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克唑替尼在中国ALK基因重排的非小细胞肺癌人群中临床疗效的异质性研究

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克唑替尼在中国ALK基因重排的非小细胞肺癌人群中临床疗效的异质...

作者：苏雨栋天津医科大学

学位级别：硕士

背景与目的:肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位,其中接近80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),确诊时80%以上是中晚期肺癌,其5年生存率仅为19.8%。靶向治疗是晚期NSCLC精准医疗的重要组成部分,测序技术的发... 详细信息

背景与目的:肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位,其中接近80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),确诊时80%以上是中晚期肺癌,其5年生存率仅为19.8%。靶向治疗是晚期NSCLC精准医疗的重要组成部分,测序技术的发展促进了多种NSCLC驱动基因的发现,驱动基因阳性的患者可以使用相应的靶向药物治疗。其中间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是晚期NSCLC中一种常见驱动基因,棘皮动物微管相关蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)为最常见的ALK融合伴侣。克唑替尼(Crizotinib)是美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)批准的第一种ALK酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI),可显著延长患者的无进展生存期(progress free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)。但不同患者接受Crizotinib治疗后的疗效存在较大的差异,哪些分子机制导致了疗效的异质性,目前尚未明确。数项研究报道了ALK不同融合变体与Crizotinib临床疗效的相关性,但产生了不同的结果。本研究回顾性分析了110例ALK阳性患者不同融合变体在中国NSCLC人群中的分布,并进一步探究了其与Crizotinib临床疗效的相关性。方法:我们回顾性分析了于2014年12月至2017年5月就诊于四个肿瘤中心(天津医科大学肿瘤医院,中国医学科学院肿瘤医院,北京协和医院,北京大学深圳医院)的1971例NSCLC患者的基因组谱与临床资料,样本均在获得美国临床实验室改进法案修正案(clinical laboratory improvement act,CLIA)认证的临床实验室中通过下一代测序(next generation sequencing,NGS)进行检测。使用 Kaplan-Meier法对Crizotinib治疗后的110例ALK阳性晚期NSCLC患者进行生存分析,并进行Log-rank显著性检验。根据Cox比例回归风险模型进行多因素分析。采用卡方或费希尔精确检验比较组间基线临床病理特征的差异。结果:1.我们的研究结果显示(110/1971,5.6%)的NSCLC患者发生ALK基因重排,在(36/110,32.7%)患者中检出了其他ALK融合伴侣,有(22/110,20%)患者在同一个样本检出多个ALK重排,共检出134个ALK重排及39种不同的ALK融合伴侣。最常见的ALK融合伴侣是EML4(96/110,87.3%),变体3(41/96,42.7%)是主要EML4-ALK融合亚型,其次是变体1(39/96,40.6%)与变体2(10/96,10.4%),仅1例患者检出变体5(1/96,1.0%)。2.对Crizotinib治疗后的ALK阳性晚期NSCLC患者(n=110)进行生存分析,EML4-ALK重排与非EML4-ALK重排患者的mPFS(9.4 vs 14.5个月,P=0.207)和mOS(35.1 vs 35.5个月,P=0.678)均无显著差异。根据患者年龄(≥40和<40)对患者分组进一步分析,亦均无显著差异(7.3 vs 11.3个月,P=0.427;25.4 vs 35.5个月,P=0.686)。对Crizotinib不同治疗线数的患者进行生存分析,结果显示各组患者的mPFS和mOS均无显著差异(1 vs 2 vs 3线:11.3 vs 9.1 vs 7.0个月,P=0.171;35.1 vs 35.5个月vs未达到,P=0.922)。3.对EML4-ALK阳性的患者(n=96)进行生存分析,结果显示变体3和变体5患者的mPFS(8.6 vs 11.3个月,P=0.046)和mOS(31 vs 37.6个月,P=0.026)均显著差于其他变体患者。Cox多因素分析显示变体3和变体5是PFS(hazard ratio,2.0;95%CI,1.01-4.0;P=0.046)和OS(hazard ratio,2.99;95%CI,1.011-8.87;P=0.048)的独立影响因素。此外,我们发现具有多个ALK重排患者的mPFS(7.2 vs10.0个月,P=0.040)和mOS(20.0 vs 36.0个月,P=0.029)均显著差于单个EML4-ALK重排的患者。Cox多因素分析显示多个ALK重排是PFS(hazard ratio,5.2;95%CI,2.16-12.7;P<0.001)和OS(hazard ratio,6.27;95%CI,1.787-22.04;P=0.004)的独立影响因素。以上各组间的基线临床病理特征是

