口含片口腔黏膜刺激性

射芩口含片口腔黏膜刺激性

2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：胡金芳田兴美裴天仙申秀萍天津市新药安全评价研究中心

目的本试验旨在研究观察射芩口含片对金黄地鼠口腔黏膜的刺激性,提供药物的制剂安全性资料,为临床安全用药提供参考。方法实验设正常黏膜对照组、正常黏膜药物组、破损黏膜对照组、破损黏膜药物组,选用金黄地鼠为实验对象,进行口腔黏膜刺激性试验,口腔黏膜刺激连续给药7 d,每日4次,每次口腔黏膜接触时间不低于15 min,大体观察及组织病理学检查供试品对金黄地鼠口腔黏膜的刺激反应。结果给药期和恢复期肉眼观察,各组金黄地鼠均未见明显刺激性和全身毒性反应;末次药后72 h处死各组动物(3♂/3♀)进行解剖检查,肉眼及病理组织学检查正常黏膜药物组和破损黏膜药物组,与正常黏膜对照组和破损黏膜对照组一样,对金黄地鼠的口腔黏膜无明显刺激性。结论射芩口含片口腔黏膜接触时间不低干15 min/次,每天4次、给药体积为0.2 ml/只、浓度为1 a·ml对金黄地鼠口腔黏膜无明显刺激作用。

关键词：射芩刺激性黏膜,口腔