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羟基脲对大鼠睾丸和附睾的毒性作用

毒理学杂志 2008年第6期22卷 424-427页

作者：周莉吴纯启王翠兰荆淑芳廖明阳中国医学科学院实验动物研究所新药安全评价研究中心北京100050 军事医学科学院毒物药物研究所国家(北京)药物安全评价研究中心菏泽家政职业学院

目的观察羟基脲(HU)对大鼠睾丸和附睾的毒性作用特点。方法雄性大鼠分别连续10 d腹腔注射100、200和400 mg/kg羟基脲,分别于停药第9、23天处死动物。结果从给药第7天起,200、400 mg/kg组雄性大鼠体重明显下降。停药第9时,病理组织形态... 详细信息

目的观察羟基脲(HU)对大鼠睾丸和附睾的毒性作用特点。方法雄性大鼠分别连续10 d腹腔注射100、200和400 mg/kg羟基脲,分别于停药第9、23天处死动物。结果从给药第7天起,200、400 mg/kg组雄性大鼠体重明显下降。停药第9时,病理组织形态学观察显示曲细精管内生精细胞缺失、脱落明显,400 mg/kg组部分管腔甚至出现大量多核巨细胞,附睾出现脓肿。睾丸和附睾组织的病理损害,在停药第23天较第9天更为严重。无论停药第9、23天,前列腺和精囊腺未见明显组织病理学变化。睾丸病理切片TUNEL染色的结果显示给予HU后,各剂量组发生凋亡的细胞明显增多。结论雄性大鼠连续10 d腹腔注射HU 100 mg/kg以上,可以引起睾丸和附睾明显的病理损害,表明HU生殖毒性作用的靶器官是睾丸和附睾,而且停药后一段时间内毒性表现具有延迟性。

关键词：大鼠睾丸组织病理生殖毒性

羟基脲对大鼠Sertoli-germ细胞共培养的影响

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中国临床药理学与治疗学 2008年第5期13卷 512-516页

作者：周莉吴纯启杨保华荆淑芳廖明阳中国医学科学院实验动物研究所新药安全评价研究中心北京100050 军事医学科学院毒物药物研究所国家(北京)药物安全评价研究中心北京100850

目的:观察羟基脲(Hydroxyurea,HU)对雄性大鼠Sertoli-germ细胞共培养的细胞毒性作用。方法:在Sertoli-germ细胞共培养模型中分别加入不同浓度HU(0、10-3、10-2、10-1mol/L)后,孵育96h;以及加入10-2mol/LHU后分别孵育24、48、72、96h。结果:在各给药组,96h时HU导致germ细胞从Sertoli细胞层的脱落增加,呈现量效关系。在10-3mol/L以上浓度组,细胞活性逐渐下降,细胞脱落增加。同样,随着给药时间的增加,germ细胞脱落率和乳酸脱氢酶(LDH)的漏出逐渐增加,细胞活性逐渐下降。结论:HU对雄性大鼠睾丸Sertoli-germ细胞共培养模型的germ细胞具有明显毒性作用。

关键词：羟基脲 Sertoli-germ细胞共同培养技术细胞毒性

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Y11颗粒复方的非临床幼龄动物毒理学研究

Y11颗粒复方的非临床幼龄动物毒理学研究

正丁基硫代磷酰三胺对体细胞和生殖细胞的致突变性研究

中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

作者：吴纯启荆淑芳廖明阳王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:儿童在机体成分,生理功能,药物的吸收、分布、蛋白结合、代谢及排泄等药物处置动力学以及对药物的毒性敏感性等方面,均存在儿童与成年之间的差异。开展幼龄动物的非临床安全性评价,有利于为儿科药物提供非临床安全性方面的数据资料... 详细信息

