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生长激素释放激素受体激动剂MR-409减轻糖尿病小鼠血管钙化

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生长激素释放激素受体激动剂MR-409减轻糖尿病小鼠血管钙化

作者：薛锐泽沈阳医学院

学位级别：硕士

目的血管钙化(Vascular calcification,VC)是2型糖尿病(T2DM)发生发展的重要危险因素,它通常伴有心血管并发症,在心血管疾病发病率和死亡率增加的原因中是一个重要危险因素。VC是由血管系统病理矿物沉积引起的,钙化的分类与矿物沉积的... 详细信息

目的血管钙化(Vascular calcification,VC)是2型糖尿病(T2DM)发生发展的重要危险因素,它通常伴有心血管并发症,在心血管疾病发病率和死亡率增加的原因中是一个重要危险因素。VC是由血管系统病理矿物沉积引起的,钙化的分类与矿物沉积的位置有关,血管壁的VC存在于内膜和中层,也可见于瓣膜钙化和钙松弛。内膜钙化的形成与动脉粥样硬化斑块密不可分,是脂质积聚、巨噬细胞侵袭、平滑肌细胞增殖和细胞外基质蛋白功能障碍的结果,是对慢性动脉炎症的反应。中钙化与衰老、糖尿病、高血压、骨质疏松症和CKD有关。即使没有血管狭窄,它也可以发生,血管钙化主要导致血管僵硬及各种心血管疾病并发症发生率的增加。在血管钙化中,血管平滑肌细胞分化成骨细胞状细胞的过程类似于骨骼形成,并且与Runx2,ALP等成骨相关基因的表达有关。目前对于血管钙化治疗上的研究,主要方向是在抑制血管钙化的进一步发生或延缓血管钙化的进展。还没有一种药物能够逆转已经发生的血管钙化。生长激素释放激素(Growth hormone releasing hormone,GHRH)是由下丘脑弧形神经元产生的神经肽:它与垂体中的2级G蛋白耦合受体(Growth hormone releasing hormone receptor,GHRH-R)结合,以依赖CAMP的方式刺激生长激素(Growth hormone,GH)的释放。MR409是一种促生长激素释放激素受体激动剂,相比于天然GHRH肽稳定性提高,已经用于治疗实验糖尿病,心肌梗死和肺损伤。已有研究表明,在骨保护素缺乏小鼠模型中,MR409能够阻断成骨作用来抑制血管钙化。然而在自然人类疾病中,MR409是否具有抑制血管钙化的作用目前尚无文献报道,基因缺陷小鼠Db/Db鼠是模拟人类II型糖尿病良好的疾病模型,本研究旨在通过构建糖尿病小鼠血管钙化模型来模拟人类疾病,研究生长激素释放激素受体激动剂(Growth hormone releasing hormone receptor agonists,GHRHR-A)MR409对基因缺陷小鼠Db/Db(diabetes mouse)鼠血管钙化(Vascular calcification,VC)的保护作用。方法12周龄雄性C57BL/6或Db/Db(diabetes mouse)小鼠随机分为WT对照组(Wild Type,WT)、Db/Db糖尿病组及MR409治疗组,治疗组隔天给予MR409(15μg/次,隔日一次)治疗8周。取第8周末血清进行生化指标检测。苏木素-伊红(HE)染色评价主动脉形态学改变,Masson染色评价主动脉管壁纤维化程度,改良油红O染色评价主动脉脂质沉积情况,茜素红染色和冯库萨(von Kossa)染色检测血管钙化,ALP染色检测主动脉中ALP酶活性。离体血管灌流系统测定乙酰胆碱介导的内皮依赖性血管舒张作用。同时通过二氢乙锭(DHE)荧光染色检测主动脉氧化荧光强度,免疫组化检测钙化相关蛋白Runx2表达。结果与对照组比较,糖尿病组小鼠体重(P<0.05),心脏湿重(P<0.05)和血糖水平(P<0.05)明显升高,血碱性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)水平和血浆钙离子含量升高(P<0.05),主动脉血管肥厚(P<0.05),主动脉管壁肌纤维含量增加(P<0.05),主动脉脂质沉积明显增加(P<0.05),血管舒张功降低能(P<0.05),并有明显的血管钙化,表现为钙盐沉着增加(P<0.05),主动脉ALP酶活性升高(P<0.05),钙化相关蛋白Runx2表达升高(P<0.05),活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)ROS水平升高(P<0.05)。与糖尿病组小鼠相比,MR409治疗组血碱性磷酸酶活性降低(P<0.05),MR409治疗后可以减轻主动脉血管肥厚(P<0.05),减少主动脉管壁肌纤维和脂质沉积(P<0.05),改善血管舒张功能(P<0.05),减轻血管钙盐沉着(P<0.05),降低血管ALP酶活性(P<0.05),降低钙化相关蛋白Runx2表达(P<0.05)及活性氧ROS水平(P<0.05)。结论(1)MR409能够减轻糖尿病小鼠血管肥厚、脂质沉积及血管钙化,同时减轻其血管功能损伤。(2)MR409抗血管钙化的机制可能部分与抑制血管细胞ROS产生和钙化相关蛋白Runx2表达有关。

