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靶向髓源性抑制细胞的叶酸循环增强肿瘤免疫治疗效果研究

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第8期44卷 1011-1022页

作者：何蕊颜克鹏王静上海交通大学基础医学院免疫学与微生物学系上海市免疫学研究所上海200025

目的·探究叶酸循环代谢对髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)免疫抑制作用的调控机制。方法·在C57BL/6小鼠骨髓细胞的培养体系中加入细胞因子粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6),体外诱导MDSCs。利用流式细胞仪检测诱导MDSCs的程序性死亡受体配体1 (programmed deathligand 1,PD-L1)表达水平和活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生水平。采用磁珠分选出小鼠脾脏CD8^(+)T细胞并用Celltrace violet或CFSE标记,再与MDSCs共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。通过实时荧光定量聚合酶链反应(quantitative real-time polymerase chain reaction,qPCR)检测MDSCs中叶酸循环相关代谢酶的表达水平。采用叶酸循环代谢酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2,MTHFD2)抑制剂DS18561882(DS18)和叶酸拮抗剂培美曲塞(Pemetrexed)处理MDSCs,并用流式分析检测MDSCs产生ROS和线粒体ROS的水平。将DS18或培美曲塞处理后的MDSCs与磁珠分选出来并用Celltrace violet或CFSE标记的CD8^(+)T细胞共培养,72 h后用流式细胞术检测CD8^(+)T细胞增殖情况。利用RNA测序(RNA-seq)检测DS18和培美曲塞处理后MDSCs在转录组水平的变化。建立小鼠结肠癌(mouse colon cancer cells,MC38)和Lewis肺癌(Lewis lung carcinoma,LLC)皮下瘤模型。造模后第10天开始,采用Isotype抗体、抗CD8单抗(1 mg/kg,清除CD8^(+)T细胞)、培美曲塞以及抗CD8单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;利用Isotype抗体、抗Gr1单抗(1.25 mg/kg,清除MDSCs)、培美曲塞以及抗Gr1单抗联合培美曲塞处理MC38荷瘤小鼠;分别给予MC38和LLC荷瘤小鼠培美曲塞(50 mg/kg)、抗PD-1单克隆抗体(250μg/kg)以及培美曲塞联用抗PD-1单克隆抗体治疗;第14天收集小鼠肿瘤组织,记录肿瘤大小,绘制肿瘤生长曲线。结果·流式结果显示诱导后的骨髓细胞PD-L1的表达升高,ROS的产生也增加,且明显抑制CD8^(+)T细胞的增殖。qPCR结果显示MDSCs中叶酸循环相关代谢酶MTHFD2等表达升高。给予DS18和培美曲塞处理MDSCs会影响MDSCs的累积,抑制MDSCs的ROS产生,并解除对CD8 T细胞的免疫抑制。RNA-seq结果表明2种叶酸循环抑制剂处理后,与MDSCs分化相关基因S100钙结合蛋白a8 (S100 calcium binding protein a8,S100a8)等下调,与MDSCs抑制功能相关基因如与ROS产生有关的基因细胞色素b-245β链(cytochrome b-245beta chain,Cybb)等也有所下调。与对照组相比,培美曲塞处理组的小鼠肿瘤生长明显受到抑制。与培美曲塞处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展加剧;与抗CD8单抗处理组相比,抗CD8单抗联合培美曲塞处理组肿瘤进展受到限制。清除MDSCs能显著抑制肿瘤生长,然而在清除MDSCs的荷瘤小鼠中,培美曲塞的抗肿瘤作用显著低于培美曲塞单独处理的小鼠。与抗PD-1抗体单独治疗相比,培美曲塞联用抗PD-1抗体治疗组的肿瘤生长限制更为显著。结论·培美曲塞依赖CD8^(+)T细胞发挥抗肿瘤作用,并通过重编程MDSCs为抗肿瘤表型,进一步阻碍肿瘤生长。通过调控MDSCs叶酸循环阻断其免疫抑制能力,可增强免疫检查点阻断剂治疗肿瘤效果。

关键词：髓源性抑制细胞叶酸循环亚甲基四氢叶酸脱氢酶2 培美曲塞肿瘤免疫治疗

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基于注意力机制和残差网络的手部热痕迹识别

现代计算机 2024年第9期30卷 1-8页

作者：于晓许靖寓天津理工大学电气工程与自动化学院天津300384

手部热痕迹红外图像识别对刑事侦查具有重要意义,但热痕迹图像往往存在模糊问题。传统识别方法依靠人工设计特征,存在局限性,常规的深度学习方法对样本数量存在依赖性,均难以直接应用。利用卷积神经网络强大的特征表达能力,引入残差网... 详细信息

