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蛋白水解靶向嵌合体类药物及其潜在风险分析

中国药物警戒 2024年

作者：姜海伦周辛波肖典钟武李松军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心

目的介绍靶向蛋白质降解(TPD)技术中“蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)”技术的作用机制和设计原理，讨论现有基于PROTACs技术药物的潜在风险及解决方案，以期为新型、高效且安全性较高的PROTACs类药物研发提供参考。方法分析整理近年来... 详细信息

目的介绍靶向蛋白质降解(TPD)技术中“蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)”技术的作用机制和设计原理，讨论现有基于PROTACs技术药物的潜在风险及解决方案，以期为新型、高效且安全性较高的PROTACs类药物研发提供参考。方法分析整理近年来已发表的相关文献信息，归纳PROTACs技术的作用机制、各组成部分的设计原理、已发现的潜在风险及已报道的相应应对策略。结果对PROTACs类药物的设计，多从靶蛋白结合分子的溶剂暴露区域选择合适的位点与连接链结合，同时该设计应基于高分辨率的晶体结构，并且应避免小分子与靶蛋白的结合亲和力发生变化；在E3连接酶及其配体选择上，多是先从使用较为广泛的CRBN和VHL连接酶配体开始进行逐步筛选；在连接链设计上，多是从柔性PEG类链开始筛选；在潜在风险上，PROTACs类药物存在着如过度降解、脱靶毒性、Hook效应、代谢产物毒性、醛氧化酶参与代谢、linker断裂型产物毒性等问题。结论建议将PTOTACs化合物视为整体看待，灵活应用蛋白质组学等技术方法，预防与监测分析该类化合物的代谢产物毒性，为开发活性更好、安全性更高的PROTACs药物奠定基础。

关键词：靶向蛋白质降解蛋白水解靶向嵌合体潜在风险蛋白质组学安全性

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甲亢有哪些检查方法

家庭医药（快乐养生） 2024年第5期 78-79页

作者：肖典冰武强上海市松江区泗泾医院

甲亢,全称甲状腺功能亢进症,是由于甲状腺合成及释放过多的甲状腺激素,造成神经、循环、消化等系统兴奋性增高和机体代谢亢进的一种疾病。近年来,随着人们生活节奏的加快和工作压力的增大,甲亢的发病率呈逐年上升趋势,且越来越年轻化。... 详细信息

甲亢,全称甲状腺功能亢进症,是由于甲状腺合成及释放过多的甲状腺激素,造成神经、循环、消化等系统兴奋性增高和机体代谢亢进的一种疾病。近年来,随着人们生活节奏的加快和工作压力的增大,甲亢的发病率呈逐年上升趋势,且越来越年轻化。本文将为大家详细介绍甲亢的症状表现及检查方法,旨在帮助大家更好地认识和预防这一疾病。

关键词：代谢亢进甲状腺功能亢进症甲状腺激素甲亢症状表现年轻化逐年上升兴奋性

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共同过失犯罪的理论研究

共同过失犯罪的理论研究

作者：肖典武汉大学

学位级别：硕士

共同过失犯罪是中外刑法理论界长期争论不休的问题，对于共同过失行为能否成立共同犯罪则是该问题的核心所在。在我国否定共同过失犯罪的观点占据通说地位。但近几年，也有学者对通说提出了质疑，笔者亦对通说抱着质疑的态度，在详细考... 详细信息

共同过失犯罪是中外刑法理论界长期争论不休的问题，对于共同过失行为能否成立共同犯罪则是该问题的核心所在。在我国否定共同过失犯罪的观点占据通说地位。但近几年，也有学者对通说提出了质疑，笔者亦对通说抱着质疑的态度，在详细考察德国、日本及我国刑法理论界对共同过失犯罪立场的基础上，从共同过失犯罪的成立依据及法律性质出发，深入阐述了共同过失犯罪成立单方面共同犯罪的理论基础，并对共同过失犯罪的定罪量刑原则及其刑事责任的分配问题作了必要的研究。全文共分为四个部分：前言部分对共同过失犯罪理论渊源及本文的选题初衷进行了说明：第一章分为两节，分别阐述了国外、国内刑法理论界对共同过失犯罪理论的研究现状及判例，并在肯定共同过失犯罪成立的基础上将其定性为共同犯罪;第二章共分三节，首先对共同过失犯罪进行了界定，然后否定了过失教唆犯与过失帮助犯的可罚性，最后对共同过失犯罪予以分类;第三章包含两节，主要论述了共同过失犯罪的定罪量刑原则及责任的分配。

关键词：共同过失犯罪同时犯共同注意义务过失教唆犯过失帮助犯

靶向递送糖皮质激素受体调节剂的新型抗体偶联药物——ABBV-3373

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临床药物治疗杂志 2022年第9期20卷 53-56页

作者：冯薰谢菲肖典军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家应急防控药物工程技术研究中心北京100850 清华大学医学院基础医学系北京100084