关键词：血管钙化 2型糖尿病 Runx2 生长激素释放激素受体激动剂基因缺陷小鼠

生长激素释放激素受体激动剂MR409对db/db小鼠糖尿病肾病作用的研究

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中国病理生理杂志 2021年第6期37卷 1076-1083页

作者：唐琪蔡瑞平薛锐泽刘月阳姚阳周明生沈阳医学院生理教研室辽宁沈阳110034 沈阳药科大学辽宁沈阳110034

目的:探讨人工合成的生长激素释放激素受体激动剂MR409对db/db小鼠糖尿病肾病和肾脏纤维化的影响。方法:将db/db小鼠随机分为模型组和MR409治疗组,野生型小鼠为对照组,每组10只。MR409治疗组小鼠隔天皮下给予MR409(每只15µg),对照组和... 详细信息

目的:探讨人工合成的生长激素释放激素受体激动剂MR409对db/db小鼠糖尿病肾病和肾脏纤维化的影响。方法:将db/db小鼠随机分为模型组和MR409治疗组,野生型小鼠为对照组,每组10只。MR409治疗组小鼠隔天皮下给予MR409(每只15µg),对照组和模型组小鼠隔天皮下给予等量溶剂对照,干预8周。取第8周末小鼠血清和尿液进行生化指标检测,HE、PAS、Masson和天狼星红染色用于评价肾损伤和肾纤维化程度,二氢乙啶(DHE)荧光染色检测评价肾脏中活性氧的含量,Western blot检测肾脏纤维化以及氧化应激相关蛋白的表达。结果:与db/db小鼠相比,MR409治疗可显著降低db/db小鼠尿蛋白/肌酐比、血清中胆固醇和甘油三脂含量以及肾间质纤维化和肾小球硬化面积(P<0.05),MR409还可显著降低肾脏中活性氧水平及NADPH氧化酶亚基p22phox和gp91phox、纤连蛋白(FN)和转化生长因子β1(TGFβ1)蛋白的表达量(P<0.05)。结论:生长激素释放激素受体激动剂MR409能有效减轻db/db小鼠糖尿病肾损伤,其机制可能与降低氧化应激和肾纤维化有关。

关键词：生长激素释放激素受体激动剂糖尿病肾病氧化应激肾脏纤维化

生长激素释放激素受体激动剂MR409减轻糖尿病Db/Db小鼠血管钙化

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中国动脉硬化杂志 2021年第8期29卷 661-667页

作者：薛锐泽蔡瑞平唐琪刘月阳徐茜周明生沈阳医学院基础医学院生理学教研室辽宁省沈阳市110034

目的研究生长激素释放激素受体激动剂MR409对基因缺陷小鼠Db/Db糖尿病小鼠(Db/Db小鼠)血管钙化(VC)的保护作用。方法以12周龄雄性野生型(WT)C57BL/6小鼠为WT组(对照组),12周龄雄性Db/Db小鼠随机分为Db/Db组(糖尿病组)和MR409组(MR409治... 详细信息

