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蜘蛛香提取物对母婴分离IBS模型大鼠治疗作用的代谢组学研究

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蜘蛛香提取物对母婴分离IBS模型大鼠治疗作用的代谢组学研究

作者：穆芳园北京中医药大学

学位级别：硕士

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)是一种以腹痛、腹泻等腹部不适及排便习惯和大便性状改变为主要临床表现的胃肠功能紊乱性疾病,但其缺乏解释具体症状的生化学和形态学的异常。目前,IBS已成为全球范围内的疾病,虽然中国的患... 详细信息

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)是一种以腹痛、腹泻等腹部不适及排便习惯和大便性状改变为主要临床表现的胃肠功能紊乱性疾病,但其缺乏解释具体症状的生化学和形态学的异常。目前,IBS已成为全球范围内的疾病,虽然中国的患病率略低于西方国家,但仍呈逐年升高的趋势。该疾病长期、反复发作,对患者的生活质量造成了严重的影响,并且导致了高昂的医疗费用和沉重的家庭经济负担。因此,对于肠易激综合征的防治研究成为亟待解决的问题。但是目前肠易激综合征的发病机制尚不明确,主要涉及到基因遗传、胃肠道动力异常、内脏高敏感性、脑-肠轴异常、肠道菌群失调、肠道感染、胆汁酸代谢异常、以及精神心理因素等方面。目前市场上用于治疗IBS的常规药物主要有解痉剂、止泻剂、导泻剂等,可用于缓解IBS患者腹痛、便秘、腹泻等临床症状,但因严重的副反应而限制了临床应用。而中医药在IBS治疗方面具有独到之处,以调和肝脾、除湿理气为治则,目前部分单味中药或中药复方在治疗IBS方面已经取得了明显疗效,如葛根、钩藤、逍遥散、痛泻要方、抑肝扶脾汤等。蜘蛛香(Valeriana jatamansi Jones)是多年生败酱科缬草属草本植物的干燥根茎和根,收载于《中国药典》2015版(一部)。主要功效为:消食止泻,理气止痛,祛风除湿,镇惊安神,主要用来治疗脘腹胀痛,食积不化,腹泻痢疾,风湿痹痛,腰膝酸软,失眠等症状。课题组前期实验研究发现蜘蛛香原粉和蜘蛛香环烯醚萜类成分作用于慢性应激所致的IBS模型大鼠后,能够明显抑制胃肠功能的亢进,降低内脏敏感性,改善精神状态,以及有明显的镇痛作用,其机制可能与5-HT、胃肠激素和肥大细胞免疫系统的调节相关。其中的环烯醚萜类单体成分ZXX和ZXY具有改善慢-急性应激所致IBS模型大鼠内脏高敏感性、胃肠功能亢进和精神活动异常的作用,还能明显的改善利血平致小鼠腹泻及精神状态异常的作用,其作用机制可能是通过调控结肠5-HT上下游因子和影响结肠MC及PAR2而缓解IBS的相关症状。但是由于单体成分的制备工艺较为繁琐,不适合大生产,为便于开发利用,本实验采用制备工艺相对简单的蜘蛛香提取物(大孔树脂洗脱富集)作为受试药,研究其对母婴分离联合三种应激的IBS模型大鼠的药效及作用机制。以往IBS的动物模型侧重于成年期模型大鼠的内脏高敏、排便频率增加、精神状态异常等IBS症状的模拟,但是临床发现,受到早期生活负性事件困扰的儿童,其中18-61%的儿童在成年后会出现IBS的症状,所以对于IBS模型的复制还应关注个体早期生活负性事件这一重要的致病因素。另外,对蜘蛛香作用机制的研究侧重于局部如肠道动力异常、内脏感觉异常或者是脑-肠轴异常的分子机制,而缺乏对机体多个要素间相互联动相互影响的认识。代谢组学,作为系统生物学中较为重要的一部分,已经成为研究的热点。代谢组学是研究生物体内相对分子质量在1000以下的内源性代谢物质,以及这些代谢物质在内在和外在影响下动态改变的科学。而代谢组学最主要的特征是通过高通量的实验和大规模的计算,从系统生物学的角度出发,全面地综合地考察机体的代谢变化,从整体的角度探讨发生及作用的机制。所以本实验是在母婴分离联合三种应激的JBS大鼠模型的基础上,应用代谢组学的技术手段,通过对小分子代谢产物及相关代谢通路进行分析,从整体的角度探讨蜘蛛香提取物对于母婴分离联合三种应激的IBS模型大鼠治疗作用的机制。研究目的:探讨蜘蛛香提取物对母婴分离联合三种应激的IBS模型大鼠的药效作用;基于代谢组学的技术方法,探究蜘蛛香提取物对于母婴分离联合三种应激的IBS大鼠的作用机制。研究方法:1.将SD雄性大鼠随机分为对照组、IBS模型组、蜘蛛香提取物高、中、低剂量组、整肠生组、匹维溴铵组,每组12只大鼠。采用母婴分离联合三种应激的方法建立IBS大鼠模型。蜘蛛香提取物各剂量组以及阳性药各组动物于第91天开始每日灌胃给药,对照组与模型组给予灌胃蒸馏水。以腹部回撤反射压力阈值来评价动物的内脏敏感性变化,粪便含水量评价大鼠的粪便性状改变;以强迫游泳实验中大鼠的不动时间评价实验动物的精神活动变化。2.通过测定腹部回撤反射压力阈值、粪便含水量、强迫游泳实验探究蜘蛛香提取物对母婴分离联合三种应激的IBS模型大鼠的治疗作用:在实验的第35、86、105、122天测定实验大鼠的腹部回撤反射压力阈值;在实验的第37、88、108、125天测定实验大鼠粪便含水量;在实验的第38、89、107、124天测定实验大鼠的强迫游泳实验。3.通过代谢组学的方法对各组大鼠的粪便和血清样品进行检测,观察其中代谢产物以及相关调控通路的变化。研究结果:1.实验第35、37、38天时,各组大鼠腹部回撤反射压力阈值、粪便含水量、强迫游泳实验结果没有明显的差异(p>0.05);实验第86天

