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甘姜苓术汤治疗类风湿关节炎的药效物质基础及作用机制研究

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甘姜苓术汤治疗类风湿关节炎的药效物质基础及作用机制研究

作者：蒋叶坷安徽中医药大学

学位级别：硕士

目的:类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性炎症性关节疾病,严重影响患者生活质量并可能导致残疾。经典名方甘姜苓术汤因具有散寒除湿、通痹止痛的功效,临床常在此方基础上加减或联合用药治疗类风湿关节炎。目前,有关甘姜... 详细信息

目的:类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种慢性炎症性关节疾病,严重影响患者生活质量并可能导致残疾。经典名方甘姜苓术汤因具有散寒除湿、通痹止痛的功效,临床常在此方基础上加减或联合用药治疗类风湿关节炎。目前,有关甘姜苓术汤的药效物质基础及作用机制的研究较少。本研究采用质谱技术探究甘姜苓术汤的体内外化学成分并结合网络药理学进一步阐述甘姜苓术汤治疗类风湿关节炎的作用靶点与通路,通过动物体内实验验证探讨其治疗疾病的作用机制,为经典名方甘姜苓术汤的临床应用提供科学依据。方法:1.甘姜苓术汤体内外化学成分研究本研究采用UPLC-QE-MS技术对甘姜苓术汤的体外化学成分及大鼠入血原型成分进行鉴定分析,并结合中药化学数据库进行比对。首先,将SD大鼠随机分为正常组和给药组,每组6只。给药组每天灌胃36g/kg甘姜苓术汤,连续灌胃3天。末次给药后分别在15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h从大鼠眼眶中取血,制备血清样品。随后,采用UPLC-QE-MS技术检测空白血清和含药血清样品,利用Xcalibur软件(Thermo Fisher Scientific)处理空白血样与给药组血样数据,扣除空白血清内源性成分,结合体外化学成分鉴定结果,比对离子峰的保留时间、质荷比及二级特征碎片离子,同时结合数据库及文献信息分析鉴定甘姜苓术汤的入血原型成分。2.甘姜苓术汤作用于类风湿关节炎的网络药理学研究根据鉴定出的入血原型成分对甘姜苓术汤进行网络药理学研究,利用Pharm Mapper、Swiss Target Prediction数据库检索入血原型成分的作用靶点,利用Gene Cards、GEO数据库查找类风湿关节炎的作用靶点,取入血原型成分的作用靶点与疾病靶点的交集靶点作为甘姜苓术汤治疗类风湿关节炎的潜在靶点,借助String数据库构建交集靶点蛋白互作网络,运用Cytoscape3.7.1软件筛选关键靶点基因,并构建成分-靶点-通路网络图,利用DAVID数据库对交集靶点进行GO功能富集和KEGG通路富集分析,利用Swiss Dock在线网站对筛选出的排名前3的关键靶点和关键成分进行分子对接验证。3.甘姜苓术汤对类风湿关节炎大鼠的干预作用建立弗氏完全佐剂诱导的关节炎(AA)大鼠模型,给予甘姜苓术汤和甲氨蝶呤,观察并记录大鼠体重、关节炎指数和足肿胀度,采用HE染色对各组大鼠踝关节进行组织病理学考察,酶联免疫吸附法检测各组大鼠血清中TNF-α、IL-1β炎症因子水平,通过RT-q PCR实验和Western-blot实验检测各组大鼠滑膜组织中与PI3K/AKT信号通路相关的基因、蛋白的表达水平。结果:1.甘姜苓术汤体内外化学成分研究运用UPLC-QE-MS技术在甘姜苓术汤中共鉴定出104个化合物,包含41个黄酮类化合物、18个酚酸类化合物、16个萜类化合物、8个苯丙素类化合物、5个生物碱类化合物、3个脂肪酰类、5个氨基酸类和8个其他类化合物。通过比对甘姜苓术汤体外化学成分及大鼠空白血清中的内源性成分,在口服甘姜苓术汤的大鼠血清中共鉴定得到38个入血原型成分,其中大部分为黄酮类化合物。2.甘姜苓术汤作用于类风湿关节炎的网络药理学研究以甘姜苓术汤的38个入血原型成分为研究对象进行网络药理学分析,利用Pharm Mapper、Swiss Target Prediction数据库共获得入血原型成分靶点957个。GEO数据库中以GSE55457为数据集获得665个疾病基因,其中430个上调基因,235个下调基因,Genecards数据库获得1276个靶点,删除两个疾病数据库中的重复基因共获得1821个疾病靶点,两者取交集获得327个交集靶点。利用Cytoscape3.7.1软件筛选出PIK3R1、SRC、MAPK1等靶点可能是甘姜苓术汤治疗类风湿关节炎的关键靶点,6-姜烯酚、异甘草素、异甘草香豆素可能是发挥药效的关键成分。分子对接结果表明排名前3的核心靶点和关键成分具有较好的对接活性,KEGG通路富集分析结果表明,甘姜苓术汤可能通过影响PI3K/AKT信号通路、MAPK信号通路、Ras信号通路等发挥对类风湿关节炎的治疗作用。3.甘姜苓术汤对类风湿关节炎大鼠的干预作用甘姜苓术汤可改善AA大鼠滑膜组织增生、关节内炎性细胞浸润,降低AA大鼠血清中IL-1β、TNF-α炎症因子水平,抑制AA大鼠滑膜组织中PI3K、AKT m RNA的表达和PI3K、p-AKT蛋白的表达。结论:1.分析出的入血原型成分甘草素N、甘草酚、甘草异黄酮A、6-姜烯酚、补骨脂乙素、异甘草素、芒柄花素、鹰嘴豆芽素A等可能是甘姜苓术汤治疗类风湿关节炎的主要物质基础。2.网络药理学筛选出甘姜苓术汤治疗关节炎的多个靶点与通路,这些靶点与通路与炎症反应密切相关,揭示了甘姜苓术汤治疗类风湿关节炎的机制可能与干预炎症反应有关。3.甘姜苓术汤通过抑制PI3K/AKT信