目的研究生长激素释放激素受体激动剂MR409对基因缺陷小鼠Db/Db糖尿病小鼠(Db/Db小鼠)血管钙化(VC)的保护作用。方法以12周龄雄性野生型(WT)C57BL/6小鼠为WT组(对照组),12周龄雄性Db/Db小鼠随机分为Db/Db组(糖尿病组)和MR409组(MR409治疗组)。MR409组隔天给予MR409(15μg/次)治疗8周。第8周末,检测小鼠血清碱性磷酸酶(ALP)和血糖水平。HE染色观察小鼠主动脉形态变化。von Kossa染色、茜素红染色检测主动脉钙盐沉积。离体血管灌流系统测定内皮依赖性血管舒张功能。免疫组织化学染色检测主动脉钙化相关蛋白Runt相关转录因子2(Runx2)蛋白表达。二氢乙锭荧光染色检测主动脉活性氧(ROS)水平。结果与WT组比较,Db/Db组血清ALP活性升高,血管壁厚度增加,血管舒张功能降低,主动脉ROS水平增加(P<0.05);与Db/Db组比较,MR409组ALP活性降低,主动脉肥厚减轻,血管舒张功能改善,主动脉ROS水平降低(P<0.05)。与WT组比较,Db/Db组有明显的VC,表现为主动脉钙盐沉积增加,Runx2蛋白表达升高(P<0.05);与Db/Db组比较,MR409组主动脉钙盐沉积减轻,Runx2蛋白表达降低(P<0.05)。结论MR409能显著抑制糖尿病小鼠VC,减轻主动脉增厚,改善血管内皮功能,其机制可能与抑制氧化应激诱导的Runx2表达升高有关。

关键词：生长激素释放激素受体激动剂 MR409 血管钙化钙盐沉积 Runt相关转录因子2 血管舒张 Db/Db小鼠

生态沟—根孔湿地系统对大规模水产养殖尾水的净化作用

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水土保持通报 2024年

作者：薛锐杨琪琦刘国荣邱文杰管卫兵上海海洋大学海洋科学与生态环境学院银川市贺兰县农业农村局农业农村部稻渔综合种养生态重点试验室

[目的]分析基于根孔湿地构建的生态沟渠对水产养殖尾水的净化效果,为大面积养殖区循环养殖和污染减量化提供科学参考。[方法]选取养殖面积超过500hm2的宁夏回族自治区贺兰县寇家湖园区进行试验,以原有农田排水沟渠为基础,在沟渠两岸构... 详细信息

[目的]分析基于根孔湿地构建的生态沟渠对水产养殖尾水的净化效果,为大面积养殖区循环养殖和污染减量化提供科学参考。[方法]选取养殖面积超过500hm2的宁夏回族自治区贺兰县寇家湖园区进行试验,以原有农田排水沟渠为基础,在沟渠两岸构建根孔湿地提升其净化能力,于2022和2023年对沿程水体进行采样,分析该系统对大面积水产养殖区产生的养殖尾水的净化效果。[结果]2022年系统初运行时生态沟渠能有效净化养殖尾水中的磷酸盐、亚硝酸盐和氨氮,净化率分别为97.15%,96.00%和59.65%;2023年日常运行时该生态沟渠能有效净化大面积养殖区日常养殖过程中产生的养殖尾水,对磷酸盐、亚硝酸盐和氨氮,净化率最高可达到87.70%,72.89%和83.15%,系统净化末端氨氮浓度低于0.5mg/L,达到《地表水环境质量标准（GB3838—2002）》的Ⅱ类标准;缩短1/2的净化路程后,生态沟渠对养殖尾水依旧具有较好的净化效果,两个长度下生态沟渠出水口的营养盐浓度无显著性差异（p<0.05）。[结论]基于根孔湿地构建的生态沟渠能有效处理大面积水产养殖区日常养殖过程中产生的尾水,可实现养殖尾水的循环利用。

关键词：大面积养殖区池塘养殖尾水水体净化生态沟渠根孔湿地

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具有隐私保护的可验证计算研究进展

信息安全学报 2024年第4期9卷 180-203页

作者：李世敏王欣薛锐中电科网络安全科技股份有限公司摩石实验室北京100043 中国科学院信息工程研究所信息安全国家重点实验室北京100085 蚂蚁云创数字科技(北京)有限公司北京100020 中国科学院大学网络空间安全学院北京100049

