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PD-1/PD-L1通路相关病理机制在免疫性血小板减少症中的研究

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PD-1/PD-L1通路相关病理机制在免疫性血小板减少症中的研究

作者：聂牧山东大学

学位级别：硕士

研究背景:免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病,自身反应性T细胞和B细胞被血小板自身抗原激活,导致免疫介导的血小板破坏增多和/或血小板生成受抑,由此造成的血小板减少会导致轻微到严重的出血。目前的治疗方案包括糖皮质激... 详细信息

研究背景:免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病,自身反应性T细胞和B细胞被血小板自身抗原激活,导致免疫介导的血小板破坏增多和/或血小板生成受抑,由此造成的血小板减少会导致轻微到严重的出血。目前的治疗方案包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白、脾切除术、血小板生成素受体激动剂、抗CD20单克隆抗体和其他免疫抑制药物。虽然ITP较少致命,但目前的治疗效果并不令人满意,长期缓解率仅为三分之一,非特异性治疗的免疫抑制效应和出血的发生率相当。因此,全面了解ITP的发病机制,探索能够使患者获得长期缓解、重新建立免疫耐受并避免严重并发症的新的免疫调节疗法意义重大。ITP的发病机制复杂,可能的发病机制有自身抗体的产生、Th1/Th2失衡和细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T lymphocyte,CTL）介导的血小板溶解,免疫反应涉及抗原提呈细胞（Antigen presenting cell,APC）、T细胞和B细胞之间的相互作用。目前己知,由于对血小板自身抗原的免疫耐受受损,自身反应性T细胞通过T细胞受体（T cell receptor,TCR）识别血小板抗原并被激活,活化的T细胞不仅激活B细胞导致自身抗体分泌,还促进细胞因子的产生和CTL的活化。然而,导致血小板自身抗原免疫失耐受的机制仍然不清楚。程序性细胞死亡受体-1（Programmed death-1,PD-1）是CD28/CTLA-4超家族的一员,在活化的T细胞、B细胞和骨髓细胞表面广泛表达。PD-1及其配体PD-L1和PD-L2负性调节抗原受体信号转导,维持外周耐受。PD-L1广泛分布于白细胞、非造血细胞和包括胰岛在内的非淋巴组织,PD-L2仅在树突状细胞和单核细胞上表达。T细胞受到刺激时,TCR与抗原肽-主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex,MHC）结合,提供T细胞活化的第一信号,B7与CD28结合提供T细胞活化的第二信号,而PD-1与PD-Ls的结合为T细胞活化提供抑制性共刺激信号,该抑制性共刺激信号可抑制TCR介导的T细胞活化、增殖和细胞因子产生。尽管有证据表明,PD-1/PD-L信号通路在自身免疫中起着重要作用,异常的PD-1/PD-L信号通路可导致外周失耐受和自身免疫性疾病的产生,但PD-1/PD-L信号通路是否也参与了ITP的发病尚未有明确的研究。本课题组前期的研究表明,活动性ITP患者的CD4+T细胞和CD8+T细胞上PD-1的表达显著增加,而单核细胞来源的树突状细胞上PD-L1的表达低于健康对照组。然而,PD-1/PD-L1信号通路在ITP发病过程中的确切机制仍需进一步研究。研究目的:本课题主要研究了 PD-L1 Fc融合蛋白对活动性免疫性血小板减少症患者T细胞（凋亡水平、活化水平和增殖水平）及细胞因子（干扰素-γ和白细胞介素-2）分泌的影响,旨在深入探究ITP发病机制,以期为ITP的治疗提供新的思路。方法:本研究收录34名原发性活动性ITP患者和26名健康对照。抽取外周血,分离外周血单个核细胞（Peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）,用抗CD14免疫磁珠从PBMCs中阳选出CD14+单核细胞,然后用GM-CSF（1000U/ml）、IL-4（1000 U/ml）和自体血小板共培养5天,诱导成为血小板抗原荷载的树突状细胞,在培养基中加入LPS继续培养2天使树突状细胞成熟。诱导成熟的单核细胞来源的血小板抗原荷载树突状细胞与自体CD14-单个核细胞以1:10的比例共培养,在含有10%胎牛血清的RPMI1640培养基中加入抗CD3单克隆抗体和抗CD28单克隆抗体,PD-L1 Fc+组每孔含0.5μg/mLPD-Ll Fc,PD-L1 Fc-组每孔加入等体积的无菌PBS,在37℃、5%CO2浓度的无菌细胞培养箱中培养4天。用流式细胞术检测CD4+和CD8+T细胞的凋亡水平（Annexin V-FITC/PI）、活化水平（CD25的表达）和增殖水平（CFSE）。用酶联免疫吸附法测定细胞共培养上清液中白细胞介素-2（Interleukin-2,IL-2）和干扰素-γ（Interferon-γ,IFN-y）水平,比较不同培养条件下的实验结果。结果:***-L1 Fc促进T细胞凋亡在ITP患者中（n=34）,PD-L1 Fc+组的凋亡细胞和死亡细胞百分比高于PD-L1 Fc-组（CD4+T细胞和CD8+T细胞均P＜0.01）。然而,健康对照者（n=26）PD-L1 Fc-和PD-L1 Fc+组的细胞凋亡水平没有显著差异。***-L1 Fc抑制T细胞活化水平与健康对照组相比,ITP患者CD4+T细胞和CD8+T细胞的CD25表达显著增加（CD4+T细胞和

