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雷帕霉素固体新制剂的制备及其在大鼠体内的药动学研究

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雷帕霉素固体新制剂的制备及其在大鼠体内的药动学研究

作者：翟雪珍华中科技大学

学位级别：硕士

雷帕霉素（Rapamycin,Rapa）最初从吸水链霉菌中分离出来作为抗真菌药物应用,后续研究中人们发现了雷帕霉素在器官移植方面的潜在价值,目前作为第三代强效免疫抑制剂广泛应用于临床。体外试验表明雷帕霉素的免疫抑制活性是环孢素A的100... 详细信息

雷帕霉素（Rapamycin,Rapa）最初从吸水链霉菌中分离出来作为抗真菌药物应用,后续研究中人们发现了雷帕霉素在器官移植方面的潜在价值,目前作为第三代强效免疫抑制剂广泛应用于临床。体外试验表明雷帕霉素的免疫抑制活性是环孢素A的100倍,并且在各种动物肾移植模型中的应用证实雷帕霉素能显著提高肾移植动物的存活率。雷帕霉素分子量大,亲脂性强,水中溶解度仅有2.6mg·L-1,口服生物利用度较低（如口服液的生物利用度仅为14%）。目前上市的剂型有口服液和纳米结晶片,口服液须低温储藏,且患者服用定量非常不便;与口服液相比采用球磨法制备的纳米结晶片生物利用度无明显改善,且制备工艺复杂,生产周期长。本研究分别采用自微乳化技术和固体分散技术制备了雷帕霉素自微乳化半固体骨架胶囊和雷帕霉素固体分散体,以改善雷帕霉素的溶解性能,增加其溶出速率和胃肠吸收,进而提高口服生物利用度。本文将自微乳化制剂固体化技术与半固体骨架胶囊技术相结合采用熔融法制备了雷帕霉素自微乳化半固体骨架胶囊,并考察了灌装温度、冷却速率、赋形剂的种类、含量、助表面活性剂的种类、含量等因素对胶囊囊壳、药物含量、溶出行为及微乳粒径等的影响,确定半固体骨架胶囊处方工艺的优选范围。通过单因素考察和正交试验设计优化处方工艺,确定了雷帕霉素自微乳化半固体骨架胶囊的制备工艺。雷帕霉素自微乳化半固体骨架胶囊（1mg/粒）的最终处方为:Rapa （1mg）,Transcutol P （TP, 10%, W/W）,Cremophor RH40 （35%, W/W）,MCT （15%, W/W）,Poloxamer 188 （F68, 40%, W/W）,灌装温度为45℃,冷却温度为-20℃。优化后的胶囊水化形成微乳的粒径小且分布均匀,含量均匀度、体外释放度等均符合制剂学要求,处方工艺重现性高。傅里叶红外扫描图谱、X-射线衍射分析和示差扫描热量分析提示雷帕霉素以无定形态分散于半固体基质中,有利于药物的快速溶出。影响因素试验结果表明雷帕霉素自微乳化半固体骨架胶囊对强光、高温、高湿等因素均较敏感,制剂需密闭干燥处储存。经三个月加初步速试验后,自微乳化半固体骨架胶囊质量稳定,药物含量,微乳粒径,体外溶出度均无显著性变化,而自微乳化浓缩液中药物含量及体外溶出度显著降低。采用溶剂熔融法制备的Rapa-F68（1:60）固体分散体能显著加快雷帕霉素的溶出,45min溶出度达85%以上,体外释药性能良好。傅里叶红外扫描图谱、X-射线衍射分析和示差扫描热量分析证明雷帕霉素以无定形态分散于固体分散体中,其增溶原理可能跟晶格取向的改变、晶粒大小、晶格点阵面间距等的变化密切相关。本文还以自制的雷帕霉素自微乳化浓缩液为参比制剂,进行了雷帕霉素自微乳化半固体骨架胶囊,雷帕霉素固体分散体两种制剂在大鼠体内初步药代动力学和相对生物利用度的研究。建立了高效液相色谱-质谱联用测定大鼠全血雷帕霉素浓度的方法,方法学的考察证实此法能够满足雷帕霉素大鼠体内药代动力学研究的要求。试验结果表明,单剂量口服上述制剂后,雷帕霉素自微乳化浓缩液,雷帕霉素自微乳化半固体骨架胶囊和雷帕霉素固体分散体的AUC0-∞分别为（197.07±39.78）μg·L-1?h、（213.80±42.27）μg·L-1?h、（169.73±50.25）μg·L-1?h;达峰时间Tmax分别为（0.95±0.52）h、（2.14±0.21）h、（1.5±0.46）h;峰浓度Cmax分别为（16.89±5.08）μg·L-1、（13.77±4.36）μg·L-1、（10.37±3.96）μg·L-1;Rapa自微乳化半固体骨架胶囊和Rapa固体分散体的相对生物利用度分别为108.48%和86.12%。本试验制得的雷帕霉素自微乳化半固体骨架胶囊和雷帕霉素固体分散体能明显改善Rapa的体外溶出速率从而改善药物吸收;与自微乳化浓缩液相比显著提高了药物在制剂中的稳定性;药动学试验结果表明,雷帕霉素自微乳化半固体骨架胶囊具有与自微乳化浓缩液相似的大鼠体内生物利用度（108.48%）,显著高于固体分散体（86.12%）。本项研究为进一步开发新型雷帕霉素固体制剂奠定了基础。