手部热痕迹红外图像识别对刑事侦查具有重要意义,但热痕迹图像往往存在模糊问题。传统识别方法依靠人工设计特征,存在局限性,常规的深度学习方法对样本数量存在依赖性,均难以直接应用。利用卷积神经网络强大的特征表达能力,引入残差网络增强模型学习特征的性能,设计注意力机制模块从空间和通道维度提高模型对重要特征的关注度,最终构建了基于注意力机制的残差卷积神经网络。实验验证了该算法的有效性,取得了最高的识别准确率。

关键词：红外图像手部热痕迹深度学习计算机视觉图像识别

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新型黄酮醇类肼探针的设计、合成与应用

环境化学 2024年第6期43卷 2069-2076页

作者：延永靳颜颜张亦琳王学军商洛学院生物医药与食品工程学院商洛726000

以黄酮醇[2-(4-(二甲基氨基)苯)-3-4-氧代苯并吡喃]为荧光母核,设计合成一种新型黄酮醇类肼(N2H4)探针[2-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(4-氟苯甲酸酯)-4-氧代苯并吡喃,TZ],并利用核磁共振(^(1)H NMR、^(13)C NMR)和质谱(MS)确证其结构.通过... 详细信息

以黄酮醇[2-(4-(二甲基氨基)苯)-3-4-氧代苯并吡喃]为荧光母核,设计合成一种新型黄酮醇类肼(N2H4)探针[2-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(4-氟苯甲酸酯)-4-氧代苯并吡喃,TZ],并利用核磁共振(^(1)H NMR、^(13)C NMR)和质谱(MS)确证其结构.通过测定探针TZ的选择性、竞争性、浓度梯度、Job’s曲线和pH对探针分子荧光强度的影响,发现在pH=7.4的条件下,当肼加入探针体系后,探针溶液荧光显著增强,探针对F^(−)、Cl^(−)、Br^(−)、I^(−)、PO_(4)3^(−)、Ac^(−)、SO_(4)2^(−)、HSO_(3)^(−)、SO_(3)^(2−)、CO_(3)^(2−)、NO_(3)^(−)、SCN^(−)、Ca^(2+)、Mg^(2+)、Cu^(2+)、Fe^(3+)、NH_(2)CONH_(2)、NH_(3)、N_(2)H_(4),具有非常强的抗干扰性.机理验证表明,进入探针体系的肼与探针TZ发生盖布瑞尔反应,生成的2-(4-(二甲基氨基)苯)-3-羟基黄酮具有较强荧光.探针TZ检测肼的检出限为0.1103μmol·L^(−1),在肼浓度为20—300μmol·L^(−1)时呈现良好的线性关系,实测水样品肼回收率在97.00%—102.67%范围之间.该探针具备定性、定量检测生物机体或者环境中痕量肼的潜力,为肼的荧光检测提供了一种新的选择方法.

关键词：探针肼黄酮醇检测功能分子

索马鲁肽对高脂饮食诱导肥胖小鼠代谢及肠道菌群的影响

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索马鲁肽对高脂饮食诱导肥胖小鼠代谢及肠道菌群的影响

作者：孙璐颜山东师范大学

学位级别：硕士

索马鲁肽（Semaglutide）作为一种长效GLP-1受体激动剂,在临床和动物实验中均表现出降低机体体重、改善体脂的效果。然而,索马鲁肽对肥胖小鼠血清代谢途径以及肠道菌群的影响鲜有报道,并且能否通过粪菌移植技术将索马鲁肽改善肥胖的效... 详细信息