关键词：甘姜苓术汤类风湿关节炎 UPLC-QE-MS技术网络药理学 PI3K/AKT信号通路

经典名方甘姜苓术方水煎剂和配方颗粒UPLC指纹图谱及含量测定的质量差异研究

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时珍国医国药 2022年第4期33卷 885-889页

作者：陈燕蒋叶坷黄石潘凌宇韩燕全李真宝胡奇飞汪永忠安徽中医药大学第一附属医院国家中医药管理局中药制剂三级实验室中药复方安徽省重点实验室现代药物制剂安徽省工程技术中心安徽合肥2300312 安徽中医药大学安徽合肥230012 江阴天江药业有限公司江苏江阴214400

目的建立经典名方甘姜苓术方的UPLC指纹图谱以及8种指标成分含量测定方法,比较甘姜苓术水煎剂与甘姜苓术配方颗粒的指纹图谱和指标成分含量,为其质量一致性评价提供参考。方法采用ACE Excel 1.7 C_(18)色谱柱(100×2.1 mm)色谱柱;流动... 详细信息

目的建立经典名方甘姜苓术方的UPLC指纹图谱以及8种指标成分含量测定方法,比较甘姜苓术水煎剂与甘姜苓术配方颗粒的指纹图谱和指标成分含量,为其质量一致性评价提供参考。方法采用ACE Excel 1.7 C_(18)色谱柱(100×2.1 mm)色谱柱;流动相为乙腈(A)-0.05%磷酸溶液(B),梯度洗脱;检测波长为230 nm;进样量为2μL,流速为0.2 mL/min,柱温设定为30℃。采用“中药色谱指纹图谱相似度评价软件2012(A版)”计算相似度,SPSS.25.0软件进行聚类分析,SMICA13.0.3软件进行主成分分析和正交偏最小二乘法-判别分析。结果建立了甘姜苓术水煎剂和配方颗粒的指纹图谱,指认出15个共有峰,并确定了甘草苷、甘草素、异甘草苷、甘草酸单铵盐、6-姜酚、甘草查尔酮、6-姜烯酚、白术内酯II等8种指标成分;20批甘姜苓术方样品的相似度均≥0.992,水煎剂和配方颗粒的指纹图谱可以被聚类成两类。8种成分含量测定结果表明:与甘姜苓术方水煎剂相对比,配方颗粒中的6-姜烯酚和白术内酯Ⅱ指标成分含量有所上升,其他指标成分含量均不同程度降低。结论基于UPLC指纹图谱和含量测定结果可有效的评价甘姜苓术传统汤剂和配方颗粒质量有一定差异,所建立的方法准确可靠,可为甘姜苓术方质量控制和一致性评价提供参考。

关键词：经典名方甘姜苓术方 UPLC指纹图谱含量测定配方颗粒

全球金融周期、债券市场发展与跨境债券基金流动

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国际金融研究 2024年第5期 39-49页

作者：张坷坷谭小芬童临风虞梦微中央财经大学博士后科研流动站北京航空航天大学经济管理学院中央财经大学金融学院浙江工商大学金融学院

本文通过全球金融相关变量提取全球金融周期因子,考察其对2004年1月至2022年6月50个国家跨境债券基金流动的影响及各国债券市场发展对缓解全球金融周期冲击的作用。结果发现:全球金融周期紧缩会导致一国跨境债券基金流入下降,但债券市... 详细信息

