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基于网络药理学和动物实验探讨管花肉苁蓉苯乙醇苷对糖尿病肾病的作用

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中成药 2024年第4期46卷 1365-1372页

作者：马冲耿若愚杨建华居博伟文丽梅胡君萍新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830017 新疆医科大学第一附属医院新疆乌鲁木齐830054 新疆医科大学第五附属医院新疆乌鲁木齐830011

目的基于网络药理学和动物实验探讨肉苁蓉苯乙醇苷(CPhGs)对糖尿病肾病(DKD)的作用。方法 UHPLC-QE-MS法分析CPhGs化学成分,TCMSP、Swiss Target Prediction数据库筛选核心成分,OMIM、GeneCards数据库获取DKD相关靶点,获得共同靶标后使... 详细信息

目的基于网络药理学和动物实验探讨肉苁蓉苯乙醇苷(CPhGs)对糖尿病肾病(DKD)的作用。方法 UHPLC-QE-MS法分析CPhGs化学成分,TCMSP、Swiss Target Prediction数据库筛选核心成分,OMIM、GeneCards数据库获取DKD相关靶点,获得共同靶标后使用STRING网站构建蛋白互作网络,DAVID数据库进行GO、KEGG通路分析,Cytoscape软件构建“CPhGs核心成分-靶点-通路”网络。随机选取10只大鼠作为正常组,其余大鼠用高糖高脂饲料喂养及单次腹腔注射STZ建立DKD模型,分为模型组、达格列净(1 mg/kg)组和CPhGs高、中、低剂量(500、250、125 mg/kg)组,每组10只,药物干预6周,观察一般情况,每周称定体质量并检测血糖;末次给药后收集24 h尿液,检测24 h尿蛋白总量(24-UTP);腹主动脉取血并处死,分离血清,检测尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平,HE染色及Masson染色观察肾组织病理变化,ELISA法检测血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平,Western blot法检测肾组织JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、SOCS3蛋白表达。结果 UHPLC-QE-MS技术共检测得到699种成分,经筛选后获得CPhGs核心成分16种,相关靶点323个,CPhGs与DKD共有靶点99个,关键靶点为STAT3、SRC、EGFR等。KEGG通路分析筛选了151条信号通路,显示IL-17信号通路、PI3K/Akt信号通路、TNF信号通路等可能在CPhGs治疗DKD的过程中发挥关键作用。CPhGs能增加DKD大鼠体质量(P<0.01),减少饮水量(P<0.01),调节糖脂代谢,降低24-UTP、BUN水平(P<0.01),改善肾脏组织病理损伤,降低肾组织p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3蛋白表达(P<0.01),提高SOCS3蛋白表达(P<0.01)。结论 CPhGs通过多成分、多靶点、多途径干预DKD,可能通过抑制DKD大鼠肾脏JAK2/STAT3信号通路来发挥作用。

关键词：肉苁蓉苯乙醇苷糖尿病肾病 UHPLC-QE-MS 网络药理学动物实验 JAK2/STAT3信号通路

基于网络药理学和实验验证探讨毛菊苣治疗肝纤维化作用机制

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中国现代应用药学 2024年第3期41卷 303-312页

作者：杨建华耿若愚臧薇李茜杜超胡君萍新疆医科大学第一附属医院乌鲁木齐830054 新疆医科大学药学院乌鲁木齐830017 河北廊坊市药品检验所河北廊坊065000

目的采用网络药理学和实验验证的方法探究毛菊苣抗肝纤维化的作用机制。方法借助TCMSP、Pubchem、SwissTargetPrediction、Genecards等数据库构建“成分-靶点-通路”作用网,STRING数据库预测毛菊苣抗肝纤维化作用靶点,应用DAVID数据库进... 详细信息