目的:儿童在机体成分,生理功能,药物的吸收、分布、蛋白结合、代谢及排泄等药物处置动力学以及对药物的毒性敏感性等方面,均存在儿童与成年之间的差异。开展幼龄动物的非临床安全性评价,有利于为儿科药物提供非临床安全性方面的数据资料,以支持其临床试验并为制订临床用药方案提供临床前实验资料。Y11颗粒复方为中药复方,用于治疗小儿腹泻,已经在北京儿童医院应用于小儿腹泻病的临床治疗。为了评价其在儿科用药的安全性,为临床试验提供安全性的资料,本研究开展了Y11颗粒复方的幼龄大鼠重复给药毒性研究及成年大鼠与幼龄大鼠的急性毒性比较研究。材料与方法:急性毒性试验中,开展了成年大鼠和PND14的仔鼠的毒性比较研究,动物均单次给药,剂量为12g/kg。给药后观察皮肤、粘膜、毛色、眼睛、呼吸、循环、自主活动及中枢神经系统行为表现等2周。长期毒性试验中,共设12g/kg、4g/kg、1.33g/kg三个染毒剂量组和一个溶剂对照组,在幼龄大鼠出生后第10天首次给药,每天一次,连续灌胃给药13周。每天记录母鼠的授乳、做窝、养仔等行为和仔鼠的外观、行为方面的异常体征,断乳前每天称1次仔鼠体重,断乳后每周称2次仔鼠体重。GD至断乳日称重母鼠体重4次。定期检测摄食量,在不同时间检查幼龄大鼠的生长发育和反射发育情况,包括:下门齿萌出、睁眼、张耳、睾丸下降、包皮分离、阴道张开、空中翻正反射、听觉惊愕反射、负趋地性反射。于PND进行大鼠的自发活动检查。在PND进行仔鼠的生殖功能检查。于给药中期(48只),给药期结束(48只)和恢复期结束(96只)对动物进行血液学、血液生化学和组织病理学检查。结果:幼龄及成年大鼠单次灌胃给药12g/kg Y11颗粒复方,对动物的临床体征及大体尸检观察均未见影响;但是,Y11颗粒复方对幼龄动物体重的影响要明显强于成年动物,可明显减低幼龄动物在给药后的体重增长。且雄性幼龄动物更为敏感。幼龄大鼠灌胃Y11颗粒复方13周,其毒性表现为高剂量下动物在哺乳期及断乳后前2周出现体重增长变缓,拉黄色稀便、局限性脱毛等临床体征,母鼠及仔鼠哺乳期摄食量下降以及仔鼠睁眼发育延缓等。Y11颗粒复方染毒对幼龄大鼠的自发活动、生长及反射指标、动物的交配能力以及骨密度及临床病理学分析等则均未见明显的影响。给药13周后,12、4 g/kg/天剂量可致雄性大鼠发生α2μ-球蛋白肾病综合症,1.33 g/kg/天剂量则仅发生α2μ-球蛋白肾病综合症前期的肾小管萎缩等轻度改变。停药4周后,12、4g/kg/天剂量组动物α2μ-球蛋白肾病综合症未见明显恢复,1.33 g/kg/天剂量组动物肾小管萎缩完全恢复。Y11颗粒复方各剂量下对雌性大鼠肾脏未见明显毒性损害作用,对雌、雄大鼠肾脏以外脏器组织未见明显病理损害作用。综合以上实验结果,在本实验所确定的条件下,SD大鼠灌胃染毒Y11颗粒复方共13周,其一般毒性的最低可观察到损害作用水平(LOAEL)为1.33g/kg。结论:Y11颗粒复方对幼龄大鼠的毒性强于成年大鼠,反复给药13周后,其一般毒性的最大未观察到损害作用水平(NOAEL)为4g/kg。幼龄动物毒理学实验应按照相关指导原则的要求,针对供试品的药理学、药代动力学特征,以个案处理为原则,进行合理的设计与严格的实施;实施过程中应处理好动物给药、分组设计、统计学处理等方面的难点。

关键词： Y11颗粒复方幼龄动物急性毒性长期毒性生长发育

来源： cnki会议评论

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正丁基硫代磷酰三胺对体细胞和生殖细胞的致突变性研究

2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：原野荆淑芳于永生陈健恒吴纯启施畅军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:采用小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠显性致死突变试验评价正丁基硫代磷酰三胺（NBTP）对体细胞和生殖细胞的致突变性。方法:NBTP用玉米油溶解,小鼠骨髓细胞染色体畸变试验中雄性小鼠单次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg,高剂... 详细信息