随着信息产业的高速发展,复杂的计算任务与用户有限的计算能力之间的矛盾愈加突出,如何借助云平台提供的计算服务,实现安全可靠的外包计算,引起了人们的广泛关注。具有隐私保护的可验证计算为该问题提供了有效途径,它能够解决外包计算... 详细信息

随着信息产业的高速发展,复杂的计算任务与用户有限的计算能力之间的矛盾愈加突出,如何借助云平台提供的计算服务,实现安全可靠的外包计算,引起了人们的广泛关注。具有隐私保护的可验证计算为该问题提供了有效途径,它能够解决外包计算中的两大安全问题——计算结果不可信和用户隐私数据泄露。根据客户端存储能力是否受限,可验证计算可分为计算外包模式和数据外包模式,本文分别对这两种模式下具有隐私保护的可验证计算进行梳理和总结。对于计算外包模式,本文以方案涉及的服务器数量为分类依据,分别梳理了单服务器情形和多服务器情形下的相关工作。其中,对于单服务器情形下具有隐私保护的可验证计算,提炼出了一般化的通用构造方法和针对具体函数的构造技术,并对多服务器情形下的相关方案进行了分析对比。对于数据外包模式,本文根据实现工具的不同,分别梳理了基于同态认证加密的可验证计算和基于上下文隐藏的同态签名的可验证计算。具体地,本文从函数类型、安全强度、困难假设、验证方式、证明规模等多个维度对现有的同态认证加密方案进行了分析对比;此外,本文还对同态签名不同的隐私性定义进行了总结对比,包括单密钥情形下的弱上下文隐藏性、强上下文隐藏性、完全上下文隐藏性和基于模拟的上下文隐藏性,以及多密钥情形下的内部上下文隐藏性和外部上下文隐藏性。最后,通过分析现有方案在性能、功能和安全性三个方面的优势及不足,对具有隐私保护的可验证计算未来的研究重点进行了讨论与展望。

关键词：云计算可验证计算数据隐私计算外包模式数据外包模式隐私保护的同态消息认证码上下文隐藏的同态签名

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初中体育教学提升学生主动参与策略探讨

中文科技期刊数据库（文摘版）教育 2024年第1期 26-28页

作者：薛锐峰内蒙古自治区呼伦贝尔市海拉尔区第五中学内蒙古呼伦贝尔021008

随着时代的不断进步,初中阶段的体育教育已经越来越受重视。在开展初中阶段的教学过程中,体育是非常重要的一部分,通过体育教学不仅能够培养学生的学习热情,而且也能够使得课堂教学的方式得到完善,落实学生终生运动观的培养。为了取得... 详细信息

随着时代的不断进步,初中阶段的体育教育已经越来越受重视。在开展初中阶段的教学过程中,体育是非常重要的一部分,通过体育教学不仅能够培养学生的学习热情,而且也能够使得课堂教学的方式得到完善,落实学生终生运动观的培养。为了取得这样的效果,教师应当注重学生主动参与性的提高,让学生愿意自己主动加入到学习过程中来,只有这样才能取得更好的教育教学效果,也能够有效提升体育课堂的教学质量。本文阐述了初中体育教学提升学生主动参与策略探讨。

关键词：体育教学初中阶段主动参与

基于不同研究方案自体动静脉内瘘失功风险预测模型的研究进展

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中国中西医结合肾病杂志 2024年第6期25卷 553-555页

作者：吴芳李炎薛锐湖北医药学院护理学院十堰442000 湖北医药学院附属十堰市人民医院十堰442099

自体动静脉内瘘(autogenous arteriovenous fistula,AVF)是血液透析患者首选血管通路类型,AVF晚期失功是指内瘘手术12周后,即成熟AVF出现局部狭窄率超过血管管径的50%,并伴有内瘘血流量<500 ml/min或不能满足透析处方所需血流量;透析静... 详细信息

