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CYP3A4介导的HIV-1蛋白酶抑制剂的增效作用

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中国新药杂志 2010年第13期19卷 1124-1127页

作者：姚瑶胡卓汉上海医药工业研究院上海201203 瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司上海201203 上海中医药大学上海201203

HIV蛋白酶抑制剂(PIs)作为治疗艾滋病的有效药物,是肝药酶CYP3A4的底物。它们有生物利用度低、半衰期短、药物在个体之间药动学差异较大等缺点。利托那韦(ritonavir)可以抑制CYP3A4对PIs的代谢作用,因而被用于多种PIs的增效治疗。文中... 详细信息

HIV蛋白酶抑制剂(PIs)作为治疗艾滋病的有效药物,是肝药酶CYP3A4的底物。它们有生物利用度低、半衰期短、药物在个体之间药动学差异较大等缺点。利托那韦(ritonavir)可以抑制CYP3A4对PIs的代谢作用,因而被用于多种PIs的增效治疗。文中综述了ritonavir的药动学增效作用,重点阐述了ritonavir与各种PIs联合使用在临床上的发展现状、疗效特征以及适应症,并介绍了ritonavir作为增效剂的不足以及未来新的增效剂的发展前景。近几年来关于天然药物对PIs的增效作用也有报道,文中简要介绍了几种具有增效潜力的天然药物。

关键词：人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂耐药性增效作用

抗艾滋病中药复方ZYSH对茚地那韦的代谢性增效作用

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中国新药杂志 2012年第24期21卷 2875-2880页

作者：毛玉昌孙易侴桂新胡卓汉上海中医药大学中药研究所上海201203 瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司上海201203 上海中药标准化研究中心上海201203

目的:本文研究抗艾滋病中药复方ZYSH对人肝微粒体CYP3A4的活性抑制和对茚地那韦体外代谢的增效作用,及其对茚地那韦在SD大鼠体内暴露量的增加。方法:中药复方ZYSH总浸膏用磷酸缓冲液(PBS)稀释后与混合人肝微粒体预孵育15 min,加入探针... 详细信息

目的:本文研究抗艾滋病中药复方ZYSH对人肝微粒体CYP3A4的活性抑制和对茚地那韦体外代谢的增效作用,及其对茚地那韦在SD大鼠体内暴露量的增加。方法:中药复方ZYSH总浸膏用磷酸缓冲液(PBS)稀释后与混合人肝微粒体预孵育15 min,加入探针底物睾酮和辅酶β-NADPH孵育30 min,用LC-MS/MS定量检测6β-羟基睾酮的生成,计算ZYSH对CYP3A4的抑制率(IC50)。5 mg.mL-1和10 mg.mL-1的ZYSH在与人肝微粒体共同孵育15 min后加入茚地那韦和β-NADPH分别孵育0,15,30,60,90和120min,检测复方对茚地那韦体外代谢的影响。SD大鼠体内灌胃给予ZYSH 7 d,再经灌胃给予茚地那韦,检测茚地那韦的血药浓度,观察复方ZYSH对茚地那韦的体内暴露的影响。结果:复方ZYSH能明显抑制CYP3A4的活性,IC50为3.21 mg.mL-1。5 mg.mL-1和10 mg.mL-1的ZYSH在体外能明显抑制茚地那韦的代谢,其t1/2由47.5 min变为184和1 404 min,微粒体对茚地那韦的固有清除率由对照组的36.6 mL.min-1.kg-1分别改变为9.4和1.2 mL.min-1.kg-1。灌胃给予ZYSH 7 d后茚地那韦在SD大鼠体内AUC明显增加,为对照组的2.1倍。结论:复方ZYSH能够抑制人肝微粒体CYP3A4的活性,通过代谢性相互作用减缓茚地那韦的体外代谢,增加大鼠体内暴露量。

关键词：艾滋病中药复方茚地那韦 CYP3A4 代谢性相互作用的增效

艾滋病中药和化学药通过CYP3A4的代谢性相互作用的体外研究

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中国新药杂志 2012年第19期21卷 2235-2240页

作者：毛玉昌王军孙易侴桂新胡卓汉上海中医药大学中药研究所上海201203 瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司上海201203 上海交通大学附属第六人民医院上海200233 上海中药标准化研究中心上海201203

目的:评价应用于艾滋病治疗的24个中药的提取物对人肝微粒体细胞色素P450氧化代谢酶3A4(CYP3A4)活性的抑制作用,为阐明中药和化学药在治疗艾滋病时的代谢性相互作用的增效机制提供数据。方法:用标准化方法提取24个中药的65个部位,并在... 详细信息