目的:采用小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠显性致死突变试验评价正丁基硫代磷酰三胺（NBTP）对体细胞和生殖细胞的致突变性。方法:NBTP用玉米油溶解,小鼠骨髓细胞染色体畸变试验中雄性小鼠单次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg,高剂量组动物于给药后24、48及72h取材制片,其它组动物于给药后24h取材制片。每只动物在油镜下分析100个中期相细胞,记录染色体畸变率。小鼠显性致死突变试验中雄鼠每天1次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg连续5天后,与处女雌鼠共进行7个周次的交配。每批雌鼠于同笼结束后第14天处死,计数总着床数、黄体数、死胎、活胎和吸收胎数,计算受孕率、窝均着床数、窝均黄体数、着床前丢失率、着床后丢失率、窝均活胎数、窝均非活胎数、显性致死突变率。两个试验均设环磷酰胺单次腹腔注射阳性对照组。结果:小鼠单次灌胃NBTP 24h后,低、中、高剂量组骨髓细胞染色体畸变率分别为2.4%、3.0%和2.0%,高剂量组24、48和72h的骨髓细胞染色体畸变率均未超过4%。经CochranArmi rage检验未显示明显的剂量反应关系（z=-0.3406,p＞0.05）,卡方检验表明各剂量组以及高剂量组各时间点染色体畸变率与溶媒对照组相比无显著性升高,说明NBTP无致小鼠骨髓细胞染色体畸变效应。小鼠显性致死突变试验的七个交配周次中,NBTP各剂量组和阳性对照组雌鼠的受孕率均为100%,对照组第1周次交配的受孕率为97.5%。NBTP各剂量组和阳性对照组母鼠的着床前丢失率、母鼠的平均着床数、黄体数、活胎数均与对照组无明显差异。NBTP各剂量组母鼠的平均非存活着床数与对照组相比未见明显的差异（低剂量NBTP给药组第6周次的平均非存活着床数明显低于对照组）。阳性对照组母鼠在第一和第二交配轮次的平均非存活着床数明显高于对照组,相应的着床后丢失率也明显高于对照组。与对照组相比较,NBTP各剂量组母鼠的致死突变率大多为负值,偶见较低的正值,表明NBTP无显性致死作用。结论:本试验条件下NBTP无致小鼠骨髓细胞染色体畸变效应,也无显性致死作用。

关键词：正丁基硫代磷酰三胺骨髓细胞染色体畸变试验显性致死试验

来源： cnki会议评论

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大鼠与家兔胎仔骨骼的批量单染和双染法

癌变．畸变．突变 2010年第4期22卷 295-297页

作者：荆淑芳吴纯启廖明阳军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的:建立一种能够快速、有效地对大鼠和家兔胎仔骨骼进行批量单染和双染的方法。方法:通过制作染色用具及建立染色程序,对大鼠和家兔胎仔进行单染和双染,并对新建方法与常规方法的染色效果进行比较。结果:新建的骨骼染色方法能够减少... 详细信息

目的:建立一种能够快速、有效地对大鼠和家兔胎仔骨骼进行批量单染和双染的方法。方法:通过制作染色用具及建立染色程序,对大鼠和家兔胎仔进行单染和双染,并对新建方法与常规方法的染色效果进行比较。结果:新建的骨骼染色方法能够减少工作量,节约耗材,且染色效果与常规方法相同。结论:这种新方法可应用于药物的安全评价。

关键词：胎仔骨骼批量染色单染法双染法大鼠家兔

大黄中游离蒽醌对HK-2细胞系的毒性作用研究

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中国新药杂志 2007年第3期16卷 189-192,199页

作者：王青秀吴纯启杨红莲荆淑芳金城肖小河廖明阳军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 解放军302医院全军中药研究所北京100039

目的:观察大黄中大黄素等游离蒽醌对人近曲小管上皮细胞(HK-2)的细胞毒性作用及毒性作用机制。方法:体外培养HK-2细胞,利用MTT法评价大黄素等对HK-2细胞的增殖抑制作用,观察不同浓度药物对细胞形态和LDH释放率的影响,利用TUNEL染色检测... 详细信息

目的:观察大黄中大黄素等游离蒽醌对人近曲小管上皮细胞(HK-2)的细胞毒性作用及毒性作用机制。方法:体外培养HK-2细胞,利用MTT法评价大黄素等对HK-2细胞的增殖抑制作用,观察不同浓度药物对细胞形态和LDH释放率的影响,利用TUNEL染色检测大黄素等对HK-2细胞凋亡的影响,细胞线粒体膜电位和活性氧(ROS)生成的检测采用流式细胞技术,分别以DCFH-DA和罗丹明-123为荧光探针。结果:大黄素、大黄酸和大黄素甲醚作用HK-2细胞48 h后,明显抑制细胞增殖,其IC50值分别为130.65,82.97和76.02μmol.L-1,芦荟大黄素轻微抑制HK-2细胞增殖,大黄酚作用不明显。大黄素、大黄酸和大黄素甲醚能够导致细胞皱缩和空泡化,LDH漏出率增加以及促使细胞凋亡,3种蒽醌均使细胞的线粒体膜电位降低,而ROS生成减少,80μmol.L-1大黄素预处理细胞能够明显降低H2O2引起的ROS升高。结论:大黄素、大黄酸和大黄素甲醚可能是大黄中主要的肾毒性物质,能够引起HK-2细胞的凋亡,其机制可能涉及线粒体膜电位途径,但是不包括ROS生成途径。