目的采用网络药理学和实验验证的方法探究毛菊苣抗肝纤维化的作用机制。方法借助TCMSP、Pubchem、SwissTargetPrediction、Genecards等数据库构建“成分-靶点-通路”作用网,STRING数据库预测毛菊苣抗肝纤维化作用靶点,应用DAVID数据库进行KEGG和GO富集分析,AUTODOCK对活性成分和关键靶点进行分子对接。用PDGFBB诱导活化细胞,验证秦皮甲素、秦皮乙素、菊苣酸、咖啡酸、绿原酸和异绿原酸等6个化合物对HSC-T6细胞的增殖、凋亡以及对肝纤维化指标的影响,Western blotting检测各成分对HSC-T6细胞中Ras、ERK1、ERK2、C-fos、JNK蛋白表达。结果网络药理学筛选到成分与肝纤维化的共同靶点239个,PPI分析显示SRC、STAT3、HSP90AA1等靶点为关键靶点,KEGG分析结果显示毛菊苣影响的通路包括癌症通路、代谢通路等,GO分析预测毛菊苣主要影响信号转导等过程,分子对接结果显示与成分能够良好结合的靶点蛋白为MAPK1,与蛋白能够良好结合的成分为秦皮乙素、咖啡酸和绿原酸。6种化合物对PDGF-BB诱导HSC-T6细胞活化增殖的抑制作用均强于模型组,且均具有逆转肝纤维化指标的作用,其中秦皮乙素活性最强(P<0.01)。与模型组相比,6种化合物干预后HSC-T6细胞中的Ras、ERK1、ERK2、C-fos、JNK表达量均有所下降。结论毛菊苣中各成分均有不同的抗肝纤维化作用,其作用与抑制ERK/RAS通路激活的有关。

关键词：毛菊苣肝纤维化网络药理学分子对接实验验证

基于UPLC-QE-Orbitrap-MS/MS和网络药理学探讨肉苁蓉水提物治疗糖尿病肾病的作用机制

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天然产物研究与开发 2024年

作者：刘天华耿若愚赵耀王百才马冲杨建华胡君萍新疆医科大学第一附属医院新疆医科大学药学院

探究肉苁蓉水提物（the aqueous extract of Cistanche tubulosa，AECT）化学成分和AECT治疗糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的作用机制。利用UPLC- MS/MS对化合物进行分析鉴定；借助PubChem、GeneCards、OMIM、DAVID等数据库预测有效成分防治DN的作用靶点及通路，对核心基因进行GO、KEGG富集分析，并使用Cytoscape软件构建“成分-靶点-通路”可视化网络图。MTT法测定AECT的抗DN活性；生化试剂盒检测过氧化指标超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxide，GSH-Px）含量水平；ELISA法检测炎症因子白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）水平；Annexin V-FITC/PI法检测细胞凋亡率；Western blot检测相关蛋白的表达。从AECT中共鉴定出84个化学成分，并推测出15个化合物可能的裂解途径；筛选出AECT治疗DN的70个潜在靶点和多个信号通路。体外实验发现AECT能够增加高糖高脂环境中的HK-2细胞存活率抑制细胞凋亡；并上调SOD活性和GSH-Px含量，抑制炎症因子IL-1β、TNF-α和TGF-β表达水平；Western blot结果证明AECT影响PI3K-AKT信号通路。本研究初步探明了AECT中的主要有效成分及其治疗DN的潜在靶点与作用机制，为AECT治疗DN后续的深入研究提供思路。

关键词：肉苁蓉 UPLC-QE-Orbtrap-MS/MS 化学成分分析网络药理学实验验证

基于网络药理学和动物实验探讨化铁丸通过PI3K/Akt信号通路防治前列腺增生的作用

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中成药 2024年第7期 2355-2364页

作者：侯强郑董璇耿若愚曹琳冉峥张海波胡君萍杨建华新疆医科大学药学院新疆医科大学第一附属医院

目的探究化铁丸防治前列腺增生（BPH）的作用及其机制。方法通过皮下注射丙酸睾酮构建BPH大鼠模型，造模4周同时给药干预，检测前列腺、精囊、提肛肌、睾丸、附睾指数，并通过HE染色观察前列腺组织病理变化，ELISA试剂盒检测睾酮（T... 详细信息