目的:评价应用于艾滋病治疗的24个中药的提取物对人肝微粒体细胞色素P450氧化代谢酶3A4(CYP3A4)活性的抑制作用,为阐明中药和化学药在治疗艾滋病时的代谢性相互作用的增效机制提供数据。方法:用标准化方法提取24个中药的65个部位,并在生理条件下与混合人肝微粒体进行预孵15 min后,加入探针底物睾酮和辅酶β-NADPH进行孵育30 min,用LC-MS/MS对CYP3A4的活性进行定量检测,计算抑制率(IC50)。结果:在24个中药中虎杖和黄芩对CYP3A4具有较强的抑制,其不同部位的IC50分别为3.25～8.19和10.0～29.0μg.mL-1。其他测试的中药提取物,如甘草、苦参、牡丹皮、土茯苓和乌药,它们的不同提取部位对CYP3A4的抑制作用有较大差异。而败酱草,板蓝根,当归,黄芪和龙胆对CYP3A4几乎不具抑制效果。结论:中药的不同提取物对CYP3A4的抑制效果有较大差异。

关键词：艾滋病细胞色素P450 CYP3A4 中药和化学药的代谢性相互作用增效

异烟肼和利福平联合用药对健康成人原代肝细胞CYP450同工酶1A2和3A4活性的影响

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中华结核和呼吸杂志 2005年第11期28卷 785-788页

作者：刘振威胡卓汉蔡映云复旦大学附属中山医院呼吸病研究所上海200032 上海瑞德肝病研究所

目的明确异烟肼和利福平联合用药对健康成人原代肝细胞CYP450同工酶1A2和3A4活性的影响。方法从健康成人肝脏或肝叶中分离出肝细胞,分为CYP450同工酶1A2和3A4两部分,各分为阴性对照组及药物处理组共15组,放入24孔细胞培养板内,每组6个复... 详细信息

目的明确异烟肼和利福平联合用药对健康成人原代肝细胞CYP450同工酶1A2和3A4活性的影响。方法从健康成人肝脏或肝叶中分离出肝细胞,分为CYP450同工酶1A2和3A4两部分,各分为阴性对照组及药物处理组共15组,放入24孔细胞培养板内,每组6个复孔,原代培养3 d,阴性对照组加入等量的细胞培养液,各药物处理组对应加入临床血药峰浓度范围内的异烟肼(25μmol/L,50μmol/L)、利福平(12.5μmol/L,25μmol/L)或两药联用(CYP1A2:利福平12.5μmol/L加异烟肼50μmol/L,利福平25μmol/L加异烟肼50μmol/L;CYP3A4:利福平12.5μmol/L加异烟肼25μmol/L,利福平25μmol/L加异烟肼25μmol/L,利福平25μmol/L加异烟肼50μmol/L),孵育2 d,再加入CYP450同工酶1A2和3A4的相应底物(非那西丁和睾酮),反应终止后用高效液相仪测量代谢产物(对乙酰氨基酚与6β-羟基睾酮)的峰面积(单位:mAU.m in)代表1A2和3A4的活性。结果(1)单用25μmol/L和50μmol/L浓度异烟肼肝细胞CYP450同工酶1A2的活性分别是(3.33±0.65)、(3.03±0.38)mAU.m in,与阴性对照组的(5.23±0.31)mAU.m in比较差异均有统计学意义(P均0.05);异烟肼和利福平2种浓度联合配伍,肝细胞CYP450同工酶3A4的活性分别是(3.27±0.96)、(3.97±0.25)mAU.m in,与阴性对照组比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。(2)单用25μmol/L和50μmol/L浓度异烟肼肝细胞CYP450同工酶1A2的活性分别是(5.40±1.35)、(2.63±0.06)mAU.m in,与阴性对照组的(12.53±0.51)mAU.m in比较差异均有统计学意义(P均<0.01);单用12.5和25μmol/L浓度利福平肝细胞CYP450同工酶3A4的活性分别为(165.17±11.47)、(120.20±15.73)mAU.m in,与阴性对照组比较差异均有统计学意义(P均<0.01);异烟肼和利福平3种浓度联合配伍,肝细胞CYP450同工酶3A4的活性分别是(118.37±8.90)、(77.53±6.91)、(68.73±4.72)mAU.m in,与阴性对照组比较差异均有统计学意义(P均<0.01),但低于相应浓度单用利福平组(P<0.05或0.01)。结论临床血药峰浓度范围的异烟肼与利福平单用或联用对CYP450同工酶1A2活性影响未达到抑制或诱导水平。临床血药峰浓度范围的异烟肼抑制CYP450同工酶3A4的活性,利福平诱导CYP450同工酶3A4的活性,两药联合仍呈诱导作用。