关键词：免疫性血小板减少症 PD-1 PD-L1 T细胞

基于肝主升发理论的“疏肝健脾益肾方”在慢性肾衰治疗中的临床研究

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基于肝主升发理论的“疏肝健脾益肾方”在慢性肾衰治疗中的临床研...

作者：聂子牧宁夏医科大学

学位级别：硕士

目的通过临床研究总结出以“从肝主升发论治慢性肾功能衰竭”思路为指导，在疏肝理气、健脾益肾、祛浊除瘀治则下，运用“疏肝健脾益肾方”入手治疗慢性肾衰的系统治疗方法。以“肝、肾功能的理化指标变化”为研究点，探索中医药对慢性... 详细信息

目的通过临床研究总结出以“从肝主升发论治慢性肾功能衰竭”思路为指导，在疏肝理气、健脾益肾、祛浊除瘀治则下，运用“疏肝健脾益肾方”入手治疗慢性肾衰的系统治疗方法。以“肝、肾功能的理化指标变化”为研究点，探索中医药对慢性肾衰的抑制作用机理，为中医“从肝主升发论治慢性肾功能衰竭”提供依据。方法根据纳入试验标准选择将70例符合条件的慢性肾功能衰竭患者，随机分为治疗组35例、对照组35例，治疗组在一般常规治疗的基础上加口服中药汤剂(疏肝健脾益肾方）治疗，对照组采用一般常规治疗加服肾衰宁胶囊，12周后监测肝功能、肾功能和症状积分情况，并作治疗组治疗前后以及两组治疗后的疗效比较。试验结果经SPSS16.0统计软件进行统计处理。结果（1）通过对临床35例患者观察，以“疏肝健脾益肾方”治疗后，其主要临床症状如：倦怠乏力、腰膝酸软、胃胀、偶有恶心呕吐、食少纳差等，较对照组治疗后有显著性差异(P<0.01)，治疗后治疗组的主要临床症状较对照组改善的更为明显，说明以疏肝理气、健脾益肾、祛浊除瘀为治疗原则，切中慢性肾衰治疗的病机，故而对患者临床症状改善显著。（2）治疗组BUN、Scr、Ccr治疗前后相比较有明显改善（p<0.05）;对照组BUN、Scr、Ccr治疗前后改善不明显;三项指标组间进行比较，治疗后治疗组与对照组差异明显（p<0.05）。提示采用以“疏肝健脾益肾方”治疗后，患者肾功能明显改善，相比较对照组差异明显。（3）本试验两组治疗前后肝功能无明显变化，两组比较差异无统计学意义(P﹥0.05)，这可能与观察疗程期间较短有关。结论以中医升降理论为指导，运用“疏肝健脾益肾方”治疗慢性肾功能衰竭，明显改善临床症状，降低尿素氮、血肌酐，升高内生肌酐清除率均有显著的疗效，且安全可靠，明显优于对照组治疗。