自体动静脉内瘘(autogenous arteriovenous fistula,AVF)是血液透析患者首选血管通路类型,AVF晚期失功是指内瘘手术12周后,即成熟AVF出现局部狭窄率超过血管管径的50%,并伴有内瘘血流量<500 ml/min或不能满足透析处方所需血流量;透析静脉压升高;穿刺困难;透析充分性下降;以及内瘘出现异常体征等情况[1]。

关键词：自体动静脉内瘘异常体征血管管径风险预测模型血液透析患者透析充分性血管通路局部狭窄

离合器毂齿滚打成形损伤裂纹的预测及工艺改进

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锻压技术 2024年第6期 161-171页

作者：刘健侯玉秋薛锐胡占雄安法金王程皓董守骏天津工业大学机械工程学院天津工业大学工程教学实习训练中心天津市天海同步科技有限公司

针对离合器毂齿在滚打成形后沿毂齿侧壁根部容易出现局部裂纹的问题，采用数值模拟和实验相结合的方法分析了裂纹的产生机理。对离合器毂齿材料S420MC钢进行拉伸实验，得到其应力-应变曲线，结合ABAQUS中建立的材料本构模型，得到材料... 详细信息

针对离合器毂齿在滚打成形后沿毂齿侧壁根部容易出现局部裂纹的问题，采用数值模拟和实验相结合的方法分析了裂纹的产生机理。对离合器毂齿材料S420MC钢进行拉伸实验，得到其应力-应变曲线，结合ABAQUS中建立的材料本构模型，得到材料应力三轴度-断裂应变对应关系，并采用模拟退火算法确定了Johnson-Cook材料损伤起始准则参数。基于ABAQUS联合韧性损伤起始准则和Johnson-Cook材料损伤起始准则进行模拟，发现毂齿根部的裂纹与实际情况相同，通过工艺参数优化，消除了工件的裂纹。最后，基于优化后的工艺参数进行实际生产加工，工件未出现裂纹。优化工艺在保证产品质量的同时，提高了生产效率。

关键词：离合器毂齿滚打成形断裂准则裂纹预测韧性断裂

多芯绞扭Nb3Sn超导股线弹塑性损伤和临界电流不可逆退化的细观力学建模

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Acta Mechanica Sinica 2024年第4期40卷 49-60页

作者：景泽张雨 Institute of Extreme Mechanics and School of Aeronautics Northwestern Polytechnical UniversityXi’an710072China

Nb_(3)Sn被广泛接受是实现高场超导磁体的关键材料.然而,Nb_(3)Sn是脆性材料且其超导性能具有应变敏感性.在强磁场应用中,Nb_(3)Sn股线会受到显著的弹塑性应变甚至损伤,导致其载流能力下降.本文基于细观力学方法建立了三维平均场均匀化... 详细信息

Nb_(3)Sn被广泛接受是实现高场超导磁体的关键材料.然而,Nb_(3)Sn是脆性材料且其超导性能具有应变敏感性.在强磁场应用中,Nb_(3)Sn股线会受到显著的弹塑性应变甚至损伤,导致其载流能力下降.本文基于细观力学方法建立了三维平均场均匀化模型,研究多芯绞扭Nb_(3)Sn超导股线的弹塑性损伤行为和临界电流的不可逆退化.计算股线在单调和循环载荷作用下的等效应力-应变曲线以及Nb_(3)Sn内部的应变分布.采用辅以损伤引起退化的应变不变量标度律来表征临界电流的不可逆退化.研究发现,绞扭对股线弹塑性损伤行为和应变导致的临界电流退化起着重要作用.随着绞扭节距的增大,复合股线的刚度增大,应变极限(超过该极限时芯丝开始损伤)急剧减小.累积残余应变和芯丝的损伤共同导致超导股线临界电流的不可逆退化.实验观察到的“断崖式不可逆退化”是由于Nb_(3)Sn芯丝的损伤造成的.从力学的角度,短绞节距是缓解应变引起超导股线临界电流不可逆退化的良好选择.

关键词：临界电流弹塑性损伤 Nb3Sn 弹塑性应变细观力学超导性能股线循环载荷