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基于液相高分辨质谱联用技术的乌司他丁糖蛋白中O-糖胺聚糖的结构鉴定与评价研究

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中国药学杂志 2023年第18期58卷 1636-1640页

作者：刘博黄露王悦许蓉蓉范慧红中国食品药品检定研究院国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室北京102629

目的建立乌司他丁中O-糖胺聚糖的鉴定与评价方法,为产品的质量一致性评价奠定基础。方法利用化学降解与盐析法,将O-糖胺聚糖从乌司他丁糖蛋白中释放及沉淀分离,通过液相-三重四级轨道阱-高分辨质谱(UHPLC-Orbitrap-HRMS)技术,对O-糖... 详细信息

目的建立乌司他丁中O-糖胺聚糖的鉴定与评价方法,为产品的质量一致性评价奠定基础。方法利用化学降解与盐析法,将O-糖胺聚糖从乌司他丁糖蛋白中释放及沉淀分离,通过液相-三重四级轨道阱-高分辨质谱(UHPLC-Orbitrap-HRMS)技术,对O-糖胺聚糖进行质谱数据的采集与分析。结果通过对3批乌司他丁溶液以及4批乌司他丁注射液中O-糖胺聚糖精确相对分子质量以及各分子离子峰响应强度比例进行解析与计算,证明企业A生产的乌司他丁产品与原研制剂中的O-糖胺聚糖的主要糖型基本一致。结论本研究所建立的乌司他丁中O-糖胺聚糖的表征与评价方法准确、可靠、适用范围广,不仅能够实现对于乌司他丁产品中的O-糖修饰的质量评价,也能够对其他糖蛋白类药物的O-糖修饰表征与分析起到示范性作用。

关键词： O-糖胺聚糖乌司他丁高分辨质谱质量一致性评价

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门冬酰胺酶效价和纯度测定方法研究

药物分析杂志 2022年第1期42卷 156-165页

作者：王悦陈欣桐李京范慧红中国食品药品检定研究院北京102629 化学药品质量研究与评价重点实验室北京102629

目的:建立和优化鉴别、纯度和效价测定等质量控制方法,提高和完善大肠埃希菌(Escherichia coli)、欧文氏菌(Erwinia carotovora)来源的门冬酰胺酶的质量标准。方法:考察了Xbridge protein BEH SEC(300 mm×7.8 mm,3.5μm,200A)和TSK G30... 详细信息

目的:建立和优化鉴别、纯度和效价测定等质量控制方法,提高和完善大肠埃希菌(Escherichia coli)、欧文氏菌(Erwinia carotovora)来源的门冬酰胺酶的质量标准。方法:考察了Xbridge protein BEH SEC(300 mm×7.8 mm,3.5μm,200A)和TSK G3000swxl(300 mm×7.8 mm,5μm)2款色谱柱在纯度测定方法中的分离情况,并对流动相进行了优化;考察了效价测定方法中反应的量效关系和线性范围,探讨了斜率比模型和标准曲线法的效价计算方式。结果:以0.1 mol·L^(-1)磷酸盐缓冲液(pH 6.7)为流动相,采用Xbridge protein BEH SEC色谱柱进行分离,主峰前后各杂质峰分离度有了较大改善。2种菌种来源的门冬酰胺酶效价反应剂量在2~30 U·mL^(-1)范围内均呈直线反应,r均大于0.995,标准曲线测定方法更为简单、准确,样品采用高低双剂量可以有效消除实验误差,双剂量测定偏差可小于±2.0%。结论:与绝对法相比,相对法在效价测定的准确度和重现性方面都有较大提高;优化后的纯度测定方法提高了杂质峰的分离度,可以更好地避免因积分方式带来的结果误差。

关键词：门冬酰胺酶大肠埃希菌欧文氏菌纯度效价测定鉴别质量标准

2010年版《中国药典》中多糖类药物标准的修订

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中国药学杂志 2010年第17期45卷 1294-1296页

作者：范慧红中国药品生物制品检定所北京100050

目的介绍2010年版《中国药典》二部收载的多糖类药物标准修订情况。方法根据国内外药典及文献,总结多糖类药物结构分析、理化性质分析以及质控研究现状,对4个品种质量标准增修订项目分别介绍。结果与结论通过现行药典品种标准修订情况... 详细信息

目的介绍2010年版《中国药典》二部收载的多糖类药物标准修订情况。方法根据国内外药典及文献,总结多糖类药物结构分析、理化性质分析以及质控研究现状,对4个品种质量标准增修订项目分别介绍。结果与结论通过现行药典品种标准修订情况的介绍,为我国对多糖类药物监管和研发提供参考。