关键词：人近曲小管上皮细胞(HK-2细胞) 大黄细胞凋亡线粒体膜电位活性氧(ROS)

大鼠灌胃幽门螺杆菌基因工程活菌载体苗的胚胎-胎仔发育毒性试验及出生后发育评价

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大鼠灌胃幽门螺杆菌基因工程活菌载体苗的胚胎-胎仔发育毒性试验...

大鼠灌胃幽门螺杆菌基因工程活菌载体苗的胚胎-胎仔发育毒性试验及出生后发育评价

2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：荆淑芳杨觐萍闫小娇任荣娟只得美吴纯启军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心

目的本研究旨在评价幽门螺杆菌基因工程活菌载体苗对大鼠潜在的致畸作用、发育毒性及出生后发育的影响。材料与方法参照FDA的BDER有关传染性疾病的预防及治疗性疫苗生殖毒性的指导原则,将100只雌性Sprague Daw-ley大鼠随机分为2组。雌... 详细信息

目的本研究旨在评价幽门螺杆菌基因工程活菌载体苗对大鼠潜在的致畸作用、发育毒性及出生后发育的影响。材料与方法参照FDA的BDER有关传染性疾病的预防及治疗性疫苗生殖毒性的指导原则,将100只雌性Sprague Daw-ley大鼠随机分为2组。雌性动物于交配前2周初次免疫,再于2周后给予第2次免疫并且开始雌雄同笼交配,交配结束后于妊娠期第13天(GD)胚胎器官形成期中段最后(即第3次)免疫给药1次。动物的免疫剂量为人临床拟用剂量(2×10cfu/人),即2×10cfu/只。免疫途径为灌胃,并在每次免疫前灌胃饱和NaHCO以中和胃酸。对照组每只灌胃3 ml的0.9%氯化钠注射液。研究期间每天观察动物存活、临床体征、流产、提前生产等情况,并以适当间隔期测定雌鼠的体重、摄食量。每组取30只动物于妊娠第20天安乐死,剖宫后确定左右两侧卵巢的黄体数,称量子宫连胎重,检查着床点、活胎、死胎、吸收胎的数目与分布。鉴别胎仔的性别,称量胎仔体重,并进行外观、软组织(内脏解剖)和骨骼(茜素红S染色)畸形学的检查与评价。余下的每组20只动物经自然分娩后观察仔鼠在哺乳期的临床体征、摄食量、体重增长以及生长与反射发育指标,并于断乳期进行终末处死和尸检。于首次、第2次和末次免疫的给药前,以及两个终末处死日之前测定疫苗诱导的抗体反应,以核实对母体抗体的暴露量。结果实验结果表明,实验组雌鼠于第二次免疫后即呈现血清抗体阳性,并在第3次免疫后出现抗体水平增加。与对照组相比,疫苗处理组动物的体重、孕鼠增重、摄食量、及临床体征等均未见明显改变降。与对照组相比,在黄体数、着床数、活胎数、吸收胎数、着床后丢失和着床前丢失等方面,也均未见具有生物学意义的差异。与对照组相比,在胎鼠的体重、雌雄胎仔的性别比,以及枕骨、掌骨、跖骨和尾骨的骨化发育方面,也未见疫苗处理相关的影响。与溶剂对照组相比,在外观、内脏和骨骼的畸形与变异的胎仔数和窝数,总畸形率,以及胎仔的出生后发育等方面,也均未见具有生物学意义的差异。结论在本实验所确定的条件下,幽门螺杆菌基因工程活菌载体苗对Sprague Dawley大鼠的母体毒性、发育毒性和出生后发育影响的最大无损害效应水平(NOAEL)均为2×10cfu/只。

关键词：发育毒性活菌载体菌

来源： cnki会议 cnki会议评论

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大鼠灌胃幽门螺杆菌基因工程活菌载体苗的胚胎-胎仔发育毒性试验...