关键词：肠易激综合征蜘蛛香母婴分离代谢组学

缬草醛对肠易激综合征模型大鼠结肠CRF,TPH1 mRNA及5-HT表达的影响

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中国中药杂志 2017年第2期42卷 347-351页

作者：陶丝雨肖丛瑞王晶张淑静高誉珊穆芳园王一程闫兴丽北京中医药大学基础医学院北京100029 北京中医药大学中药学院北京100102

该研究旨在通过探讨蜘蛛香环烯醚萜类成分缬草醛对肠易激综合征(IBS)大鼠结肠中促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、色氨酸羟化酶1(TPH1)mRNA表达及5-羟色胺(5-HT)含量的影响,阐释缬草醛通过5-HT通路治疗IBS的作用机制。将54只SD雄性大鼠... 详细信息

该研究旨在通过探讨蜘蛛香环烯醚萜类成分缬草醛对肠易激综合征(IBS)大鼠结肠中促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、色氨酸羟化酶1(TPH1)mRNA表达及5-羟色胺(5-HT)含量的影响,阐释缬草醛通过5-HT通路治疗IBS的作用机制。将54只SD雄性大鼠随机分为空白对照组、模型组、缬草醛高、中、低剂量组、匹维溴铵组,每组9只。采用孤养结合慢-急性不可预见性应激法建立IBS大鼠模型,免疫组化法测定大鼠结肠CRF表达,RT-PCR法测定结肠中TPH1 mRNA表达,高效液相色谱法测定大鼠结肠中5-HT含量。实验结果显示,孤养结合慢-急性不可预见性应激可造成大鼠结肠中CRF,TPH1 mRNA表达以及5-HT含量升高(P<0.05),缬草醛各剂量组中CRF,TPH1 mRNA及5-HT含量较模型组明显下降(P<0.05)。实验结果表明,肠易激综合征能够导致结肠中CRF,TPH1 mRNA的表达以及5-HT的含量升高,而缬草醛通过降低结肠中CRF,TPH1 mRNA的表达以及5-HT的含量,而改善胃肠道的相关症状。

关键词：缬草醛肠易激综合征促肾上腺皮质激素释放因子色氨酸羟化酶1 5-羟色胺

蜘蛛香提取物治疗腹泻型肠易激综合征模型大鼠粪便UPLC-MS/MS代谢组学研究

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中国中药杂志 2021年第3期46卷 678-684页

作者：刘窈玉穆芳园王一程王曼宇王春国闫兴丽北京中医药大学中医学院北京100029 北京中医药大学北京中医药研究院北京100029

该文研究蜘蛛香提取物对母婴分离联合3种应激所致腹泻型肠易激综合征(IBS-D)模型大鼠的药效作用和干预后粪便中内源性代谢产物的变化,以寻找潜在的生物标志物及相关代谢通路。采用母婴分离联合束缚、冰泳、夹尾3种应激等复制腹泻型IBS... 详细信息