目的探究化铁丸防治前列腺增生（BPH）的作用及其机制。方法通过皮下注射丙酸睾酮构建BPH大鼠模型，造模4周同时给药干预，检测前列腺、精囊、提肛肌、睾丸、附睾指数，并通过HE染色观察前列腺组织病理变化，ELISA试剂盒检测睾酮（T）、双氢睾酮（DHT）、雌二醇（E2）、前列腺特异性抗原（PSA）水平。借助TCMSP、PubChem、Swiss Target Prediction数据库筛选化铁丸有效成分及靶点，GeneCards、OMIM、TTD等数据库筛选BPH疾病靶点，交集靶点借助STRING数据库及Cytoscape 3.9.0软件筛选靶点，并进行GO、KEGG富集分析，结合文献确认核心靶点，CB-Dock2对质谱-网络药理学交集成分与核心靶点进行对接验证，Western blot和RT-qPCR法检测前列腺PCNA、α-SMA、AR、VEGF、PI3K、Akt、Bax、Bcl-2表达。结果与模型组比较，化铁丸高剂量组（2.7 g/kg）前列腺指数降低（P0.05）,前列腺组织病理状态得到改善；T、DHT、E2、E2/T、PSA水平降低（P<0.05,P<0.01）。TCMSP等数据库筛选出化铁丸活性成分20个、靶点377个，GeneCards等数据库筛选出BPH靶点497个、交集靶点65个。GO分析显示，生物途径包括内类固醇激素受体信号通路、细胞凋亡等，作用蛋白定位在细胞核、核浆、胞浆等上，分子功能包括雌激素反应元件结合、类固醇结合等。KEGG富集显示，相关信号通路有PI3K-Akt、VEGF、雌激素等，结合文献，确认核心靶点VEGF、BFGF、Akt、PI3K、Bax、Bcl-2。分子对接显示，质谱-网络药理学交集成分与核心靶点结合紧密。Western blot和RT-qPCR显示，化铁丸高剂量组可下调PCNA、α-SMA、AR、VEGF、p-PI3K、p-Akt、Bcl-2表达，上调ERβ、Bax表达（P<0.05,P<0.01）。结论化铁丸通过调节BPH大鼠性激素水平紊乱及性激素受体表达，并激活PI3K-Akt通路促进细胞凋亡，从而抑制BPH。

关键词：化铁丸前列腺增生(BPH) 性激素 VEGF PI3K/Akt信号通路网络药理学动物实验

基于谱效关系的茴香根皮抗肝纤维化有效成分筛选及其机制探讨

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天然产物研究与开发 2024年第3期36卷 400-414页

作者：王百才赵耀耿若愚马冲刘天华胡君萍杨建华新疆医科大学药学院乌鲁木齐830017 新疆医科大学第一附属医院乌鲁木齐830011

为探讨茴香根皮治疗肝纤维化的化学成分,揭示其药效物质基础和作用机制。本研究应用UPLC-Orbitrap-MS/MS技术定性鉴别茴香根皮95%乙醇提取物、石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位的化学成分,根据质谱裂解规律和对照品验证及... 详细信息