索马鲁肽（Semaglutide）作为一种长效GLP-1受体激动剂,在临床和动物实验中均表现出降低机体体重、改善体脂的效果。然而,索马鲁肽对肥胖小鼠血清代谢途径以及肠道菌群的影响鲜有报道,并且能否通过粪菌移植技术将索马鲁肽改善肥胖的效果传递给受体小鼠尚不得知。本研究通过代谢组学结合微生物组学等技术,从血清代谢和肠道菌群新角度探究索马鲁肽及粪菌移植对肥胖小鼠的影响,主要分为以下部分:一、探究不同剂量索马鲁肽对肥胖小鼠体重体脂、血脂水平及空腹血糖水平的影响。将实验小鼠分为正常饮食组（ND）、高脂饮食组（HFD）、低剂量索马鲁肽组（LSHF,10μg/kg·bw）、中剂量索马鲁肽组（MSHF,40μg/kg·bw）和高剂量索马鲁肽组（HSHF,100μg/kg·bw）。实验结果表明,为期六周的索马鲁肽干预显著降低肥胖小鼠的体重增量、体重增长率、体脂比及摄食量,改善小鼠血脂水平异常升高,显著降低空腹血糖水平,并且呈剂量依赖性。停止索马鲁肽干预四周后,小鼠体重增量和体重增长率呈现向HFD组靠近的趋势,并且血脂水平与HFD组无显著差异,空腹血糖水平与摄食量也有所回升。综上,10μg/kg·bw、40μg/kg·bw、100μg/kg·bw的索马鲁肽均改善高脂饮食诱发肥胖带来的不良影响,100μg/kg剂量效果最显著。停止索马鲁肽干预后,改善效果将逐渐减退,肥胖小鼠出现体重反弹,体脂和血糖水平回升的现象。二、探究索马鲁肽和粪菌移植对肥胖小鼠体重体脂、血脂水平、空腹血糖及胰岛素水平、白色脂肪和肝脏组织脂质积累的影响。实验小鼠分为正常饮食组（ND）、高脂饮食组（HFD）、索马鲁肽组（SHF,100μg/kg·bw）、上清液移植组（MT）和菌体移植组（FMT）。MT组灌胃移植SHF组粪悬液上层清液部分,FMT组灌胃移植SHF组粪悬液下层沉淀菌体部分。实验表明,索马鲁肽显著降低肥胖小鼠的体重增量、体重增长率、体脂比和摄食量,改善小鼠血脂水平紊乱,降低肥胖小鼠空腹血糖水平,改善了胰岛素抵抗及胰岛素敏感性受损现象;HE染色结果也表明索马鲁肽减少了小鼠白色脂肪组织和肝脏内的脂质沉积。并且可以通过粪菌移植技术将索马鲁肽改善肥胖的效果转移到受体小鼠上,移植菌体FMT组改善更显著,暗示菌体是粪菌移植技术关键。三、基于RT-qRCR技术探究索马鲁肽及粪菌移植对肥胖小鼠脂肪和肝脏脂质代谢途径及下丘脑食欲相关因子的影响以及基于核磁共振一维氢谱（HNMR）和超高效液相色谱串联高分辨率质谱（UHPLC-Q Exactive-MS/MS）代谢组学技术探究索马鲁肽及粪菌移植对肥胖小鼠血清代谢的影响。实验结果表明,索马鲁肽及粪菌移植显著上调白色脂肪组织与肝脏中脂质氧化分解相关蛋白基因的表达（如Pparα、Pparγ、Cpt1a、Pgc1α和Hsl）,显著下调脂质合成相关蛋白基因的表达（如Fabp4、Srebp1c和Nr1h3）。同时索马鲁肽增强下丘脑组织中Leptin基因表达,改善瘦素抵抗现象;增强肥胖小鼠厌食相关因子Pomc的表达,抑制食欲增加因子Agrp和Npy的表达来抑制机体摄食,粪菌移植技术也在一定程度上抑制了肥胖小鼠能量摄入。经过索马鲁肽和粪菌移植干预后,小鼠血清代谢通路如氨基酸相关代谢、谷胱甘肽代谢、甘油脂代谢、乙醛酸和二羧酸代谢、嘧啶代谢、淀粉和蔗糖代谢和嘌呤代谢等代谢通路受到影响,其中氨基酸代谢涉及通路居多,苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸等氨基酸均有涉及。综上,索马鲁肽及粪菌移植影响高脂饮食诱导肥胖小鼠脂质代谢及能量摄入,改变了小鼠血清代谢通路,尤其是氨基酸相关代谢。四、基于微生物组学探究索马鲁肽及粪菌移植对肥胖小鼠肠道菌群的影响。实验结果表明,索马鲁肽和粪菌移植改善了肥胖小鼠肠道菌群紊乱现象,降低了F/B比值,增加有益菌群的相对丰度、降低有害菌群的相对丰度和增加了短链脂肪酸的产生。索马鲁肽干预后Akkermansia菌属相对丰度显著上升,是索马鲁肽改善肠道菌群后的最优势菌群,但是小鼠日摄食量的降低损害了肠道菌群多样性。MT组与FMT组在不同菌属相对丰度的改善上各有所长。综上,索马鲁肽及粪菌移植影响着肥胖小鼠的肠道菌群结构和短链脂肪酸含量,通过上调产短链脂肪酸相关菌属丰度增加短链脂肪酸含量改善肥胖。五、将上述实验数据进行斯皮尔曼（Spearman）相关性分析,并结合参考文献分析讨论索马鲁肽及粪菌移植改善肥胖的关键因素。证实了索马鲁肽改善小鼠肥胖的过程中肠道菌群及代谢产物的关键作用,说明索马鲁肽通过调节小鼠脂质代谢、氨基酸代谢通路和肠道菌群改善肥胖。本课题结果表明,索马鲁肽及粪菌移植改善了肥胖小鼠体重体脂、空腹血糖和胰岛素水平,调节了肝脏和脂肪组织中脂质代谢相关因子的表达,同时影响下丘脑食欲相关因子从而调控摄食。从代谢组学新角度观察到索马鲁肽及