该文研究蜘蛛香提取物对母婴分离联合3种应激所致腹泻型肠易激综合征(IBS-D)模型大鼠的药效作用和干预后粪便中内源性代谢产物的变化,以寻找潜在的生物标志物及相关代谢通路。采用母婴分离联合束缚、冰泳、夹尾3种应激等复制腹泻型IBS动物模型,通过对大鼠的腹部回撤反射压力阈值、粪便含水量、强迫游泳实验不动时长等药效评价指标来考察蜘蛛香提取物各剂量组的治疗作用。在此基础上,收集大鼠粪便,运用UPLC-LTQ-Orbitrap MS平台检测小分子代谢物的代谢轮廓,通过PCA与OPLS-DA等多元统计分析方法寻找差异代谢生物标志物。结果显示,与正常组相比,模型组大鼠腹部回撤反射压力阈值降低、粪便含水量增加、强迫游泳实验的不动时长延长,而经蜘蛛香提取物干预后能使各药效指标显著回调。粪便代谢组学研究结果表明,模型动物经蜘蛛香高剂量组干预后,39个代谢物呈现下调,37个代谢物呈现上调,且均具有显著性差异,进一步分析发现,这些差异代谢物与胆汁酸代谢、不饱和脂肪酸代谢、氨基酸代谢、神经酰胺神经类物质代谢等多种代谢途径相关。该研究证明了蜘蛛香提取物对IBS-D模型大鼠具有明确的药效作用,并从粪便代谢组学的角度探讨了蜘蛛香提取物治疗IBS-D模型大鼠的药效机制。

关键词：腹泻型肠易激综合征代谢组学蜘蛛香提取物母婴分离

母婴分离联合3种应激致腹泻型肠易激综合征大鼠模型的建立和评价

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中华中医药杂志 2018年第6期33卷 2314-2317页

作者：王一程穆芳园王曼宇王春国闫兴丽北京中医药大学中医学院北京100029

目的:构建母婴分离联合3种应激致腹泻型肠易激综合征(IBS-D)大鼠模型并进行评价。方法:2日龄SD雄性大鼠随机分为空白对照组和模型组,每组12只,将新出生2d的模型组幼鼠每天进行3h母婴分离,连续20d,其后正常饲养至49d,分别给予束缚、冰水... 详细信息

目的:构建母婴分离联合3种应激致腹泻型肠易激综合征(IBS-D)大鼠模型并进行评价。方法:2日龄SD雄性大鼠随机分为空白对照组和模型组,每组12只,将新出生2d的模型组幼鼠每天进行3h母婴分离,连续20d,其后正常饲养至49d,分别给予束缚、冰水、夹尾3种应激方法,3d为1个循环,直至第90天。检测结肠球囊扩张刺激时大鼠腹壁回撤反射(AWR)评分、敞箱行为评分、大鼠粪便Bristol分级评分、结肠切片HE染色。结果:应激结束后,与空白对照组比较,模型组大鼠AWR评分显著升高(P<0.05);水平运动得分、垂直运动得分均显著降低(P<0.05);粪便Bristol分级评分显著升高(P<0.05);HE染色后两组大鼠结肠黏膜均无明显病理改变。结论:采用母婴分离联合3种应激的方法建立IBS-D大鼠模型可在一定程度上模拟IBS-D的腹泻症状、内脏高敏感的状态以及抑郁的心理情况,表明模型造模成功。

关键词：肠易激综合征母婴分离应激内脏高敏感腹泻

缬草醛对肠易激综合征模型大鼠胃肠敏感性和结肠中5-HIAA及5-HT相关受体蛋白表达的影响作用

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北京中医药大学学报 2017年第7期40卷 572-577页

作者：陶丝雨肖丛瑞王晶张淑静高誉珊穆芳园王一程闫兴丽北京中医药大学中医学院北京100029 北京中医药大学中药学院

目的探讨蜘蛛香环烯醚萜类成分缬草醛对慢-急性应激致肠易激综合征(IBS)模型大鼠的治疗作用及其对5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)及5-羟色胺(5-HT)相关受体蛋白表达的影响作用。方法将SD雄性大鼠平均随机分为空白对照组、模型组及缬草醛高、中、... 详细信息