为探讨茴香根皮治疗肝纤维化的化学成分,揭示其药效物质基础和作用机制。本研究应用UPLC-Orbitrap-MS/MS技术定性鉴别茴香根皮95%乙醇提取物、石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位的化学成分,根据质谱裂解规律和对照品验证及文献检索推测鉴定了各组分的58个共有化合物;采用MTT法检测各组分对HSC-T6细胞增殖的影响,谱效关系筛选抗肝纤维化潜在活性化合物,结果显示茴香根皮抗肝纤维化贡献较大的成分是二氢辣椒碱、去氢骆驼蓬碱、异莨菪亭;体外实验验证单体化合物抗肝纤维化活性及机制,结果表明二氢辣椒碱、去氢骆驼蓬碱和异莨菪亭对活化的HSC-T6具有较好的抑制作用(P<0.01、P<0.001),均可以抑制α-SMA的表达(P<0.01、P<0.001);二氢辣椒碱和去氢骆驼蓬碱具有较强的促凋亡作用,可以下调Bax/Bcl-2和Caspase3的相对表达量(P<0.05、P<0.01)。表明茴香根皮抗肝纤维化的药效物质可能为二氢辣椒碱、去氢骆驼蓬碱和异莨菪亭、东莨菪内酯、7-羟基香豆素等,其机制可能是通过抑制肝星状细胞活化、调节Bax/Bcl-2的表达发挥作用,体现了茴香根皮多成分多靶点抗肝纤维化的作用特点。

关键词：茴香根皮肝纤维化肝星状细胞灰色关联度谱效关系

基于网络药理学和实验验证探讨三七总皂苷治疗糖尿病肾病的作用机制研究

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中国中药杂志 2024年

作者：王洋琛耿若愚杨建华马冲代武郭娅丽张汉腾徐梓轩李新悦马鑫鑫胡君萍文丽梅新疆医科大学临床医学部新疆医科大学药学院新疆药物临床研究重点实验室省部共建中亚高发病成因与防治国家重点实验室新疆医科大学第一附属医院药学部

基于网络药理学、分子对接技术、动物实验和实验验证，探究三七总皂苷（Panax notoginseng saponins， PNS）对糖尿病肾病（diabetic kidney disease， DKD）的治疗作用及其机制。基于网络药理学技术筛选潜在作用靶点，利用STRING数据... 详细信息

基于网络药理学、分子对接技术、动物实验和实验验证，探究三七总皂苷（Panax notoginseng saponins， PNS）对糖尿病肾病（diabetic kidney disease， DKD）的治疗作用及其机制。基于网络药理学技术筛选潜在作用靶点，利用STRING数据库构建蛋白相互作用网络，将筛选的核心靶点进行基因本体论（Gene Ontology， GO）生物过程和京都基因和基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes， KEGG）信号通路的富集分析，并构建“中药-疾病-靶点”相关信号通路的可视化网络，预测PNS防治DKD的潜在作用机制。从PNS中筛选出5个有效成分，其治疗DKD的核心靶点有AKT1、STAT3、ESR1、HSP90AA1、MTOR以及CYP3A4等；通过KEGG分析发现PNS治疗DKD相关的通路有癌症通路、化学致癌-受体激活通路、PI3K/AKT信号通路等；通过GO分析发现PNS治疗DKD主要涉及的生物过程有蛋白质结合、同种蛋白质结合、酶结合以及ATP结合等生物过程。将50只雄性6周龄db/db小鼠随机分为模型组、达格列净组、三七总皂苷低剂量组、三七总皂苷高剂量组，将同周龄db/m小鼠作为空白组，每组10只。干预组灌胃给药干预8周，空白组和模型组每日给予等量蒸馏水灌胃，1次/d，监测小鼠体质量和空腹血糖，并检测肾脏指数、尿微量白蛋白、肌酐、尿微量白蛋白/肌酐比值及尿素含量。采用苏木精-伊红（HE）染色、过碘酸雪夫（PAS）染色、马松（Masson）染色观察PNS对db/db小鼠的肾脏组织保护作用。结果发现PNS可显著降低db/db小鼠的血糖水平，改善其肾脏损伤情况。Western blot验证实验显示PNS干预组可降低p-AKT1、p-STAT3的蛋白表达水平及p-AKT1/AKT1、p-STAT3/STAT3比值。此外，PNS高剂量组可下调PIK3CA的蛋白表达水平。综上，三七总皂苷可能是通过PI3K/AKT信号通路抑制STAT3靶点蛋白发挥良好的糖尿病肾脏保护作用。