关键词：中医升降理论慢性肾功能衰竭肝气升发疏肝健脾益肾方

脂多糖诱导的脓毒症的血管组织中CircRNA和mRNA表达谱

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脂多糖诱导的脓毒症的血管组织中CircRNA和mRNA表达谱

作者：聂牧文北京协和医学院

学位级别：硕士

脓毒症是一种危及生命的全身炎症性疾病,通常会导致多器官功能障碍,是重症监护病房最常见的死亡原因之一。非编码RNA(ncRNAs)是所有不能翻译成蛋白质的功能性RNA,其中的环状RNA(CircRNA)因为其高度稳定性、保守性和组织特异性而引起广... 详细信息

脓毒症是一种危及生命的全身炎症性疾病,通常会导致多器官功能障碍,是重症监护病房最常见的死亡原因之一。非编码RNA(ncRNAs)是所有不能翻译成蛋白质的功能性RNA,其中的环状RNA(CircRNA)因为其高度稳定性、保守性和组织特异性而引起广泛关注。本研究选择脓毒症大鼠作为炎症模型,对脓毒症大鼠主动脉组织的CircRNA和mRNA表达谱及功能网络进行了研究,拟研究CircRNA在炎症反应中的作用。我们建立了脂多糖(LPS)诱导的大鼠脓毒症模型。通过微阵列及实时定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)对主动脉组织进行高通量测序,以鉴定差异表达(DE)的CircRNA和mRNAs。通过生物信息学分析以及构建编码和非编码基因共表达(CNC)网络和竞争性内源RNA(CeRNA)调控网络以研究CircRNA在脓毒症炎症模型中的作用机制。本研究共鉴定出373个上调和428个下调的CircRNA以及2063个上调和2903个下调的mRNAs。我们利用基因本体论(GO)和KEGG数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)对 mRNAs 的进行分析,结果表明下调的基因主要集中在能量生成过程中。经过RT-qPCR对微阵列的验证,我们选取了 7 个差异表达的 CircRNA(rnoircRNA04806,rnoircRNA04930,rnoircRNA08634,rnoircRNA08728,rnoircRNA10219,rnoircRNA16014 and rnoircRNA17418)来构建 CNC 和 ceRNA 调控网络。CNC预测靶基因的功能富集分析结果揭示了 CircRNAs在炎症反应中的重要作用,ceRNA网络也强调了 CircRNAs在钙信号通路中可能起着调节作用。

关键词：主动脉环状RNA 微阵列脓毒症

基于亚稳态叠加单元的高吞吐量真随机数发生器设计

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电子与信息学报 2024年第5期46卷 2289-2297页

作者：倪天明俞俊勇彭青松聂牧安徽工程大学集成电路学院芜湖241000 安徽省车载显示集成系统工程研究中心芜湖241000 触控显示材料与器件安徽省联合共建学科重点实验室芜湖241000 合肥工业大学微电子学院合肥230000

真随机数发生器(TRNG)作为一类重要的硬件安全原语,在密钥生成、初始化向量和协议中的身份认证等加密领域得到应用。为设计出高吞吐量的轻量级TRNG,该文研究了利用多路选择器(MUX)和异或门(XOR gate)的开关特性来产生亚稳态的方法,提出... 详细信息

真随机数发生器(TRNG)作为一类重要的硬件安全原语,在密钥生成、初始化向量和协议中的身份认证等加密领域得到应用。为设计出高吞吐量的轻量级TRNG,该文研究了利用多路选择器(MUX)和异或门(XOR gate)的开关特性来产生亚稳态的方法,提出一种基于亚稳态叠加单元(MS-cell)的TRNG(MS-TRNG)设计。它将MUX和异或门触发的亚稳态进行叠加,从而提高TRNG的熵。所提TRNG分别在Xilinx Virtex-7和Xilinx Artix-7 FPGA开发板中实现,无需后处理电路。与其他先进的TRNG相比,所提TRNG具有最高的吞吐量和极低的硬件开销,并且它所生成的随机序列通过了NIST测试和一系列性能测试。