糖皮质激素受体调节剂(GRM)是治疗自身免疫和炎症性疾病的重要选择,但长期全身给药可能发生严重不良反应,导致其应用受限。ABBV-3373是艾伯维公司开发的一款新型抗体偶联药物(ADC),将GRM与靶向肿瘤坏死因子(TNF)的阿达木单抗偶联,用于... 详细信息

糖皮质激素受体调节剂(GRM)是治疗自身免疫和炎症性疾病的重要选择,但长期全身给药可能发生严重不良反应,导致其应用受限。ABBV-3373是艾伯维公司开发的一款新型抗体偶联药物(ADC),将GRM与靶向肿瘤坏死因子(TNF)的阿达木单抗偶联,用于治疗对甲氨蝶呤(MTX)反应不足的中重度类风湿性关节炎(RA)。ABBV-3373利用阿达木单抗对跨膜TNF的结合能力,将载荷的GRM类药物直接递送至RA病灶,靶向递送GRM,减少其全身不良反应并使慢性给药成为可能。ABBV-3373在Ⅱ期临床试验中显示出优于阿达木单抗的疗效和安全性,该药有望为RA患者带来新的治疗选择,并推动ADC在免疫相关疾病治疗中的应用。本文对ABBV-3373的基本信息、作用机制、临床前研究及临床研究进展等作一概述。

关键词： ABBV-3373 糖皮质激素受体调节剂抗体偶联药物类风湿性关节炎

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酸雨水化学损伤加剧粉砂质泥岩崩解机制研究

岩土力学 2020年第8期41卷 2693-2702页

作者：李昆鹏赵晓彦肖典李晋西南交通大学地质工程系四川成都610031

酸雨区泥质岩崩解相对于非酸雨区显著增强,但其机制尚有待进一步研究。以酸雨条件下水化学损伤的形成及其发展特性入手,选取典型酸雨区攀枝花市机场滑坡粉砂质泥岩,进行不同pH值条件下(pH=7、5、3)的耐崩解性试验。通过测定试验后崩解... 详细信息

酸雨区泥质岩崩解相对于非酸雨区显著增强,但其机制尚有待进一步研究。以酸雨条件下水化学损伤的形成及其发展特性入手,选取典型酸雨区攀枝花市机场滑坡粉砂质泥岩,进行不同pH值条件下(pH=7、5、3)的耐崩解性试验。通过测定试验后崩解液离子成分变化、观察酸雨作用前后粉砂质泥岩薄片镜下特征、分析试样崩解破坏模式,探究酸雨水化学损伤加剧粉砂质泥岩崩解的细观机制;引入比表面积增量指标表征崩解残留物破碎程度,定量评价酸雨水化学损伤对粉砂质泥岩崩解的加剧效果。研究结果认为,粉砂质泥岩酸雨水化学损伤主要源于特定矿物的溶蚀,为其崩解劣化提供额外路径;随着崩解液pH值降低,粉砂质泥岩水化学损伤增强,崩解路径增多,崩解破坏模式发生转化,崩解残留物愈发破碎;采用比表面积增量指标可良好反映崩解残留物的破碎程度,崩解残留物愈破碎,比表面积增量指标值越大,粉砂质泥岩崩解程度越高。结论可为酸雨地区岩土体工程性质评价及加固设计提供理论参考。

关键词：酸雨崩解酸雨水化学损伤比表面积增量粉砂质泥岩

瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎的最新研究进展

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临床药物治疗杂志 2022年第5期20卷 6-11页

作者：刘志瑞肖典周辛波国家应急防控药物工程技术研究中心军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850

瑞德西韦(Remdesivir)是吉利德科学公司研发的新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)治疗药物,其通过抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)发挥抗病毒作用。2020年10月22日,美国食品药品管理局(FDA)批准瑞德西... 详细信息

瑞德西韦(Remdesivir)是吉利德科学公司研发的新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)治疗药物,其通过抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)发挥抗病毒作用。2020年10月22日,美国食品药品管理局(FDA)批准瑞德西韦用于成人及儿科(12岁以上且体质量至少40 kg)新冠肺炎住院患者的治疗。最新研究表明,出现新冠肺炎症状7 d内使用瑞德西韦,可降低轻中度的高风险非住院新冠肺炎患者重症率和死亡率达87%。2022年1月21日,FDA扩大批准瑞德西韦用于轻中度症状的高风险成人及儿科(12岁及以上且体质量至少40 kg)非住院患者。同时,FDA增加了儿科紧急使用授权(EUA),将适用人群拓展至包括体质量介于3.5至40 kg或12岁以下的儿科(体质量至少3.5 kg)住院或高风险非住院患者。瑞德西韦对目前所有SARS-CoV-2变异株(包括奥密克戎)均保持高抑制活性。本文就瑞德西韦的基本信息、作用机制、最新临床研究进展等信息作一概述。