关键词：多糖类药物结构分析理化性质分析质量标准

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蛇毒血凝酶质控关键技术研究进展

中国药物警戒 2023年第10期20卷 1195-1200页

作者：刘博郭云霄刘莉莎范慧红中国食品药品检定研究院北京102629 国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室北京102629 中国药科大学药学院江苏南京210009

近年来,随着蛇毒血凝酶在临床中的广泛应用,对其产品质量的要求也在不断提高。但受限于产品的复杂性以及技术手段的制约,其质控关键技术的发展,尤其是结构表征、纯度分析以及效价测定等质控项目越来越难以满足日趋严格的质控要求。本综... 详细信息

近年来,随着蛇毒血凝酶在临床中的广泛应用,对其产品质量的要求也在不断提高。但受限于产品的复杂性以及技术手段的制约,其质控关键技术的发展,尤其是结构表征、纯度分析以及效价测定等质控项目越来越难以满足日趋严格的质控要求。本综述参考了国内外药典和其他蛋白类药物的最新研究进展,对蛇毒血凝酶药物的结构特征、纯度以及效价测定方法进行系统的总结和展望,希望能够对血凝酶类药品质控水平的全面提升提供参考。

关键词：血凝酶质量控制一级结构高级结构纯度活性蛇毒

高效体积排阻色谱与多角激光光散射仪联机测定低分子肝素分子量及分子量分布

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中国药学杂志 2009年第2期44卷 140-142页

作者：李京范慧红中国药品生物制品检定所北京100050

目的测定低分子肝素的分子量及其分布。方法高效体积排阻色谱,以0.2mol·L-1硫酸钠水溶液(pH5.0)为流动相,TSK-GELG2000SWxl凝胶色谱柱,示差折光检测器与多角激光光散射仪联用。结果获得了供试品的分子量与分子量分布,并与《欧洲药典》... 详细信息

目的测定低分子肝素的分子量及其分布。方法高效体积排阻色谱,以0.2mol·L-1硫酸钠水溶液(pH5.0)为流动相,TSK-GELG2000SWxl凝胶色谱柱,示差折光检测器与多角激光光散射仪联用。结果获得了供试品的分子量与分子量分布,并与《欧洲药典》中规定的高效体积排阻色谱法的测定结果比较,结果一致。结论本法不需要分子量对照品,可以直接测定低分子肝素分子量及其分布,快速简便,结果该确。

关键词：低分子肝素分子量多角激光光散射仪

基于液相高分辨质谱联用与核磁共振技术的甘露特钠结构鉴定

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中国药学杂志 2023年第18期58卷 1657-1663页

作者：王悦陈欣桐刘博宋玉娟李俏吟范慧红中国食品药品检定研究院国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室北京102629

目的建立国家一类新药甘露特钠首批国家标准物质,对标准物质的寡糖结构进行确证。方法采用液质联用、核磁共振等方法确证待标物的结构。液相色谱采用GE Superdex 30 Increase 10/300GL色谱柱对寡糖进行分离,采用负离子模式进行质谱检... 详细信息

目的建立国家一类新药甘露特钠首批国家标准物质,对标准物质的寡糖结构进行确证。方法采用液质联用、核磁共振等方法确证待标物的结构。液相色谱采用GE Superdex 30 Increase 10/300GL色谱柱对寡糖进行分离,采用负离子模式进行质谱检测;采用一维、二维核磁共振技术,对聚甘露糖醛酸、聚古罗糖醛酸及待标物进行结构分析。结果通过对质谱、光谱的分析,确证了甘露特钠待标品是以2~10糖组成的寡糖混合物,分子骨架以甘露糖醛酸为主,与理论结构一致。结论本研究建立了甘露特钠结构确证方法,并对甘露特钠首批对照品的相对分子质量、分子结构进行了确证。

关键词：甘露特钠高分辨质谱核磁共振结构鉴定国家对照品甘露糖醛酸古罗糖醛酸

欧洲药典低分子肝素相对分子质量对照品国际协作标定

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中国药学杂志 2013年第21期48卷 1864-1869页

作者：李京范慧红中国食品药品检定研究院北京100050

目的欧洲药品质量管理局(European Directorate on Quality of Medicines,EDQM)和英国国家生物制品检定所(National Institute for Biological Standards and Control,NIBSC)组织国际协作标定,建立第2批和第3批欧洲药典(European Pharmacopoeia,EP)低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)相对分子质量对照品。方法标定分为2个阶段,中国食品药品检定研究院(National Institutes for Food and Drug Control,NIFDC)参加了第二阶段的标定工作,采用EP中收载的高效体积排阻色谱法,用首批相对分子质量对照品(CRS1)和换批对照品(cCRS2、cCRS3)对7个市场上销售的具有不同相对分子质量及分布的低分子肝素产品(A～G)进行测定。结果 cCRS2和cCRS3数均相对分子质量(number average molecular mass,Mn)的最初赋值为3 700,测定结果表明,该赋值使cCRS2和cCRS3的计算结果与CRS1存在较大的系统误差,于是调整Mn赋值为3 800,经重新计算,cCRS2与cCRS3和CRS1的计算结果十分接近。NIBSC还对相对分子质量测定方法进行了规范。结论待标品(cCRS2、cCRS3)可以作为EP的低分子肝素相对分子质量对照品使用,Mn=3 800。