关键词： ALK 非小细胞肺癌克唑替尼异质性 NGS

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安罗替尼治疗KRAS突变型晚期肺腺癌1例

中国肺癌杂志 2018年第5期21卷 428-430页

作者：苏雨栋孟昭婷徐晓燕王心悦左冉侯云霞李凯陈鹏天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科、国家肿瘤临床医学研究中心、天津市肿瘤防治重点实验室、天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津300060

近年来,晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者逐渐增多,治疗方法也明显增多,然而,目前对于靶向治疗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)耐药或化疗失败的三线及以上患者,国内外并没有标准的治疗方案,临床治疗效果也不尽如人意,安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可强效抑制血管内皮细胞生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)、纤维母细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor,FGFR)和c-Kit等多个靶点,ALTER0303是一项关于安罗替尼作为晚期NSCLC三线治疗方案的临床研究,结果显示安罗替尼能显著延长晚期NSCLC患者的总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression-free survival,PFS),本文报道安罗替尼治疗KRAS突变型晚期肺腺癌1例。

关键词：安罗替尼(Anlotinib) 肺肿瘤晚期肺癌

PAP动态监测血浆cfDNA在进展期非小细胞肺癌患者治疗中的应用

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中国肿瘤临床 2018年第2期45卷 83-87页

作者：徐晓燕阎昭王雨萌孟昭婷陈金良王青山林丽苏雨栋丁少峰朱琳陈鹏天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科、国家肿瘤临床医学研究中心、天津市肿瘤防治重点实验室、天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市300060 国家药物临床试验机构办公室生物化学与分子生物学研究室天津精耐特基因生物技术有限公司

目的:探讨焦磷酸化激活聚合反应(pyrophosphorolysis-activated polymerization,PAP)动态监测血浆cf DNA在进展期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者治疗中的应用。方法:收集2016年3月至2017年6月就诊的进展期NSCLC患者85例,采用PAP核酸扩增实时荧光PCR法与扩增阻滞突变系统(amplication refractory mutation system,ARMS)实时荧光PCR法检测血浆cf DNA的EGFR突变状况,比较组织与血浆及PAP法与ARMS-PCR检测结果的一致性;对突变阳性的38例患者采用PAP动态监测血浆基因突变状况。结果:血浆与组织突变检测结果差异无统计学意义(P=0.092)。PAP与ARMS-PCR突变检测结果差异亦无统计学意义(P=0.210)。血浆cf DNA EGFR基因突变的检出率,在疾病进展者中较未进展者中高(62.5%vs.21.3%,P<0.001)。结论:PAP可用于血浆cf DNA突变检测及动态监测以提前获得疾病进展的信息。

关键词：焦磷酸化激活聚合反应 cfDNA EGFR基因突变非小细胞肺癌

SM-PCR技术检测血浆ctDNA在晚期肺腺癌患者治疗中的应用

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中国肿瘤临床 2019年第8期46卷 384-388页

作者：左冉苏雨栋孟昭婷王心悦林丽张翠翠陈金良王雅杰刘萍萍于津浦李凯陈鹏天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科国家肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤防治重点实验室天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市肺癌诊治中心天津市300060 北京贝瑞和康生物技术有限公司天津医科大学肿瘤医院肿瘤分子诊断中心天津市300060

目的:探讨单分子PCR(single molecule-PCR,SM-PCR)技术检测血浆ctDNA在晚期肺腺癌患者治疗中的应用。方法:分析2017年6月至2018年5月就诊于天津医科大学肿瘤医院的晚期肺腺癌患者30例,使用SM-PCR技术富集血液样本目标基因(EG-FR、KRAS、... 详细信息

目的:探讨单分子PCR(single molecule-PCR,SM-PCR)技术检测血浆ctDNA在晚期肺腺癌患者治疗中的应用。方法:分析2017年6月至2018年5月就诊于天津医科大学肿瘤医院的晚期肺腺癌患者30例,使用SM-PCR技术富集血液样本目标基因(EG-FR、KRAS、BRAF、ALK、HER2、TP53)区域的ctDNA片段,构建测序文库,进行高通量测序;使用基于扩增阻滞突变系统(amplication refractory mutation system,ARMS)实时荧光PCR法进行肿瘤组织样本EGFR检测,比较血浆与组织表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变检测结果的一致性。结果:SM-PCR与ARMS-PCR两种方法检测结果一致性较好(Kappa=0.867,P<0.001);McNemar检验亦提示检测结果差异无统计学意义(P=0.500)。结论:SM-PCR技术可用于血浆EGFR突变检测,其目标检测位点更全面,且可同时检测多种突变,分析结果更为精细,可实现绝对定量。

关键词：单分子PCR ctDNA EGFR基因突变液体活检晚期肺腺癌

全力以赴实施规划不动摇努力实现节水增收相统一 001

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