检索结果-南通市图书馆

基于机器学习的PI3Kγ抑制剂虚拟筛选方法的开发

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

基于机器学习的PI3Kγ抑制剂虚拟筛选方法的开发

作者：蒋颖敏江南大学

学位级别：硕士

PI3Kγ(Phosphatidylinositol 3-kinase gamma)属于磷脂酰肌醇3-激酶家族中的IB亚类。大量研究表明PI3Kγ在造血系统,尤其在白细胞中呈现高表达,使得PI3Kγ成为一个治疗血液肿瘤、免疫、炎症等相关疾病的潜在药物靶点。因此,选择性PI3K... 详细信息

PI3Kγ(Phosphatidylinositol 3-kinase gamma)属于磷脂酰肌醇3-激酶家族中的IB亚类。大量研究表明PI3Kγ在造血系统,尤其在白细胞中呈现高表达,使得PI3Kγ成为一个治疗血液肿瘤、免疫、炎症等相关疾病的潜在药物靶点。因此,选择性PI3Kγ抑制剂的开发受到越来越多的关注。目前,PI3Kγ抑制剂主要围绕其ATP口袋进行药物设计,但激酶间ATP口袋结构高度保守,使得开发选择性PI3Kγ抑制剂充满挑战。随着研究深入,PI3Kγ一些独特的结构特征被逐渐揭示,由此为新型PI3Kγ抑制剂提供了新的开发思路。因此,将PI3Kγ结构特征融入选择性抑制剂的开发过程成为关键技术,其中计算机辅助药物设计因其高效、经济的特征成为值得借鉴的一种开发方法。本课题提出了构建机器学习的PI3Kγ多构象虚拟筛选方法,在分子水平基于PI3Kγ的结构特征进行定向开发,从而发现新型的选择性PI3Kγ抑制剂。本课题的主要工作及结果如下:(1)选择合适的蛋白结构以及精确的分子对接方法是保证PI3Kγ多构象虚拟筛选精度的关键。为此,我们使用目前主流的对接软件对多个PI3Kγ蛋白进行分子对接,通过对“采样性能”及“筛选性能”的评估,优选出合适的分子对接软件;同时,使用机器学习算法整合分子对接结果,构建贝叶斯分类模型,并使用外部数据验证各模型精度。最终结果表明CDOCKER和Glide软件更适用于PI3Kγ体系的分子对接,并且整合多构象的虚拟筛选比单构象具有更高的筛选精度。(2)PI3Kγ抑制剂与靶点蛋白Val882之间的氢键作用是开发高选择性抑制剂的关键特征。因此,基于(1)的研究工作基础,采用分子对接及药效团模型,分别将Val882及其氢键相互作用关系融入至虚拟筛选过程中,通过机器学习方法实现自动化的PI3Kγ结构特征的虚拟筛选。随后,基于课题组已有PI3Kγ抑制剂JN-PK1构建了相似性结构数据库,使用构建的虚拟筛选模型结合生物学实验评价,发现了JN-S2(IC=2.45μM),其比JN-PK1(IC=7.49μM)具有更高的γ选择性抑制作用。以上结果表明,基于PI3Kγ结构特征整合分子对接和药效团的机器学习多构象虚拟筛选模型具有较高的准确性及实用性。(3)考察PI3Kγ抑制剂的结构特征有助于虚拟筛选精度的进一步提高,为此,我们构建了结合小分子及靶点蛋白结构特征的虚拟筛选模型。通过分子指纹及分子特征的计算得到现有高选择性PI3Kγ抑制剂的关键“γ选择性”结构特征,将这些特征与(2)的研究模型进行结合以构建筛选模型。最后,通过对Drugbank药物库进行虚拟筛选,并对最终结果的前20个小分子进行比较分析,结果表明了结合小分子及大分子结构特征的机器学习多构象模型具有更高的PI3Kγ抑制剂筛选富集率(EF=48.17)。

关键词： PI3Kγ 选择性抑制剂分子对接药效团分子指纹机器学习虚拟筛选

分子对接与分子动力学模拟法探究PI3Kδ/度维利塞(Duvelisib)的选择性结合

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

化学研究与应用 2022年第2期34卷 341-348页

作者：郁莉蒋颖敏许磊朱景宇常州工程职业技术学院检验检测认证学院江苏常州213164 江南大学药学院药物设计与分子药理学实验室江苏无锡214122 江苏理工学院生物信息与医药工程研究所江苏常州213001

大量研究表明磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)与多种恶性肿瘤及免疫疾病的发生、发展密切相关,因此成为一个备受关注的药物靶点。伊德利塞(Idelalisib),PI3Kδ抑制剂,是首个被FDA批准上市的PI3K抑制剂,以此开启了PI3Kδ选择性抑制剂开发的热... 详细信息