关键词：三七总皂苷糖尿病肾病网络药理学实验验证作用机制

护肝布祖热方联合奥沙利铂对肝细胞癌荷瘤裸鼠的减毒增效作用及机制

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中国药房 2024年第3期35卷 283-289页

作者：孟小艺杨建华文丽梅阿依孜巴·图尔洪胡君萍新疆医科大学药学院乌鲁木齐830017 新疆医科大学第一附属医院药学部乌鲁木齐830054

目的研究护肝布祖热方联合奥沙利铂对肝细胞癌荷瘤裸鼠的减毒增效作用及机制。方法从40只裸鼠中选取8只作为空白组(生理盐水),其余32只裸鼠皮下接种人肝癌Huh7细胞构建荷瘤裸鼠模型。将造模成功的32只裸鼠随机分为模型组(生理盐水,灌... 详细信息

目的研究护肝布祖热方联合奥沙利铂对肝细胞癌荷瘤裸鼠的减毒增效作用及机制。方法从40只裸鼠中选取8只作为空白组(生理盐水),其余32只裸鼠皮下接种人肝癌Huh7细胞构建荷瘤裸鼠模型。将造模成功的32只裸鼠随机分为模型组(生理盐水,灌胃)、奥沙利铂组(10 mg/kg,腹腔注射)、护肝布祖热方组(0.69 g/kg,灌胃)和联合用药组(腹腔注射10 mg/kg奥沙利铂+灌胃0.69 g/kg护肝布祖热方浸膏),每组8只。每天灌胃给药/生理盐水1次,连续32 d;每7天腹腔注射给药1次,共5次。实验期间,观察各组裸鼠一般情况,每4 d测量1次肿瘤体积;给药第30天,检测裸鼠热刺激缩足潜伏期;给药结束后,检测各组裸鼠的抑瘤率、脾脏系数、血常规指标以及血清中天冬氨酸转氨酶(AST)和肌酐水平,观察裸鼠肿瘤组织病理形态变化,检测肿瘤组织中微管相关蛋白1轻链3(LC3)、选择性自噬接头蛋白p62、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)和胱天蛋白酶3(Caspase-3)的表达。结果与模型组比较,奥沙利铂组裸鼠肿瘤体积、瘤重以及全血中白细胞、红细胞数量和脾脏系数均显著减小/降低(P<0.01),热刺激缩足潜伏期和血清中AST、肌酐水平均显著延长/升高(P<0.05或P<0.01)。与奥沙利铂组比较,联合用药组裸鼠肿瘤体积、瘤重均显著减小/降低(P<0.01),全血中白细胞、红细胞、血小板数量和脾脏系数均显著增加/升高(P<0.05或P<0.01),热刺激缩足潜伏期和血清中AST、肌酐水平均显著缩短/降低(P<0.01);肿瘤组织中LC3、Bax和Caspase-3蛋白的表达水平均显著升高(P<0.01),p62、Bcl-2蛋白的表达水平均显著降低(P<0.01)。结论护肝布祖热方通过诱导凋亡和自噬增强奥沙利铂对裸鼠的抑瘤作用,并可缓解奥沙利铂引起的外周神经毒性、血液毒性、肝肾毒性和免疫器官毒性。

关键词：护肝布祖热方奥沙利铂肝癌减毒增效凋亡自噬

药物分子生物学新进展课程教学创新体系的构建

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继续医学教育 2024年第5期38卷 139-142页

作者：文丽梅陈蓓胡君萍陈樟常军民杨建华新疆医科大学第一附属医院药学部新疆乌鲁木齐830054 新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830011

药物分子生物学新进展课程主要是旨在学科交叉基础上,围绕药物研发的不断拓展和发展的分子生物学新理论、新技术。目前,开设药物分子生物学新进展课程的高校甚少,可借鉴的教学经验非常有限。为了适应当今药物研发领域的高需求,新疆医科... 详细信息