关键词：低分子肝素相对分子质量相对分子质量分布对照品欧洲药典协作标定

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核苷类抗病毒药物质量控制研究进展

中国药物警戒 2022年第6期19卷 692-696页

作者：黄露刘博王岩范慧红张庆生中国食品药品检定研究院北京102629 国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室北京102629

近年来核苷类抗病毒药物呈现出蓬勃发展的态势,其质量控制标准也在不断发展与完善。本研究基于《中华人民共和国药典》2020年版(ChP 2020)、《美国药典》43版(USP 43)、《欧洲药典》10.0版(EP 10.0)、《日本药典》17版(JP 17)等国内外... 详细信息

近年来核苷类抗病毒药物呈现出蓬勃发展的态势,其质量控制标准也在不断发展与完善。本研究基于《中华人民共和国药典》2020年版(ChP 2020)、《美国药典》43版(USP 43)、《欧洲药典》10.0版(EP 10.0)、《日本药典》17版(JP 17)等国内外及相关指导原则等参考资料,全面归纳了核苷类抗病毒药物在药典中的收载情况,对常见核苷类抗病毒药物的质量控制方法进行总结,对其鉴别、含量测定、有关物质及遗传毒性杂质等关键质控项目进行全面分析,深入对比并重点阐述有关物质检查这一关键质量属性的质控研究进展,期望为更为精准的核苷类抗病毒药物质量控制方法的研究与开发提供参考。

关键词：核苷类抗病毒药物药典质量控制鉴别含量测定有关物质遗传毒性杂质

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达肝素钠注射液质量评价

药物评价研究 2022年第8期45卷 1584-1591页

作者：李京龚益妮邓利娟张佟范慧红中国食品药品检定研究院北京102629 国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室北京102629

目的考察国内达肝素钠注射液的质量现状及存在问题,对现行质量标准的科学性及检验方法进行研究,为安全监管提供参考。方法对达肝素钠注射液进行国家评价性抽验,生产企业分别为常州千红生化制药股份有限公司、河北常山生化药业股份有限... 详细信息

目的考察国内达肝素钠注射液的质量现状及存在问题,对现行质量标准的科学性及检验方法进行研究,为安全监管提供参考。方法对达肝素钠注射液进行国家评价性抽验,生产企业分别为常州千红生化制药股份有限公司、河北常山生化药业股份有限公司、南京健友生化制药股份有限公司、辉瑞制药有限公司。采用法定标准方法和探索性研究方法对抽验样品进行检验,对检验结果进行统计分析。建立并完善了多个检验方法:宽分布标样法测定相对分子质量与相对分子质量分布;采用全自动血凝仪终点法及动力学法测定抗Xa因子和抗IIa因子效价;阴离子交换色谱法检查有关物质和游离硫酸根;细菌内毒素检查;拉曼光谱快检模型。结果4个厂家40批样品法定检验及探索性研究检验合格率为100%,产品质量较好。质量标准中存在的主要问题是:企业注册标准相对分子质量测定方法不够合理,使用的相对分子质量对照品为已经淘汰的欧洲药典对照品或美国的依诺肝素钠相对分子质量对照品,实验操作复杂,计算误差大;没有对降解杂质游离硫酸盐进行控制。产品质量上的主要问题是:与原研产品相比,国产达肝素钠重均相对分子质量及大于8000的级分控制的比较好,但重均相对分子质量小于3000的级分与原研产品(9.0%~10.0%)相比占比较高,为11.0%~13.0%,该项目限度为“不得过13.0%”;抗Xa因子效价国产达肝素钠控制较好,原研企业在标准中还规定了抗IIa因子效价范围,有部分国产厂家产品抗IIa效价偏高,因此抗Xa因子与抗IIa因子效价比偏低;游离硫酸盐为降解杂质,虽然企业注射液标准中没有规定,但所有厂家产品的检测结果均较低,小于0.02%,符合要求;原研产品没有检出硫酸皮肤素,国内产品均检出,但均小于2.0%,符合要求。结论国产低分子肝素按生产工艺分类审批后,产品质量大幅提高,但目前的企业注册标准由于审批年代较早,质控项目与方法较为落后,应尽快建立统一的国家标准,进一步提高我国低分子肝素类产品质控水平与质量。

关键词：低分子肝素达肝素钠评价性抽验质量评价相对分子质量抗Xa因子和抗IIa因子效价