大量研究表明磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)与多种恶性肿瘤及免疫疾病的发生、发展密切相关,因此成为一个备受关注的药物靶点。伊德利塞(Idelalisib),PI3Kδ抑制剂,是首个被FDA批准上市的PI3K抑制剂,以此开启了PI3Kδ选择性抑制剂开发的热潮,但是严重的毒副作用阻碍了该类化合物的使用。随后,度维利塞(Duvelisib,IPI-145)于2018年被批准上市,度维利塞是PI3Kδ/γ选择性抑制剂,然而目前关于度维利塞的选择性PI3K抑制分子机制报道较少,且目前尚无度维利塞/PI3K复合物晶体结构报道。因此本文采用整合的计算机模拟策略来揭示度维利塞的选择性抑制机制:通过分子对接获得度维利塞与PI3K各亚型的合理结合构象;分子动力学模拟结合自由能计算揭示选择性产生的关键位点及热点氨基酸。目前,因与其他亚型之间高度的同源性与结构保守性,使得PI3Kδ选择性抑制剂开发受到极大挑战,本文以上市药物度维利塞为研究主体,有望为新型PI3Kδ选择性抑制剂的开发及合理药物设计提供一定的指导意义。

关键词：磷脂酰肌醇-3-激酶δ(PI3Kδ) 选择性抑制剂度维利塞(Duvelisib,IPI-145) 分子对接分子动力学模拟(MD) 自由能计算

整合药效团及共价对接用于虚拟筛选JAK3抑制剂

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

化学通报 2021年第10期84卷 1102-1107页

作者：郁倩倩蒋颖敏许磊朱景宇陈蕴金坚江南大学药学院无锡214000 江苏理工学院常州213000

大量研究表明JAK3与炎症疾病的发生、发展具有密切的关系,使得JAK3成为一个极具潜力的药物靶点。其中,JAK3共价抑制剂因其选择性高、活性强的特点受到广泛关注。但是,JAK3与其家族的其他成员同源性高,使得开发JAK3选择性抑制剂充满挑战... 详细信息

大量研究表明JAK3与炎症疾病的发生、发展具有密切的关系,使得JAK3成为一个极具潜力的药物靶点。其中,JAK3共价抑制剂因其选择性高、活性强的特点受到广泛关注。但是,JAK3与其家族的其他成员同源性高,使得开发JAK3选择性抑制剂充满挑战。计算机虚拟筛选方法可以在分子水平对JAK3的结构特征进行针对性筛选,但是传统的共价对接方法效率较低、准确度欠佳,因此本文提出了一种结合药效团和共价对接的虚拟筛选策略。该联用方法从DrugBank数据库成功地筛选出已报道的JAK3临床抑制剂,表明了这种虚拟筛选不仅具有较高的效率,同时具备了较强的筛选准确性,为JAK3共价抑制剂的虚拟筛选提供一定的指导作用。

关键词： JAK3 共价选择性抑制剂药效团分子对接虚拟筛选

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

主流媒体移动端新闻标题的情感表达路径

新闻与写作 2024年第10期 110-112页

作者：蒋颖中共四川省委省直机关党校

数字时代,主流媒体面临着前所未有的挑战和变革,必须适应变化才能取得更好的传播效果。新媒体传播与传统大众传播的一个重要不同在于情感卷入,即“个体的喜怒、好恶都在成为‘真实’判断的依据”。1新媒体传播也被认为出现了“情感转向... 详细信息

数字时代,主流媒体面临着前所未有的挑战和变革,必须适应变化才能取得更好的传播效果。新媒体传播与传统大众传播的一个重要不同在于情感卷入,即“个体的喜怒、好恶都在成为‘真实’判断的依据”。1新媒体传播也被认为出现了“情感转向”,相对于传统媒体而言“数字媒介具有显著的‘情感性’”2,因此新媒体报道的效果“有赖于新闻报道引起的同情和共情”。(3)在新媒体传播平台和情感因素的影响愈发重要的传播环境中,数字时代的主流媒体如何运用情感更好地发挥舆论引导作用,成为一个不得不思考的重要问题。

关键词：新媒体传播舆论引导作用新闻报道主流媒体传播效果大众传播数字媒介移动端

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

基于DEA模型的福建省金融效率研究

福建金融 2010年第8期 16-19页

作者：晏露蓉陈宝泉吴伟蒋颖敏中国人民银行福州中心支行福建福州350003

本文分析了福建省金融服务业的发展现状,并根据2004年和2008年的经济普查数据,运用DEA等方法对福建省金融服务效率作横向比较。从整体看,全国平均水平和大部分省市金融服务业的DEA效率值均较高,但东中西部依次较低;从分项看,大部分省市... 详细信息

本文分析了福建省金融服务业的发展现状,并根据2004年和2008年的经济普查数据,运用DEA等方法对福建省金融服务效率作横向比较。从整体看,全国平均水平和大部分省市金融服务业的DEA效率值均较高,但东中西部依次较低;从分项看,大部分省市金融服务业全效率明显大于直接效率,金融服务业对相关产业的带动作用明显;与全国平均水平相比,福建省金融服务业直接效率和全效率较高,但与东部省市相比,效率提升相对乏力。