目的探讨蜘蛛香环烯醚萜类成分缬草醛对慢-急性应激致肠易激综合征(IBS)模型大鼠的治疗作用及其对5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)及5-羟色胺(5-HT)相关受体蛋白表达的影响作用。方法将SD雄性大鼠平均随机分为空白对照组、模型组及缬草醛高、中、低剂量组(0.6、0.3、0.15 mg/kg)、匹维溴铵组(25 mg/kg)。采用慢-急性应激结合孤养的方法建立IBS大鼠模型,观察缬草醛对IBS模型大鼠腹部回撤反射(AWR)评分的影响作用;使用高效液相色谱法测定大鼠结肠中5-HIAA含量;使用Western Blot法检测缬草醛对IBS模型大鼠结肠5-HT1A、5-HT3A及5-HTR4受体蛋白表达的影响。结果与模型组相比,缬草醛各剂量组均能够降低IBS模型大鼠AWR评分,并降低结肠内5-HIAA含量(P<0.05);缬草醛各剂量组均可调节结肠内5-HT1A、5-HT3A及5-HTR4受体的蛋白表达。结论缬草醛对慢-急性应激致IBS模型大鼠的胃肠道功能亢进有明显抑制作用,可降低内脏敏感性,提示蜘蛛香环烯醚萜对IBS的症状有改善作用,作用机制可能与调节结肠内5-HIAA含量及5-HT相关受体的蛋白表达水平相关。

关键词：缬草醛肠易激综合征 5-羟吲哚乙酸 5-HT受体大鼠

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4个缬草醛类成分电喷雾质谱裂解规律研究

药物分析杂志 2018年第2期38卷 234-240页

作者：穆芳园王一程陶丝雨施金钹张权王春国闫兴丽北京中医药大学北京100029

目的:对11-乙氧基缬草醛、11-甲氧基缬草醛、去酰基缬草醛和缬草醛在电喷雾质谱下的裂解途径进行探讨。方法:采用超高效液相色谱-线性离子阱/静电场轨道阱组合式高分辨质谱联用(UHPLC-LTQ Orbitrap MS)对4个缬草醛类对照品进行系统研究... 详细信息

目的:对11-乙氧基缬草醛、11-甲氧基缬草醛、去酰基缬草醛和缬草醛在电喷雾质谱下的裂解途径进行探讨。方法:采用超高效液相色谱-线性离子阱/静电场轨道阱组合式高分辨质谱联用(UHPLC-LTQ Orbitrap MS)对4个缬草醛类对照品进行系统研究。色谱条件:采用UPLC BEH-C_(18)色谱柱(1.7μm,2.1 mm×100 mm),流动相A为0.1%甲酸水溶液,B为乙腈,洗脱条件(0~20 min,85%A→50%A;20~25 min,50%A→20%A,25~30 min,20%A),流速为0.3 m L·min^(-1),柱温30℃,检测波长288 nm,进样量2μL。结果:4个缬草醛类成分在正离子模式下均会形成m/z 177、149、78等基本碎片离子,而11-乙氧基缬草醛和11-甲氧基缬草醛主要形成m/z 161、m/z 133、m/z 105特征碎片离子,而去酰基缬草醛和缬草醛则会形成m/z 131、m/z 103等特征碎片离子。结论:该类化合物有着较强的裂解规律,可用于缬草醛类化合物的快速结构鉴定。

关键词：蜘蛛香缬草醛乙氧基缬草醛甲氧基缬草醛去酰基缬草醛结构鉴定 LTQ-Orbitrap质谱电喷雾多级质谱裂解途径

北京市中学生生命健康观及对中医药文化认知需求的调研分析

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中华中医药杂志 2016年第3期31卷 853-858页

作者：徐颖洲闫兴丽周晓菲韩爱庆陶丝雨王一程穆芳园北京中医药大学北京100029

为了解北京市中学生的生命健康观现状,以及对中医药文化的认知度和需求,为构建中医药文化进校园的校本课程体系提供参考及依据,本课题组以《中医健康生命文化调查问卷》为研究工具,采用随机抽样、整群抽样的方法,对北京市10所中学学生... 详细信息

为了解北京市中学生的生命健康观现状,以及对中医药文化的认知度和需求,为构建中医药文化进校园的校本课程体系提供参考及依据,本课题组以《中医健康生命文化调查问卷》为研究工具,采用随机抽样、整群抽样的方法,对北京市10所中学学生进行了网上问卷调查,共获有效问卷2 270份。研究结果表明,北京市中学生对生命的认识较为模糊,对中医药文化兴趣高但认知度不足,缺乏可靠的了解渠道。普及中医药文化,进行生命观、健康观教育,已经成了迫切需求。

关键词：中医药文化生命观健康观调研分析

基于二项分布高维数据流的两阶段控制图方法研究

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基于二项分布高维数据流的两阶段控制图方法研究

作者：穆芷芳天津职业技术师范大学

学位级别：硕士

在生产实践过程中会有来自很多方面因素的影响,所有这些因素的综合作用导致过程动荡,从而体现出一些质量特性的不稳定性。在生产实践中有一类现象,我们研究的对象只产生两种可能结果,他们的分布规律就是二项分布,二项分布在临床医学、... 详细信息