本文通过全球金融相关变量提取全球金融周期因子,考察其对2004年1月至2022年6月50个国家跨境债券基金流动的影响及各国债券市场发展对缓解全球金融周期冲击的作用。结果发现:全球金融周期紧缩会导致一国跨境债券基金流入下降,但债券市场发展水平的提升会显著缓解全球金融周期紧缩造成的负向影响。如果再配合短期资本流动管理和外汇管理措施,全球金融周期对跨境债券基金流动的负向作用能够被更大幅度地减缓。机制分析表明,债券市场发展主要通过流动性渠道产生缓解作用。对于流动性溢价程度较高的经济体、外国投资者占比较低的经济体,其债券市场发展能够更好地缓冲全球金融周期对跨境债券基金流动的负向影响。此外,本国债券市场的发展会增加本国跨境债券基金对全球金融周期的敏感度,但投资者结构多样化会显著降低该敏感度。本文的研究对于厘清债券市场发展,助力中国金融市场高水平对外开放具有重要意义。

关键词：全球金融周期债券市场发展跨境债券基金流动投资者结构

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论建设金融强国中的金融风险防控

开放导报 2024年第2期 33-41页

作者：张坷坷谭小芬中央财经大学金融学院北京航空航天大学经济管理学院北京100191

加快建设金融强国,是中国经济长远发展的战略抉择,更是在经济全球化进程中维护国际金融安全的重要举措,而防控金融风险是建设金融强国的重要保障。百年变局下,我国金融风险防控面临系列挑战:国内方面,地方政府债务风险逐渐向社会风险与... 详细信息

加快建设金融强国,是中国经济长远发展的战略抉择,更是在经济全球化进程中维护国际金融安全的重要举措,而防控金融风险是建设金融强国的重要保障。百年变局下,我国金融风险防控面临系列挑战:国内方面,地方政府债务风险逐渐向社会风险与金融风险转移、大型民营企业债务风险不断攀升、中小银行面临的经济风险问题突出;国际方面,美联储货币政策进一步收紧,引致美元流动性风险加剧,地缘政治关系紧张造成金融领域风险加大等。要“开正门、堵偏门”化解存量地方债务风险,严控债务增速遏制增量债务扩张;提高房企自我造血能力,创造可持续性的房企还款来源;建立清晰的政商关系,避免企业盲目扩张;适度降低普惠金融投放量的硬性要求,加快推进中小银行整合;加深国际货币政策协调,积极应对全球流动性不足;设立地缘经济部门,加强地缘政治风险评估,强化金融风险防范,保障金融强国建设。

关键词：金融风险金融强国金融安全金融发展

轧制及时效对7050铝合金力学性能和摩擦磨损性能的影响

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热加工工艺 2024年

作者：王帆张坷星刘东冯少鹏赵小莲广西大学资源环境与材料学院广西有色金属及特色材料加工重点实验室

为了探究轧制和时效处理对7050超高强铝合金的摩擦磨损性能的影响，使用金相显微镜、万能实验机及扫描电镜等对其微观组织和力学性能进行表征，对其摩擦磨损性能进行了测试。结果表明：经过轧制处理后试样强度和硬度上升，但是塑性大幅... 详细信息

为了探究轧制和时效处理对7050超高强铝合金的摩擦磨损性能的影响，使用金相显微镜、万能实验机及扫描电镜等对其微观组织和力学性能进行表征，对其摩擦磨损性能进行了测试。结果表明：经过轧制处理后试样强度和硬度上升，但是塑性大幅下降，再经时效后合金的塑性得到一定程度的回复。轧制+时效处理试样的磨损量较小，平均摩擦系数也较小，耐磨性能更好。轧制试样的磨损机制为磨粒磨损和粘着磨损并存，轧制+时效试样的磨损机制主要以磨粒磨损为主。

关键词： 7050铝合金摩擦磨损轧制时效力学性能形变热处理

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园林绿化施工中苗木栽培养护技术分析

中文科技期刊数据库（全文版）农业科学 2024年第2期 99-102页

作者：施建坷宁波鼎顺生态建设有限公司浙江宁波315000

经济的发展和进步,推动着城市在其发展过程中更加注重园林绿化。园林绿化建设过程中植物造景作为园林建设的一种常见手段,其中所涉及到的苗木类型也较为多样。就目前园林绿化施工实际状况而言,还存在盲目栽植,选树种不当等现象。对此,... 详细信息

经济的发展和进步,推动着城市在其发展过程中更加注重园林绿化。园林绿化建设过程中植物造景作为园林建设的一种常见手段,其中所涉及到的苗木类型也较为多样。就目前园林绿化施工实际状况而言,还存在盲目栽植,选树种不当等现象。对此,对于园林绿化施工苗木栽培养护技术进行深入地分析是比较关键。文章简要概述了园林绿化施工过程中应坚持的基本原则,并在对苗木栽培常见问题进行分析的基础上,说明了园林施工技术措施、苗木栽培技术及养护技术要点,希望可以给同行业从业人员提供一定的帮助。