关键词：雷帕霉素自微乳半固体骨架固体分散体稳定性生物利用度

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自(微)乳化制剂的固体化技术

中国药学杂志 2011年第4期46卷 245-248页

作者：凌婧孙明辉翟雪珍斯陆勤华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部武汉430030 华中科技大学药学院武汉430030

目的综述固体化技术用于自(微)乳化制剂的研究进展。方法查阅近年来国内外相关文献并进行归纳和总结。结果与结论利用各种制剂固体化技术可将液态或半固态自(微)乳化制剂转变为固态自(微)乳化制剂;自(微)乳化制剂固体化后不仅改善了液... 详细信息

目的综述固体化技术用于自(微)乳化制剂的研究进展。方法查阅近年来国内外相关文献并进行归纳和总结。结果与结论利用各种制剂固体化技术可将液态或半固态自(微)乳化制剂转变为固态自(微)乳化制剂;自(微)乳化制剂固体化后不仅改善了液态制剂生产成本高、不便携带、低温储存过程中的药物或辅料的析出以及药物化学稳定性问题,而且保留了液态自(微)乳化制剂提高难溶性药物溶出度和生物利用度的特性;此外还可根据药物特性和实际需要,通过添加其他辅料或包衣制备缓释或控释制剂。

关键词：难溶性药物自(微)乳化释药系统喷雾干燥载体吸附溶融制粒挤出滚圆

基于多智能体的人机协同解决复杂学习问题实证研究

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开放教育研究 2024年第3期30卷 63-73页

作者：翟雪松季爽焦丽珍朱强王丽英浙江大学教育学院浙江杭州310058 清华大学信息化技术中心北京100084 浙江大学计算机科学与技术学院浙江杭州310058 南京师范大学教育科学学院江苏南京210097

本研究采用基于大语言模型的多智能体框架,探索学习者在人机协同环境中解决复杂学习问题的路径。通过对比学习者在单智能体和多智能体合作模式下的话语行为,本研究发现在多智能体环境中,学习者能够自发运用多维提问策略,高效解决复杂学... 详细信息

本研究采用基于大语言模型的多智能体框架,探索学习者在人机协同环境中解决复杂学习问题的路径。通过对比学习者在单智能体和多智能体合作模式下的话语行为,本研究发现在多智能体环境中,学习者能够自发运用多维提问策略,高效解决复杂学习问题。研究结果有助于教育者反思当前使用大语言模型进行单体对话的局限性,也为未来建设大规模人机交互系统提供了实践经验。

关键词：多智能体大语言模型生成式人工智能人机协作复杂学习问题

西罗莫司自微乳化释药系统的制备及体内外评价

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中国药学杂志 2010年第3期45卷 193-198页

作者：孙明辉翟雪珍斯陆勤李高杨祥良华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部药学院武汉430030 华中科技大学华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部生命科学与技术学院武汉430030

目的制备西罗莫司(sirolimus,雷幅霉素,rapamycin,RAPA)自微乳化释药系统(RAPA-SMEDDS)以提高低水溶性药物-RAPA的生物利用度。方法用HPLC-UV测定RAPA含量;通过溶解度实验和伪三元相图筛选SMEDDS组分;采用星点设计和效应面法优化处方以... 详细信息