关键词： DEA模型金融机构金融效率

论金融结构与金融效率的关系——基于福建省金融业的实证检验

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

福建金融 2010年第6期 26-29页

作者：晏露蓉陈宝泉吴伟蒋颖敏中国人民银行福州中心支行福建福州350003

本文剖析了福建省金融服务业的机构结构、市场结构和功能结构以及金融效率现状,采用多元统计和计量方法,分析各金融结构变量对金融效率的影响,并得出以下政策性结论:福建省金融结构对金融效率的影响作用较为明显,银行业贷款的季节性非... 详细信息

本文剖析了福建省金融服务业的机构结构、市场结构和功能结构以及金融效率现状,采用多元统计和计量方法,分析各金融结构变量对金融效率的影响,并得出以下政策性结论:福建省金融结构对金融效率的影响作用较为明显,银行业贷款的季节性非均衡投放对效率综合变量具有负面效应;金融市场结构改革是福建省金融效率提升的关键,而调整银行业和证券业的市场比例关系是推进市场结构演进的主要着力点;扩大银行业存款和贷款总量对提高福建省金融效率意义重大。

关键词：金融结构金融效率金融功能因子分析

21世纪以来非汉语中的汉语借词研究述评(2000~2023)

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

云南师范大学学报（哲学社会科学版） 2024年第3期56卷 45-56页

作者：蒋颖中央民族大学中国少数民族语言文学学院北京100081

在我国汉语和非汉语关系的研究中,汉语借词对少数民族语言的影响最为突出。对汉语借词的研究,过去在描写、分析上做了大量的工作,而对借词适应性的专题研究做得不够。文章根据21世纪以来非汉语中的汉语借词研究成果进行述评,论述非汉语... 详细信息

在我国汉语和非汉语关系的研究中,汉语借词对少数民族语言的影响最为突出。对汉语借词的研究,过去在描写、分析上做了大量的工作,而对借词适应性的专题研究做得不够。文章根据21世纪以来非汉语中的汉语借词研究成果进行述评,论述非汉语中汉语借词研究的重要性和必要性,归纳了汉语借词在研究内容上主要有借词的类型、特点、规律研究3个方面,并进而论述汉语借词的适应性主要包括结构适应与功能适应两个部分。提出大力加强汉语借词的适应性研究必须包括以下3点:挖掘汉语借词中的中华民族共同体意识;提升对汉语借词丰富发展民族语言重要作用的科学认识;构建适合中国国情的汉语影响少数民族语言的理论体系。

关键词：汉语借词少数民族语言语言影响语言适应中国语情

2009年上半年福建省经济金融运行分析报告

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

福建金融 2009年第8期 4-8页

作者：晏露蓉李春玉宋科进余静蒋颖敏中国人民银行福州中心支行福建福州350003

2009年上半年,随着金融危机影响的逐渐显现,福建经济增长同比明显放缓。但在国家和福建一系列扩内需、保增长的政策措施和海西战略政策的强力作用下,福建经济运行从二季度开始出现企稳回升走势。在适度宽松的货币政策环境下,上半年福建... 详细信息

2009年上半年,随着金融危机影响的逐渐显现,福建经济增长同比明显放缓。但在国家和福建一系列扩内需、保增长的政策措施和海西战略政策的强力作用下,福建经济运行从二季度开始出现企稳回升走势。在适度宽松的货币政策环境下,上半年福建银行业存、贷款均大幅增长,资金市场价格和贷款利率水平持续下行,金融政策和产业政策的协调配合进一步增强,有力地支持了福建经济企稳回升。但当前形势下的海西发展资金支持问题和信贷超常规投放后的结构调整问题值得关注。

关键词：福建经济金融运行分析

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

日本利率市场化的经验及对中国的启示

福建金融 2011年第5期 15-19页

作者：陈宝泉张燕吴伟郑竑蒋颖敏王伟斌中国人民银行福州中心支行调查统计处福建福州350003

在经济实力强劲、实际利率基本为正和工业化基本完成的环境下,经过三个阶段性步骤,日元利率基本完成市场化。在此过程中,伴随金融市场产品创新和直接融资的扩大,日本充分考虑对中小金融机构的必要保护,且中央银行始终对市场利率具有调... 详细信息

在经济实力强劲、实际利率基本为正和工业化基本完成的环境下,经过三个阶段性步骤,日元利率基本完成市场化。在此过程中,伴随金融市场产品创新和直接融资的扩大,日本充分考虑对中小金融机构的必要保护,且中央银行始终对市场利率具有调控能力;但也存在因日元快速升值导致资金大量外流,且忽视资产价格等教训。鉴此,中国在推进利率市场化时,应推动金融产品多样化,逐步扩大市场化利率产品在银行负债中的规模,积极发展资本市场,为利率市场化改革创造有利条件,对可能出现的一些风险性因素需要密切关注,不能让利率市场化衍变成完全自由放任。

关键词：日本利率市场化经验教训启示