关键词：真随机数发生器熵源叠加亚稳态吞吐量

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基于分布式游标法的2.5DIC传输线测试

计算机辅助设计与图形学学报 2017年第10期29卷 1935-1940页

作者：卞景昌梁华国倪天明聂牧黄正峰易茂祥合肥工业大学电子科学与应用物理学院合肥230009 合肥工业大学计算机与信息学院合肥230009

为解决现有2.5D IC传输线测试方法适用性差、面积开销大和分辨率不稳定等问题,提出基于分布式游标法的传输线测试方法.首先根据传输线的数量和分布情况择优选择普通游标和环形游标2种游标结构;然后把游标延时线的所有延时单元平均分配... 详细信息

为解决现有2.5D IC传输线测试方法适用性差、面积开销大和分辨率不稳定等问题,提出基于分布式游标法的传输线测试方法.首先根据传输线的数量和分布情况择优选择普通游标和环形游标2种游标结构;然后把游标延时线的所有延时单元平均分配给每条传输线,使所有传输线共享一条游标延时线;最后将传输线延时量化为数字码输出.实验结果表明,与现有方法相比,文中方法综合考虑了测试时间和面积开销,满足了复杂集成电路设计的实际需要;使用2种游标结构的分布式测试方法面积开销分别减少了52.6%和23.7%;在相邻传输线间距离发生变化时,测试分辨率的稳定性提高了70%.

关键词： 2.5DIC 传输线硅通孔重分布层游标法

高通量血液透析对糖尿病肾病透析患者左心功能及微炎症状态的影响

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河南医学研究 2017年第5期26卷 861-862页

作者：梁培程丽聂子牧许昌市立医院肾内科河南许昌461000

目的探讨高通量血液透析对糖尿病肾病透析患者左心功能及微炎症状态的影响。方法选取2010年4月至2016年4月于许昌市立医院就诊的糖尿病肾病透析患者70例,随机分成对照组和观察组,各35例。在常规药物治疗基础上,给予对照组患者低通量血... 详细信息

目的探讨高通量血液透析对糖尿病肾病透析患者左心功能及微炎症状态的影响。方法选取2010年4月至2016年4月于许昌市立医院就诊的糖尿病肾病透析患者70例,随机分成对照组和观察组,各35例。在常规药物治疗基础上,给予对照组患者低通量血液透析,观察组采用高通量血液透析。比较两组患者左心功能及微炎症指标水平。结果治疗后,对照组白介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)指标水平均高于观察组,左房室瓣前向血流E峰与A峰比值(E/A)及左心室射血分数(LVEF)均低于观察组,差异具有统计学意义(P0.05)。结论对糖尿病肾病透析患者进行高通量血液透析治疗效果显著,可明显增强患者左心功能,改善患者微炎症状态。

关键词：糖尿病肾病高通量血液透析左心功能微炎症状态

活血利水法联合CRRT对改善AKI患者水通道蛋白及肾脏代谢功能的影响

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淮海医药 2024年第4期42卷 387-390页

作者：聂子牧姚丽君河南省许昌市立医院肾脏病风湿免疫科 461000

目的:探讨活血利水法联合连续性肾脏替代疗法(CRRT)对急性肾损伤(AKI)患者水通道蛋白(AQPs)及肾脏代谢功能的影响。方法:选取某院2022年1月—2023年5月收治的103例AKI患者为研究对象,采用随机数字表法分为观察组(52例)和对照组(51例),... 详细信息