药物分子生物学新进展课程主要是旨在学科交叉基础上,围绕药物研发的不断拓展和发展的分子生物学新理论、新技术。目前,开设药物分子生物学新进展课程的高校甚少,可借鉴的教学经验非常有限。为了适应当今药物研发领域的高需求,新疆医科大学针对药学相关专业的博士研究生开设该门课程,以期拓宽和培养学生的科研思维。文章基于科研思维培养的“专题化”教学内容与目标的制定,“互联网+主题化+任务式”教学模式的尝试,“新理论、新技术”专题汇报评价方式的纳入,结合因地制宜的思政教育案例的选用,初步构建药物分子生物学新进展课程的教学创新体系,并对课程评价体系及思想政治相关具体细节进行探讨,力求提高教学效果,提升药学博士研究生的科研思维能力。

关键词：药学教学药物分子生物学新进展科研思维专题化互联网+主题化+任务式思政教育

中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值及血小板计数与淋巴细胞计数比值对反应性关节炎诊断效能的分析

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风湿病与关节炎 2024年第5期13卷 14-19,26页

作者：胡君萍温晓婷张靖悦彭思绫黄金华许珂贵港市人民医院广西贵港537100 山西白求恩医院山西医学科学院山西太原030032

目的:探讨中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值(NLR)和血小板计数与淋巴细胞计数比值(PLR)对反应性关节炎(ReA)诊断效能及与疾病治疗的关系。方法:选取2018年1月至2021年12月山西白求恩医院风湿免疫科确诊的79例ReA患者为ReA组,92例健康... 详细信息

目的:探讨中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值(NLR)和血小板计数与淋巴细胞计数比值(PLR)对反应性关节炎(ReA)诊断效能及与疾病治疗的关系。方法:选取2018年1月至2021年12月山西白求恩医院风湿免疫科确诊的79例ReA患者为ReA组,92例健康体检者为健康对照组。比较ReA组与健康对照组的NLR、PLR、血常规、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR),采用Spearman相关分析性ReA患者NLR、PLR与血常规、CRP、ESR的相关性,且通过绘制受试者工作特征曲线(ROC)评价NLR、PLR及在ReA的诊断价值。最后比较治疗前后单核细胞计数、淋巴细胞计数、CRP、ESR和NLR、PLR的变化。结果:ReA组NLR、PLR高于健康对照组,且感染<2周发病的ReA患者NLR、PLR高于感染≥2周发病者(P<0.05)。ReA组NLR、PLR与白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、CRP、ESR呈正相关,PLR与血小板计数呈正相关,NLR、PLR与淋巴细胞计数呈负相关(P<0.05)。根据ROC曲线,NLR诊断ReA的最佳截断值为3.41(敏感性为57.00%,特异性为96.70%,AUC=0.81),PLR诊断ReA的最佳截断值为140.58(敏感性为77.20%,特异性为77.20%,AUC=0.85),且NLR与PLR联合诊断的敏感性为78.80%,特异性为91.00%,AUC=0.85;而CRP诊断ReA的最佳截断值为8.16(敏感性为78.50%,特异性为100.00%,AUC=0.89),ESR诊断ReA的最佳截断值为19.50(敏感性为84.80%,特异性为96.70%,AUC=0.91),NLR、PLR联合诊断的效能高于NLR、PLR单一检测,而略低于CRP和ESR(Z=4、Z=3.58,P<0.05)。进一步比较ReA患者治疗前后,NLR、PLR显著减低(P<0.05)。结论:NLR、PLR可用于辅助诊断ReA,且对患者的感染史具有一定的指导意义。两者在反映治疗效果具有一定的临床价值,两者联合的诊断效果更好,但其诊断效果不如CRP和ESR。

关键词：反应性关节炎中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值血小板计数与淋巴细胞计数比值诊断效能