关键词：肝细胞异烟肼利福平细胞色素P-450CYP1A2 细胞色素P-450CYP3A4

慢性乙型肝炎病毒感染对人肝细胞色素酶 P450 3A4的影响

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中华医学杂志 2006年第38期86卷 2703-2706页

作者：李爽胡卓汉缪晓辉复旦大学药学院

目的探讨慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染对人肝脏细胞色素酶3A4(CYP3A4)的影响,为慢性 HBV 感染患者安全用药提供指导。方法收集慢性 HBV 感染患者和正常人的肝组织标本,匀浆后以差速离心法制备成微粒体。以睾丸酮为探针底物,用高效液相色谱... 详细信息

目的探讨慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染对人肝脏细胞色素酶3A4(CYP3A4)的影响,为慢性 HBV 感染患者安全用药提供指导。方法收集慢性 HBV 感染患者和正常人的肝组织标本,匀浆后以差速离心法制备成微粒体。以睾丸酮为探针底物,用高效液相色谱(HPLC)方法建立体外检测 CYP3A4酶代谢活性的技术平台,检测两组肝组织样本中 CYP3A4的酶活性。以 Western 印迹法测定了两组肝组织样本中 CYP3A4蛋白的表达差异。结果 HPLC 检测显示,反映酶活力的指标V_(max):慢性 HBV 感染组为(493±297)pmol·min^(-1)·mg^(-1),正常对照组为(741±189)pmol·min^(-1)·mg^(-1),两组差异有统计学意义(P=0.03),而酶系特征性常数 Km 值两组分别为:(0.142±0.057)μmol/L,(0.121±0.024)μmol/L,差异无统计学意义(P=0.103)。Western 印迹测定 CYP3A4蛋白表达两组差异有统计学意义(P=0.003),慢性 HBV 感染组 CYP3A4蛋白表达为3.0±1.6,低于正常组的表达量(5.7±1.5)。各样本酶活性和蛋白表达的相关系数为0.7683(P<0.01),表明酶活性与蛋白表达呈现良好的相关性。结论慢性 HBV 感染可降低肝脏 CYP3A4酶蛋白的表达,导致酶活性下降,但是对酶的结构未产生影响。提示慢性 HBV 感染者在使用由 CYP3A4代谢的药物时,要重视由于代谢变化导致的副作用。

关键词：肝炎病毒乙型 NADPH高铁血红素蛋白还原酶色谱法高压液相

长江经济带城市扩张的时空分异特征及影响机制

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地理学报 2024年第2期79卷 439-461页

作者：张敏杨励雅胡卓玮杨子情中国人民大学公共管理学院北京100872 首都师范大学资源环境与旅游学院北京100089

城市人口增长被普遍认为是驱动城市空间扩张的重要因素,明晰城市扩张的时空分异特征以及城市人口规模与城市用地扩张的关系是优化城市空间结构、抑制城市用地无序扩张的前提。基于卫星影像识别长江经济带包含城市生态空间的城市用地,采... 详细信息

城市人口增长被普遍认为是驱动城市空间扩张的重要因素,明晰城市扩张的时空分异特征以及城市人口规模与城市用地扩张的关系是优化城市空间结构、抑制城市用地无序扩张的前提。基于卫星影像识别长江经济带包含城市生态空间的城市用地,采用空间分析方法和计量模型,在分析长江经济带1990—2020年城市扩张时空分异特征的基础上,探索不同区域城市人口规模与城市扩张的关系。研究发现:(1) 2015年之后长江经济带的城市扩张速度大幅下降,中上游城市表现出明显不同于下游地区的城市扩张时序特征,2010年之后上游扩张速度超过中游。空间上,长江经济带城市扩张规模存在明显的空间分异,高速扩张区由东向西移动,中上游与下游间的城市用地规模差异趋于收敛;下游城市扩张存在较强的空间依赖性,中上游未表现出显著的空间自相关;(2)不同区域城市人口规模与城市扩张变化率之间的关系存在显著差异,上游呈负相关关系,中下游呈“U”型关系,表明上游城市人口规模尚未出现明显的过度扩张,而中下游部分城市已出现人口过度扩张,中游城市居民对城市舒适度的关注度和敏感度更高。最后,研究分区域提出政策建议,为城市精准施策、推动城市高质量发展提供科学参考。

关键词：城市扩张时空分异城市人口规模固定效应模型扩张差异指数长江经济带

抗寄生虫化合物9901对犬和人细胞色素CYP450同工酶的作用

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中国医药工业杂志 2008年第1期39卷 31-35,49页