在生产实践过程中会有来自很多方面因素的影响,所有这些因素的综合作用导致过程动荡,从而体现出一些质量特性的不稳定性。在生产实践中有一类现象,我们研究的对象只产生两种可能结果,他们的分布规律就是二项分布,二项分布在临床医学、金融、心理学、保险、遗传学等领域都有广泛的应用。随着科学技术的不断发展,我们在许多领域内收集到了很多二项分布的高维数据流。高效的在线监测工具,可以正确地识别任何异常数据流。然而,大多数现有的监控程序直接将错误发现率(FDR)控制程序应用于每个时间点的数据,每个时间点的FDR(逐点FDR)要么由用户指定,要么由控制内(IC)平均运行长度(ARL)确定。如果用户指定了逐点FDR,则生成的过程将无法控制全局FDR,并使用户无法了解IC ARL。如果点态FDR由IC ARL确定,则产生的程序不能让用户灵活地选择在识别异常数据流时可以容忍的假警报(I类错误)数量,这通常会使程序过于保守。为了解决这些限制,建议采用两阶段监控程序,将IC-ARL和I型错误控制在用户指定的水平。因此,建议的程序不仅允许用户选择在所有数据流都是IC的情况下预期假警报的频率,还允许用户选择在识别异常数据流时能够容忍多少假警报。本文提出的两阶段程序不仅适用于二项分布高维数据流,也适用一些非参数分布。本文还将基于变点的非参数控制图与两阶段程序相结合,该控制图是基于均值变化的曼-惠特尼统计量的非参数图,适用于重复顺序使用。我们不需要了解底层分布,比如正态假设。特别是,在我们通常不了解底层分布的启动或短期情况下,这种分布鲁棒性可能是一个显著的优势。在经典的非参数秩变点公式的基础上,引入了EWMA控制图来检测过程均值的偏移。该图表易于设计,在工艺参数未知的情况下,有一些历史样本可用,性能良好。此外,这个图表是适用与无分布的。通过模拟结果表明,我们证明了EWMA图是稳健的,具有鲁棒性。

关键词：二项分布 EWMA控制图 CUSUM控制图非参数控制图两阶段

玉米赤霉烯酮水解酶ZHD101胰蛋白酶抗性的理性分子设计

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微生物学通报 2024年

作者：伍莲娜牛芳园谢春芳姚冬生暨南大学生物医药研究院暨南大学生物科学与技术系暨南大学基因工程药物国家工程中心暨南大学广东省生物工程药物重点实验室

【背景】玉米赤霉烯酮（zearalenone，ZEN）是一种由镰刀菌属（Fusarium）真菌产生的毒素，可引起动物体生殖功能的紊乱，破坏其免疫系统，对人类的健康和动物的生产性能造成严重的危害。来源于Clonostachys rosea的内酯水解酶ZHD101，... 详细信息

【背景】玉米赤霉烯酮（zearalenone，ZEN）是一种由镰刀菌属（Fusarium）真菌产生的毒素，可引起动物体生殖功能的紊乱，破坏其免疫系统，对人类的健康和动物的生产性能造成严重的危害。来源于Clonostachys rosea的内酯水解酶ZHD101，又称玉米赤霉烯酮降解酶，能够通过水解反应高效地将玉米赤霉烯酮毒素降解为无毒产物，可作为饲用酶制剂减少霉菌毒素暴露对动物的危害。【目的】动物胃肠道消化酶的水解作用会显著降低饲用酶制剂的使用效率。因此，研究如何提高玉米赤霉烯酮水解酶的消化酶抗性，以提高酶制剂的使用效率是非常必要的。【方法】通过理性分子设计，突变位于与胰蛋白酶相互作用界面的关键氨基酸，减弱ZHD101与胰蛋白酶的结合，提高ZHD101对胰蛋白酶的耐受性，以达到提高ZHD101使用效率的目的。【结果】实验显示，突变体ZHD101K254Q和ZHD101K254Q/K262Q在人工肠液中半衰期相较于野生型分别延长了61.8%和57.8%。突变体酶最适pH均为9.0-10.0，最适反应温度约为40 ℃，酶学性质与野生型无显著差异。【结论】本研究对ZHD101的胰酶抗性理性设计提升了其在饲料工业中的应用价值，也为其他饲用酶的分子改良提供了策略。

关键词：玉米赤霉烯酮水解酶胰蛋白酶抗性理性设计分子模拟