关键词：瑞德西韦 RNA依赖性RNA聚合酶新型冠状病毒肺炎奥密克戎变异株

滇西北石鼓杂岩中花岗质片麻岩年代学、地球化学特征及地质意义

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地质学报 2021年第11期95卷 3335-3351页

作者：罗改张彤贾小川杨学俊肖典谭晓莲稀有稀土战略资源评价与利用四川省重点实验室四川省地质调查院四川成都610081 西南交通大学地球科学与环境工程学院四川成都611756 四川省冶金地质勘查局成都地质调查所四川成都610203

青藏高原东南缘滇西北前寒武纪石鼓变质杂岩中新识别出一套花岗质片麻岩。采用LA-ICP-MS方法进行锆石U-Pb年代学分析,获得^(206)Pb/^(238)U加权平均年龄分别为790±11 Ma(MSWD=2.1,n=10)和814±15 Ma(MSWD=5.7,n=9),显示其形成于新元古... 详细信息

青藏高原东南缘滇西北前寒武纪石鼓变质杂岩中新识别出一套花岗质片麻岩。采用LA-ICP-MS方法进行锆石U-Pb年代学分析,获得^(206)Pb/^(238)U加权平均年龄分别为790±11 Ma(MSWD=2.1,n=10)和814±15 Ma(MSWD=5.7,n=9),显示其形成于新元古代早期。地球化学特征显示,岩石具有高硅(SiO;=66.05%~77.16%)、高K;O/Na;O(0.90~9.26,均值2.57)特征,MgO=0.35%~3.60%,TFeO=1.02%~4.86%,P;O;=0.03%~0.17%。铝饱和指数A/CNK为1.08~2.51,矿物组合中出现石榴子石和白云母等富铝矿物,CIPW标准矿物中刚玉分子平均含量为4.72%,显示为强过铝质花岗岩。球粒陨石标准化稀土配分显示轻稀土元素富集,(La/Yb)_(N)=1.79~12.34,具明显的Eu负异常(δEu=0.21~0.67)。原始地幔标准化蛛网图显示,岩石富集Rb、U,明显亏损Ba、Ta、Nb、Sr、P、Ti元素。综合分析认为,花岗质片麻岩原岩主要为低成熟度、黏土贫乏的砂质岩在高温条件下部分熔融的产物,形成于后碰撞构造环境,是Rodinia超大陆汇聚事件在滇西北石鼓地区的响应。

关键词：新元古代花岗质片麻岩强过铝质花岗岩石鼓杂岩 Rodinia

AMPA受体正向调节剂ampakines的研究进展

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国际药学研究杂志 2019年第5期46卷 325-331页

作者：肖典刘连奇周辛波国家应急防控药物工程技术研究中心军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所

Ampakines是研究最成熟的一类AMPA受体正向调节剂,目前已开展的适应证研究涵盖呼吸抑制和精神神经疾病等多个领域。以CX516和CX546为工具化合物进行研究发现,ampakines可分为“高效能ampakines”和“低效能ampakines”,该两类化合物在... 详细信息

Ampakines是研究最成熟的一类AMPA受体正向调节剂,目前已开展的适应证研究涵盖呼吸抑制和精神神经疾病等多个领域。以CX516和CX546为工具化合物进行研究发现,ampakines可分为“高效能ampakines”和“低效能ampakines”,该两类化合物在化学结构、对受体动力学影响、促受体配体结合、促组织突触传递、神经营养因子调控、副作用方面表现出不同性质。从现状来看,低效能ampakines由于其安全性高、耐受性好等优点,其临床应用前景显著优于高效能ampakines。本文对ampakines两类化合物的上述性质作一综述。

关键词： AMPA受体高效能ampakines 低效能ampakines 呼吸抑制

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浅论罚金刑缓刑适用

江西公安专科学校学报 2003年第4期 22-25页

作者：肖典武汉大学法学院湖北武汉430072

近年来,随着罚金刑的广泛适用,许多学者对罚金刑存在的缺陷提出了许多质疑和完善的建议,其中包括罚金刑缓刑适用的建议。针对罚金刑缓刑在理论上的肯定论与否定论之争,借鉴国外刑法的有关规定,从缓刑适用的价值出发,主张罚金刑不宜适用... 详细信息

近年来,随着罚金刑的广泛适用,许多学者对罚金刑存在的缺陷提出了许多质疑和完善的建议,其中包括罚金刑缓刑适用的建议。针对罚金刑缓刑在理论上的肯定论与否定论之争,借鉴国外刑法的有关规定,从缓刑适用的价值出发,主张罚金刑不宜适用缓刑。

关键词：缓刑罚金刑罚金刑缓刑