目的制备西罗莫司(sirolimus,雷幅霉素,rapamycin,RAPA)自微乳化释药系统(RAPA-SMEDDS)以提高低水溶性药物-RAPA的生物利用度。方法用HPLC-UV测定RAPA含量;通过溶解度实验和伪三元相图筛选SMEDDS组分;采用星点设计和效应面法优化处方以获得自乳化后粒径小于50 nm的自微乳化制剂;考察并比较优化处方与市售口服液在大鼠体内的药动学行为。结果优化后RAPA-SMEDDS的处方为30%MCT、50%Cremopher EL和20%Labrasol,每1 g SMEDDS中载药2.0 mg;自乳化后形成乳滴的粒径和PDI分别为41.10 nm和0.247;不同稀释介质及不同稀释倍数对微乳粒径大小及其分布影响较小;单剂量灌胃给药后大鼠体内SMEDDS和Rapamune口服液的主要药动学参数:ρmax分别为(13.37±2.78)和(4.15±1.48)μg.L-1,tmax分别为(2.60±1.29)和(5.40±1.34)h,AUC0-48 h分别为(157.75±70.77)和(73.36±34.12)μg.h.L-1。结论优化所得处方自乳化后粒径小于50 nm,大鼠体内相对生物利用度为215.04%,RAPA-SMEDDS可明显提高药物的口服吸收。

关键词：西罗莫司自微乳化释药系统微乳生物利用度

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北朝墓志时间词语研究

北朝墓志时间词语研究

作者：翟雪明陕西理工大学

学位级别：硕士

从广义角度来看,时间词语指的是所有含时间要素的词语,可以分为名词性时间词语和副词性时间词语两类。本文以《南北朝墓志集成》所收集的1289方北朝墓志作为主要研究材料,筛选分类,研究其中时间词语的语法和语义特点,探究其语言及汉语... 详细信息

从广义角度来看,时间词语指的是所有含时间要素的词语,可以分为名词性时间词语和副词性时间词语两类。本文以《南北朝墓志集成》所收集的1289方北朝墓志作为主要研究材料,筛选分类,研究其中时间词语的语法和语义特点,探究其语言及汉语史价值,总结北朝墓志时间词语分布及使用频率。名词性时间词语从语义上可以分为时点词语和时段词语。北朝墓志中这类记时词语的普遍特点是:同义词较多,常常“一义多词”;带有比况性和估约性的记时词语大多都有其模糊性;名词性时间词语可以在句子中担任主语、定语、宾语或状语的角色。一些名词性时间词语的造词方式与隐喻有关,通过着重对时间系统和空间隐喻之间的关系作详细探讨,用隐喻的方式表示时间,获得对时间的理解和表征。对表示年龄的时间词和时间结构进行分类,可以看出中古时期出现让“年”专门计时,“岁”专门纪龄的趋势。副词性时间词语根据动作发生的时间和状态,可以分为两大类,前者指过去、现在和将来,后者强调动作发生时的状态。北朝墓志中出现频率较高的副词性时间词语是单音节的副词,“即”“遂”等;副词性时间词语的双音节化程度加强,出现“俄而”“方将”等词语;一些时间词语包含多种义项,如“一时”可以作名词,表示短时时段,也可以作副词,表示随时会发生、不定时等义。通过与《史记》时间词语作历时比较,可知中古形成了新的时间词语体系,一些已有的构词语素构词能力增强,双音节词构词方式已经比较完备;墓志中出现的时间词语皆为严谨的书面用语。与《南齐书》时间词语作共时比较,可知两者时间词语的使用方式和频率较为相似;墓志中指详细日期的时点词相对出现较少。墓志中出现的“始旦”“今晨”“方乃”等词和“辰巳”“行当”等词的义项,可以为《汉语大词典》补充失收的词条或义项。

关键词：北朝墓志名词性时间词语副词性时间词语《汉语大词典》

高效液相色谱-质谱联用测定大鼠体内西罗莫司血药浓度

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中国药学杂志 2010年第2期45卷 132-135页

作者：孙明辉斯陆勤翟雪珍凌婧杨祥良华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部武汉430030 华中科技大学生命科学与技术学院武汉430074 华中科技大学药学院武汉430030

目的建立测定SD大鼠体内雷帕霉素（RAPA）血药浓度的HPLC-MS/MS联用方法。方法色谱柱为Phenomenex LunaC18（2.0 mm×250 mm,5μm）;以甲醇-水（90∶10）为流动相;流速0.25 ***^-1;柱温55℃。选用ESI源,以多反应采集模式（MRM）进行正... 详细信息

目的建立测定SD大鼠体内雷帕霉素（RAPA）血药浓度的HPLC-MS/MS联用方法。方法色谱柱为Phenomenex LunaC18（2.0 mm×250 mm,5μm）;以甲醇-水（90∶10）为流动相;流速0.25 ***^-1;柱温55℃。选用ESI源,以多反应采集模式（MRM）进行正离子检测,RAPAm/z936.6→409.2和丙酸睾酮（内标）m/z345.4→109.1。取全血样品经液-液萃取后,HPLC进样10μL。结果RAPA的线性范围为0.54～108.00μg.L-1,定量下限为0.54μg.L^-1,日内、日间精密度（RSD）均小于12%。结论本方法精密、准确,适用于RAPA在大鼠体内的药动学研究。