目的:探讨活血利水法联合连续性肾脏替代疗法(CRRT)对急性肾损伤(AKI)患者水通道蛋白(AQPs)及肾脏代谢功能的影响。方法:选取某院2022年1月—2023年5月收治的103例AKI患者为研究对象,采用随机数字表法分为观察组(52例)和对照组(51例),对照组予以CRRT治疗,观察组在对照组基础上联合活血利水法治疗,比较2组患者中医症候积分(尿少尿闭、恶心呕吐、口干发热)、AQPs表达评分、肾脏代谢功能指标[血清肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率(Ccr)]及预后情况[急性生理和慢性健康状态(APACHEⅡ)评分、序贯器官衰竭评分(SOFA)、格拉斯哥预后评分(GCS)、28 d病死率]。结果:治疗后,观察组尿少尿闭[(2.12±0.46)分]、恶心呕吐[(2.28±0.37)分]、口干发热[(2.45±0.36)分]积分均低于对照组[(3.25±0.77)分、(3.11±0.82)分、(3.06±0.49)分],差异有统计学意义(P<0.05);观察组AQP1[(6.49±2.23)分]、AQP2[(6.25±2.36)分]、AQP3[(6.52±2.41)分]表达评分均高于对照组[(5.02±1.41)分、(5.33±1.26)分、(5.28±1.49)分](P<0.05);观察组SCr、BUN水平分别为(122.75±20.61)μmol/L、(6.44±1.37)mmol/L,均低于对照组的(135.75±20.48)μmol/L、(7.23±2.07)mmol/L;Ccr为(76.62±10.31)mL/min,高于对照组的(71.25±10.44)mL/min,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组APACHEⅡ评分、SOFA评分、28 d病死率分别为(12.23±3.49)分、(3.22±0.47)分、9.62%,均低于对照组的(14.19±3.27)分、(4.15±1.23)分、21.57%;GCS评分为(12.49±3.23)分,高于对照组的(10.16±3.11)分,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:活血利水法联合CRRT治疗AKI患者能有效改善中医症候,对上调AQPs水平、促进肾脏代谢功能恢复及改善患者预后均有积极意义。

关键词：急性肾损伤活血利水法连续性肾脏替代疗法水通道蛋白肾脏代谢功能

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板栗多糖抗动脉血栓形成的作用

食品科学 2015年第11期36卷 187-190页

作者：聂牧王云郭守东刘浩姜玮赵晓民泰山医学院基础医学院山东泰安271000 泰山医学院动脉粥样硬化研究所山东泰安271000

目的:研究板栗多糖对小鼠动脉血栓形成的影响。方法:热水提取法制备板栗多糖,小鼠连续灌胃给药(板栗多糖50、100、200 mg/kg)10 d,剪尾法测定出血时间,玻片法检测凝血时间,在5%氯化铁(Fe Cl3)诱导的小鼠颈总动脉血栓模型中,用激光多普... 详细信息

目的:研究板栗多糖对小鼠动脉血栓形成的影响。方法:热水提取法制备板栗多糖,小鼠连续灌胃给药(板栗多糖50、100、200 mg/kg)10 d,剪尾法测定出血时间,玻片法检测凝血时间,在5%氯化铁(Fe Cl3)诱导的小鼠颈总动脉血栓模型中,用激光多普勒血流仪观察记录血栓形成时间、血流变异性,而后称量血栓质量。结果:板栗多糖(100、200 mg/kg)可明显延长小鼠出血时间、凝血时间及血栓形成时间,降低血流波动性。结论:板栗多糖具有抗动脉血栓形成的作用,机制与其抗血小板和抗凝血有关。

关键词：板栗多糖出血时间凝血时间抗血栓

补阳还五汤治疗AKI患者血液透析综合征及铁代谢异常

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华夏医学 2024年第1期37卷 155-159页

作者：姚丽君聂子牧许昌市立医院肾脏病风湿免疫科许昌461000

目的探讨补阳还五汤加减对急性肾损伤(AKI)患者血液透析综合征及铁代谢的治疗作用。方法选取112例AKI患者,按照随机数字表法分为常规组和中药组,每组56例。常规组采用蔗糖铁辅助维持性血液透析(MHD)治疗;中药组采用补阳还五汤加减辅助MH... 详细信息

目的探讨补阳还五汤加减对急性肾损伤(AKI)患者血液透析综合征及铁代谢的治疗作用。方法选取112例AKI患者,按照随机数字表法分为常规组和中药组,每组56例。常规组采用蔗糖铁辅助维持性血液透析(MHD)治疗;中药组采用补阳还五汤加减辅助MHD治疗。比较两组治疗后的铁代谢、血脂、血流动力学等指标和不宁腿综合征(RLS)发生情况。结果治疗后,中药组血清铁(SI)、血清铁蛋白(SF)、血清转铁蛋白饱和度(TFS)均高于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度均低于常规组(P<0.05)。随访1个月、3个月和6个月,中药组不拧腿综合征发生率均低于常规组(P<0.05)。结论补阳还五汤加减辅助MHD能有效缓解AKI患者血液透析性铁代谢异常,促进血流动力学恢复,降低RLS发生风险。

关键词：急性肾损伤维持性血液透析不宁腿综合征补阳还五汤铁代谢