作者：宋征胡卓汉陈耀青马璟上海医药工业研究院国家上海新药安全评价研究中心瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司上海201203 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所上海200025

通过Beagle犬及人肝微粒体体外试验评价抗寄生虫化合物9901低、中、高剂量(7.5、30和60mg/kg)对肝细胞色素P450同工酶1A2、3A4、2A6和2D6的作用。用HPLC法测定非那西丁、睾酮、香豆素和右美沙芬经微粒体酶代谢所得产物的生成量以评价酶... 详细信息

通过Beagle犬及人肝微粒体体外试验评价抗寄生虫化合物9901低、中、高剂量(7.5、30和60mg/kg)对肝细胞色素P450同工酶1A2、3A4、2A6和2D6的作用。用HPLC法测定非那西丁、睾酮、香豆素和右美沙芬经微粒体酶代谢所得产物的生成量以评价酶活。犬肝微粒体试验结果显示,化合物9901对CYP1A2和CYP3A4无诱导或抑制作用。人肝微粒体体外试验表明,化合物9901浓度小于200μg/L时,对CYP1A2、2A6、2D6和3A4均没有诱导或抑制作用,提示其在联合用药时较安全。

关键词：抗寄生虫细胞色素P450 肝微粒体

粮食直接补贴的全要素生产率效应--以水稻为例

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中南民族大学学报（人文社会科学版） 2024年第3期44卷 140-147,187页

作者：闵锐胡卓辉中南民族大学经济学院/湖北全面小康研究院湖北武汉430074 中南林业科技大学商学院湖南长沙410004

利用2006-2020年全国23个省市区的面板数据,采用面板分位数模型,研究粮食直接补贴的全要素生产率效应及其时空差异。结果显示:我国水稻全要素生产率整体呈增长态势,且技术进步为增长主要来源;粮食直接补贴对各分位点水稻全要素生产率的... 详细信息

利用2006-2020年全国23个省市区的面板数据,采用面板分位数模型,研究粮食直接补贴的全要素生产率效应及其时空差异。结果显示:我国水稻全要素生产率整体呈增长态势,且技术进步为增长主要来源;粮食直接补贴对各分位点水稻全要素生产率的影响系数均为负,但低水平的负面影响更显著;观察期内,粮食直接补贴对水稻全要素生产率的影响系数在“十三五”时期由负转为正;粮食直接补贴对不同经济发展水平地区的影响存在差异,东北地区具有正面影响。据此,建议重视水稻生产技术进步,并持续改革和优化粮食直接补贴政策,未来相关政策增量资金可向东北地区倾斜,促进我国粮食生产高质量发展与粮食安全。

关键词：粮食直接补贴全要素生产率政策效应

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人肝脏微粒体在体外对丝裂霉素C的代谢

药学学报 2007年第2期42卷 221-225页

作者：郝福荣严敏芬胡卓汉金一尊潍坊市人民医院放疗科山东潍坊261000 复旦大学放射医学研究所上海200032 瑞德肝脏疾病研究所上海201203

Aim To provide the profiles of metabolism of mitomycin C(MMC)by human liver microsomes in vitro,MMC was incubated with human liver microsomes,then the supernatant component was isolated and detected by HPLC.Types of metabolic enzymes were estimated by the effect of NADPH or dicumarol(DIC)on metabolism of MMC.Standard,reaction,background control(microsomes was inactivated),negative control(no NADPH),and inhibitor group(adding DIC)were assigned,the results were analyzed by Graphpad Prism 4.0 software.Reaction group compared with background control and negative control groups,3 NADPH-dependent absorption peaks were additionally isolated by HPLC after MMC were incubated with human liver microsomes.Their retention times were 10.0,14.0,14.8 min(named as M1,M2,M3),respectively.Their formation was kept as Sigmoidal dose-response and their K_m were 0.52(95% CI,0.40-0.67)mmol·L-1,0.81(95% CI,0.59-1.10)mmol·L-1,0.54(95% CI,0.41-0.71)mmol·L-1,respectively.The data indicated that the three absorption peaks isolated by HPLC were metabolites of MMC.DIC can inhibit formation of M2,it’s dose-effect fitted to Sigmoidal curve and it’s IC_ 50 was 59.68(95% CI,40.66-87.61)μmol·L-1,which indicated DT-diaphorase could take part in the formation of M2.MMC can be metabolized by human liver microsomes in vitro,and at least three metabolites of MMC could be isolated by HPLC in the experiment,further study showed DT-diaphorase participated in the formation of M2.

关键词：丝裂霉素药代动力学微粒体肝 HPLC