关键词：西罗莫司高效液相色谱-质谱联用

共富背景下城乡教共体学习者GAI准备度研究

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中国电化教育 2024年第9期 51-59+121页

作者：李艳李翠欣翟雪松浙江大学教育学院

教育促进共同富裕是教育领域战略性课题，技术赋能是促进城乡教共体有效协同的重要方式。当前城乡教育资源分布不均，促进教育公平和建立精准长效的教育帮扶迫在眉睫。自2022年底以来，生成式人工智能(GAI)的出现引发全球高度关注，它... 详细信息

教育促进共同富裕是教育领域战略性课题，技术赋能是促进城乡教共体有效协同的重要方式。当前城乡教育资源分布不均，促进教育公平和建立精准长效的教育帮扶迫在眉睫。自2022年底以来，生成式人工智能(GAI)的出现引发全球高度关注，它为学生学习方式和教师教学形态的变革提供了全新的思路，也对城乡教共体结对学校学生的协作学习提出新的挑战。因此，探讨城乡学生利用GAI进行协作学习的预先准备情况对于后续城乡教共体在智能时代更好地协同发展具有重要意义。本研究以浙江省7对城乡教共体的10所小学为研究对象，基于比格斯“3P”学习理论，构建了学习者GAI准备度(Readiness)的影响因素模型。研究发现：整体而言，优势校学生在GAI准备度方面得分均值高于弱势校学生，女生高于男生，高年级学生高于低年级学生；移情关注和预期确认是影响城乡教共体学习者GAI准备度最重要的两个因素；预期确认、双师教学质量和系统质量通过移情关注、自我呈现或师生互动公平感中介GAI准备度。本研究从多维中介视角切入，探索了学习者GAI准备度及影响因素；在此基础上，在实践层面上提出了GAI融入城乡教共体教学的几点建议。

关键词：教育共富城乡教育共同体生成式人工智能准备度

大型事件的文化杠杆研究：中国航展的事件场域建构及其效应

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旅游科学 2024年

作者：翟雪婷钟迪茜罗秋菊中山大学旅游学院华南师范大学旅游管理学院

中国航展围绕大国重器的脱敏首秀孕育出浓厚的航展文化，助推社会公众对国家尖端科学技术的认知与认同，具有强文化价值。本文创新地将这一过程归纳为事件的文化杠杆，基于事件场域建构视角，挖掘中国航展的文化杠杆效应发生机制。研究... 详细信息

中国航展围绕大国重器的脱敏首秀孕育出浓厚的航展文化，助推社会公众对国家尖端科学技术的认知与认同，具有强文化价值。本文创新地将这一过程归纳为事件的文化杠杆，基于事件场域建构视角，挖掘中国航展的文化杠杆效应发生机制。研究发现：（1）中国航展现场建构了“公众—大国重器—重要机构”互动的祛魅场、叙事场和社交场，涌现出集科技创新、知识扩散、情感凝聚、认同塑造功能于一体的航展文化。（2）中国航展的事件场通过意义建构，与具普适性和稳固性的知识体系、情感符号、社会网络链接起来，结构化为更持久和更广泛的知识学习、国家认同与兴趣交流的科技普及文化氛围，是事件场域结构化的过程与结果。本文以文化杠杆为抓手构建了事件对社会文化效益的杠杆发生机制模型，拓展了对事件旅游及其文化价值的学理性思考，为建构与传播大型事件的文化内涵与社会价值提供了指导建议。

关键词：大型事件中国航展事件场域建构杠杆效应事件旅游

小柴胡汤加减联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚型疗效观察

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实用中医药杂志 2020年第1期36卷 39-40页

作者：翟雪珍江苏省淮安市淮阴医院

目的:观察小柴胡汤加减联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚型的临床疗效。方法:62例依据随机数字表法分为对照组和观察组各31例。两组均用恩替卡韦治疗,观察组联合小柴胡汤加减治疗。结果:总有效率及HBV-DNA转阴率观察组高于... 详细信息

目的:观察小柴胡汤加减联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚型的临床疗效。方法:62例依据随机数字表法分为对照组和观察组各31例。两组均用恩替卡韦治疗,观察组联合小柴胡汤加减治疗。结果:总有效率及HBV-DNA转阴率观察组高于对照组(P<0.05)。ALT、AST、TBil水平观察组均低于对照组(P<0.05)。ALT复常率、HBeAg转阴率观察组略高于对照组。结论:小柴胡汤加减联合恩替卡韦治疗慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚型能够提高疗效。

关键词：慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虚型小柴胡汤恩替卡韦