关键词：肥胖索马鲁肽粪菌移植代谢组学肠道菌群

普洱：搭上中老铁路“快车” 加快沿线经济开发

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普洱：搭上中老铁路“快车” 加快沿线经济开发

山区大跨径钢管混凝土拱桥悬臂施工风致振动研究

普洱日报

作者：曾琳寓

2021年12月3日，中老铁路开通，结束了普洱市不通铁路的历史，为当地经济社会发展带来全新机遇。普洱市抢抓中老铁路沿线开发的重大机遇，加大力度提升通道能力、加速物流枢纽建设、强化沿线发展、积极培育经营主体，中老铁路沿线开发... 详细信息

2021年12月3日，中老铁路开通，结束了普洱市不通铁路的历史，为当地经济社会发展带来全新机遇。普洱市抢抓中老铁路沿线开发的重大机遇，加大力度提升通道能力、加速物流枢纽建设、强化沿线发展、积极培育经营主体，中老铁路沿线开发工作有序推进，发展潜力加速释放，呈现“客......

关键词：火车站铁路沿线沿线经济

来源： cnki报纸评论

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山区大跨径钢管混凝土拱桥悬臂施工风致振动研究

作者：刘政颜重庆交通大学

学位级别：硕士

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中学化学教师科学史素养研究

中学化学教师科学史素养研究

作者：颜嫱山东师范大学

学位级别：硕士

政府补贴下考虑零售商行为偏好的低碳制造商区块链采用决策

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政府补贴下考虑零售商行为偏好的低碳制造商区块链采用决策

作者：颜玥重庆交通大学

学位级别：硕士

砂土地基中钻进比对螺旋桩安装性能和抗拔承载性能的影响

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岩土力学 2024年第6期45卷 1778-1788页

作者：颜然孔纲强于江华河海大学土木与交通学院江苏南京210024 河海大学岩土力学与堤坝工程教育部重点实验室江苏南京210024

螺旋桩在输电线路杆塔和光伏支架等工程基础中获得了推广应用,然而沉桩速率对螺旋桩沉桩效应和承载力特性的影响机制尚不明确。通过开展砂土地基中螺旋桩沉桩与抗拔承载性能模型试验,分析了螺旋桩钻进比与扭矩、下压力之间的关系,建立... 详细信息

螺旋桩在输电线路杆塔和光伏支架等工程基础中获得了推广应用,然而沉桩速率对螺旋桩沉桩效应和承载力特性的影响机制尚不明确。通过开展砂土地基中螺旋桩沉桩与抗拔承载性能模型试验,分析了螺旋桩钻进比与扭矩、下压力之间的关系,建立了考虑承载力-扭矩-下压力相互影响的极限抗拔承载性能相关系数K'_(t)的计算方法。与既有文献试验结果及理论计算方法进行了对比分析,验证了所建立的计算方法的可靠性。研究结果表明:钻进比与螺旋桩的沉桩扭矩和下压力呈线性关系,钻进比对沉桩扭矩的影响幅度大于下压力;降低沉桩过程中钻进比可有效提高螺旋桩的抗拔承载力,钻进比为0.6工况下的抗拔极限承载力可达到钻进比为2工况下的2.9倍;所建立的砂土地基螺旋桩抗拔极限承载力-扭矩-下压力相关系数计算方法,计算误差小于30%,具有较好的准确性和适用性。

关键词：螺旋桩沉桩扭矩下压力钻进比抗拔极限承载力