作者：荆淑芳杨觐萍闫小娇任荣娟只得美吴纯启军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心

目的本研究旨在评价幽门螺杆菌基因工程活菌载体苗对大鼠潜在的致畸作用、发育毒性及出生后发育的影响。材料与方法参照FDA的BDER有关传染性疾病的预防及治疗性疫苗生殖毒性的指导原则,将100只雌性Sprague Dawley大鼠随机分为2组。雌性... 详细信息

目的本研究旨在评价幽门螺杆菌基因工程活菌载体苗对大鼠潜在的致畸作用、发育毒性及出生后发育的影响。材料与方法参照FDA的BDER有关传染性疾病的预防及治疗性疫苗生殖毒性的指导原则,将100只雌性Sprague Dawley大鼠随机分为2组。雌性动物于交配前2周初次免疫,再于2周后给予第2次免疫并且开始雌雄同笼交配,交配结束后于妊娠期第13天(GD_(13))胚胎器官形成期中段最后(即第3次)免疫给药1次。动物的免疫剂量为人临床拟用剂量(2×10~(10)cfu/人),即2×10~(10) cfu/只。免疫途径为灌胃,并在每次免疫前灌胃饱和NaHCO_3以中和胃酸。对照组每只灌胃3 ml的0.9%氯化钠注射液。研究期间每天观察动物存活、临床体征、流产、提前生产等情况,并以适当间隔期测定雌鼠的体重、摄食量。每组取30只动物于妊娠第20天安乐死,剖宫后确定左右两侧卵巢的黄体数,称量子宫连胎重,检查着床点、活胎、死胎、吸收胎的数目与分布。鉴别胎仔的性别,称量胎仔体重,并进行外观、软组织(内脏解剖)和骨骼(茜素红S染色)畸形学的检查与评价。余下的每组20只动物经自然分娩后观察仔鼠在哺乳期的临床体征、摄食量、体重增长以及生长与反射发育指标,并于断乳期进行终末处死和尸检。于首次、第2次和末次免疫的给药前,以及两个终末处死日之前测定疫苗诱导的抗体反应,以核实对母体抗体的暴露量。结果实验结果表明,实验组雌鼠于第二次免疫后即呈现血清抗体阳性,并在第3次免疫后出现抗体水平增加。与对照组相比,疫苗处理组动物的体重、孕鼠增重、摄食量、及临床体征等均未见明显改变降。与对照组相比,在黄体数、着床数、活胎数、吸收胎数、着床后丢失和着床前丢失等方面,也均未见具有生物学意义的差异。与对照组相比,在胎鼠的体重、雌雄胎仔的性别比,以及枕骨、掌骨、跖骨和尾骨的骨化发育方面,也未见疫苗处理相关的影响。与溶剂对照组相比,在外观、内脏和骨骼的畸形与变异的胎仔数和窝数,总畸形率,以及胎仔的出生后发育等方面,也均未见具有生物学意义的差异。结论在本实验所确定的条件下,幽门螺杆菌基因工程活菌载体苗对Sprague Dawley大鼠的母体毒性、发育毒性和出生后发育影响的最大无损害效应水平(NOAEL)均为2×10~(10) cfu/只。

关键词：发育毒性活菌载体菌

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大黄素对HK-2细胞周期增殖的影响

毒理学杂志 2007年第6期21卷 440-443页

作者：王青秀吴纯启杨红莲荆淑芳解跃华金城肖小河廖明阳军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 解放军302医院全军中药研究所

目的研究大黄素对人肾小管上皮细胞系HK-2细胞的毒性和细胞周期的影响。方法体外培养HK-2细胞,利用噻唑蓝法(MTT)评价大黄素对HK-2细胞增长抑制的IC50,观察不同浓度药物对细胞形态和培养液乳酸脱氢酶(LDH)活力的影响,利用流式细胞仪检... 详细信息

目的研究大黄素对人肾小管上皮细胞系HK-2细胞的毒性和细胞周期的影响。方法体外培养HK-2细胞,利用噻唑蓝法(MTT)评价大黄素对HK-2细胞增长抑制的IC50,观察不同浓度药物对细胞形态和培养液乳酸脱氢酶(LDH)活力的影响,利用流式细胞仪检测大黄素对HK-2细胞周期的影响。结果大黄素作用HK-2细胞48 h后,明显抑制细胞的增值,其IC50值为130.65μmol/L,并且能够导致细胞发生皱缩和空泡化,LDH漏出率增加,同时对细胞周期产生阻滞作用,随着浓度的增高,G0/G1期细胞比例逐渐下降。而S期细胞明显升高。结论大黄素在体外对于HK-2的增殖具有明显的抑制作用,而这种作用可能是通过改变了HK-2细胞正常的细胞周期来实现的。

关键词：大黄素 HK-2细胞细胞周期