关键词：园林中绿化施工等苗木的栽培养护

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带有充电约束的多AGV柔性作业车间调度

计算机工程 2024年

作者：李晓辉资湖海徐坷鑫牛樱清赵毅董媛长安大学电子与控制工程学院

在制造单元不再唯一且加工时间不确定的柔性作业车间调度中，多自动导向小车(AGV)发挥着重要作用. 然而当AGV执行任务时间过长、消耗电量较多时，充电事件成为必须考虑的因素. 该研究旨在解决考虑电池约束条件下的多AGV的柔性车间作业... 详细信息

在制造单元不再唯一且加工时间不确定的柔性作业车间调度中，多自动导向小车(AGV)发挥着重要作用. 然而当AGV执行任务时间过长、消耗电量较多时，充电事件成为必须考虑的因素. 该研究旨在解决考虑电池约束条件下的多AGV的柔性车间作业调度问题. 研究综合考虑了制造单元加工时间、AGV小车搬运时间以及AGV小车充电情况等约束条件，以优化最大完工时间为目标. 针对此问题建立数学模型，将文化基因算法和自适应变邻域搜索算法相结合提出了一种混合文化基因算法. 该算法采用文化基因算法作为框架，并引入基于析取图的关键路径方法，以解决制造单元和AGV小车滞空率高的问题. 同时，为了提高算法的寻优能力并避免陷入局部最优解，利用自适应变邻域搜索对当前迭代中的最优解进行改进. 针对模型特点，设计了多种打破重组的邻域结构，以实现算法求解最优值的目标. 通过测试数据集将所提出的算法与其他算法进行对比，仿真结果的比较分析说明该算法在此问题具有寻找最优解的能力且整体性能优于所对比的算法，验证了该算法的有效性.

关键词：柔性作业车间调度自动导向小车充电文化基因算法自适应变邻域搜索算法

智能时代学习设计创新:理念、着力点与关键技术

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开放教育研究 2024年第1期30卷 55-64页

作者：黄洛颖冯晓英郭璐文张汇坷北京师范大学学习设计与学习分析重点实验室北京100875

教育数字化战略背景下教学模式变革的核心是学习设计创新。如何助力和支持智能时代学习设计创新是当前研究热点。本研究采用系统性文献综述法分析国内外学习设计领域的314篇高质量文献,发现学习设计领域的发展正进入智能时代学习设计阶... 详细信息

教育数字化战略背景下教学模式变革的核心是学习设计创新。如何助力和支持智能时代学习设计创新是当前研究热点。本研究采用系统性文献综述法分析国内外学习设计领域的314篇高质量文献,发现学习设计领域的发展正进入智能时代学习设计阶段。智能时代学习设计创新以数据驱动的学习设计生态为核心理念和目标导向,包括三大理念、五个着力点和三类关键技术。本研究能够为我国数字化转型背景下学习设计创新研究与实践提供参考。

关键词：智能时代学习设计教学模式创新数据驱动学习设计生态

开放型微通道内低表面张力工质SF-33过冷流动沸腾换热

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化工进展 2024年

作者：银了飞杨钟琳张坷昕张志强党超北京交通大学微细尺度流动与相变传热北京市重点实验室

为满足环保要求并提高微通道热沉的流动沸腾换热能力，选用一种新型的环境友好型低表面张力工质SF-33进行流动沸腾换热研究，设计并制备了在通道顶部与盖板底部间具有开放间隙的大尺寸微通道热沉，搭建了流动沸腾换热实验平台，探究SF-3... 详细信息

为满足环保要求并提高微通道热沉的流动沸腾换热能力，选用一种新型的环境友好型低表面张力工质SF-33进行流动沸腾换热研究，设计并制备了在通道顶部与盖板底部间具有开放间隙的大尺寸微通道热沉，搭建了流动沸腾换热实验平台，探究SF-33在不同入口温度、质量流速下的过冷沸腾换热特性及压降特性，并基于可视化结果分析流型转变对换热的影响。结果发现，在本文工况范围内出现了四种流型包括泡状流、弹状流、气弹—局部搅混流及气弹—局部分层流，开放结构以及较大的流通空间影响了微通道热沉内的流型布局。随着热流密度及出口干度的增加，微通道的换热系数及压降均随热流密度的增加而逐渐增大。降低工质入口温度，能够延缓CHF的发生，同时减小进出口压降。并且发现在不同质量流速条件下，随热流密度增加进出口压降的变化趋势存在显著差异。

关键词：开放型微通道低表面张力工质 SF-33 流动沸腾换热