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功能化外泌体siSNCA-Lipo-RExo-T10纳米颗粒的构建及其用于帕金森病治疗的研究

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作者：刘星佑重庆理工大学

学位级别：硕士

作为全球第二大神经退行性疾病,帕金森病(PD)对越来越多的老年患者的身心健康构成了严重威胁。然而,目前仍然缺乏有效的治疗方法。尽管临床上的手术治疗和干细胞治疗取得了一定进展,但传统药物的生物利用率低,且常常伴随着严重的副作用... 详细信息

作为全球第二大神经退行性疾病,帕金森病(PD)对越来越多的老年患者的身心健康构成了严重威胁。然而,目前仍然缺乏有效的治疗方法。尽管临床上的手术治疗和干细胞治疗取得了一定进展,但传统药物的生物利用率低,且常常伴随着严重的副作用以及其他并发症。这种现状使得帕金森病的治疗依然面临巨大挑战。因此,迫切需要开发出更为安全有效的治疗方法,以提高患者的生活质量并减轻他们的痛苦。为了解决这一问题,本研究构建了一种功能性外泌体膜融合纳米颗粒递送系统,旨在共递送小干扰RNA(siSNCA)和雷公藤甲素(T10)。siSNCA通过RNA干扰途径特异性下调基因表达水平,从而抑制α-Syn的生成,而T10则通过诱导细胞自噬来阻断α-Syn的聚集,并促进α-Syn寡聚体的降解。这种综合治疗策略的协同作用有望改善多巴胺能神经元的变性死亡,逆转神经退行性病变,并最终恢复帕金森病患者的运动功能。通过外泌体膜融合的设计,降低阳离子脂质体的毒性,避免核酸药物的降解,同时增强了药物的脑靶向性,使其能够穿越血脑屏障到达帕金森病的发病部位,从而更有效地发挥治疗作用。本课题利用微流控技术将T10高效地加载到阳离子脂质体中,阳离子富集的正电荷能静电吸附siRNA,通过外泌体的膜融合,实现了载体的低免疫原性和脑靶向性。体外实验证实了该递送系统具有良好的细胞摄取能力以及对α-Syn蛋白的下调效果。体内实验利用行为学实验探究PD小鼠的造模效果,活体成像探究其体内的药物分布,HE染色验证其对小鼠组织的安全性,最后通过免疫组化以及免疫荧光实验验证其降解α-Syn的能力。(1)首先,阳离子脂质体的制备方法通过动态光散射(DLS)进行筛选,以粒径电位为指标进行工艺的优化。结果表明,利用微流控技术制备的阳离子脂质体具有良好的粒径分布和较低的PDI值,且表面带有丰富的正电荷。通过高效液相色谱(HPLC)检测包封率对脂质体载药比例进行优化,确定最佳制备比例为DC-胆固醇:磷脂:T10=10:30:3,其包封率达到了80.53%。阳离子脂质体的高正电荷有利于通过静电吸附siRNA,琼脂糖凝胶电泳结果表明,最佳质量比为8/1。此外,还通过HPLC测定了48小时内载药纳米制剂T10的释放情况。随后,再将靶向肽质粒进行细胞转染后,采用PEG外泌体提取法制备了功能化外泌体RVG-Exo(RExo)。DLS检测RExo的粒径为58.36 nm,PDI为0.282,电位为-11.37 m V。利用脂质体挤压器将RVG-Exo与阳离子脂质体进行了膜融合。动态光散射(DLS)测量结果显示,RExo-Lipo-T10粒径为132nm、PDI为0.163、电位为20 m V。通过荧光共振能量转移(FRET)实验,我们确定了RExo与阳离子脂质体的最佳质量结合比例为5:1,再使用TEM对纳米制剂的形态进行了观察,并对纳米颗粒的稳定性进行了研究。(2)在体外药效评价实验中,首先进行了细胞毒性实验。结果表明,作为载体的阳离子脂质体虽然显示一定的毒性,但是外泌体的存在降低载药阳离子脂质体的细胞毒性,这证实了该纳米颗粒具有较高的安全性。随后,通过流式细胞术和激光共聚焦实验验证了对细胞的内化效率,溶酶体逃逸实验显示,纳米颗粒可以成功避免被溶酶体吞噬,并顺利释放药物,从而提高了药物的生物利用度。最后,将不同组的药物分别作用于α-Syn-m Cherry-SHSY-5Y细胞,在给药后72小时进行激光共聚焦与western blot实验验证了siSNCA-Lipo-RExo-T10在体外降解α-Syn蛋白的效果。(3)在体内实验中,首先采用尾静脉注射MPTP诱导C57BL/6小鼠帕金森模型,通过行为学实验验证了帕金森模型的成功构建。在注射DIR荧光纳米制剂后,通过活体成像系统证实了RExo纳米制剂具有较好的靶向性。治疗性药物注射后,小鼠在爬杆实验和矿场实验中展现了一定程度的帕金森症状改善。免疫荧光和免疫组织化学结果显示了小鼠脑部黑质区α-Syn蛋白水平的下降,同时H&E染色结果表明,纳米颗粒不会损伤正常组织器官。本研究旨在构建一种功能性外泌体膜融合纳米颗粒靶向递送系统。该纳米颗粒能够稳定携带siRNA和T10两种药物,并通过血脑屏障高效地靶向到病变神经元,协同降低多巴胺能神经元α-Syn蛋白病例物质的细胞毒性,为帕金森病的治疗提供了新的策略。

关键词：外泌体 siRNA 脂质体雷公藤甲素帕金森脑靶向

资源型城市绿色技术创新对碳排放效率影响的实证研究

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资源型城市绿色技术创新对碳排放效率影响的实证研究

作者：李先佑内蒙古财经大学

学位级别：硕士

资源型城市由于其经济结构和产业特点,碳排放问题更显突出。而绿色技术创新作为降低碳排放的有效手段,在“30·60”目标的约束下,成为各级政府和企业关注的焦点。然而,现有研究中有关绿色技术创新对资源型城市碳排放效率的影响尚未形成... 详细信息

资源型城市由于其经济结构和产业特点,碳排放问题更显突出。而绿色技术创新作为降低碳排放的有效手段,在“30·60”目标的约束下,成为各级政府和企业关注的焦点。然而,现有研究中有关绿色技术创新对资源型城市碳排放效率的影响尚未形成一致的共识,且对于区域差异、城市类型等异质性的研究仍相对有限。在这一背景下,本文尝试通过剖析绿色技术创新与碳排放效率之间的关系,全面了解和分析碳排放效率和绿色技术创新在资源型城市中的发展水平,并更好地理解绿色技术创新水平对碳排放效率的作用机制。结合能源平衡表,基于DEASBM模型,本文测度了我国114个地级资源型城市的碳排放效率,对其时空演变特征进行详尽分析;通过构建评价指标体系,使用CRITIC综合评价方法测算了这些城市的绿色技术创新水平指数,分析其时空变化特征。最后建立空间计量模型,实证分析二者间的影响关系和空间效应。主要研究结论如下:(1)资源城市碳排放效率时序演变特征研究显示,114个地级资源型城市的碳排放效率整体呈上升趋势,但是增长幅度缓慢。分城市类型来看,资源型城市碳排放效率水平按再生型>衰退型>成熟型>成长型排序;分地区来看,碳排放效率水平表现出中部地区>东部地区>西部地区>东北地区,其中南阳市、邵阳市在2021年达到碳排放效率最优。核密度分析显示,碳排放效率值基本呈对称分布,关键年份资源型城市碳排放效率逐渐向高值移动,城市间差距逐渐变大。东部地区资源型城市碳排放效率存在σ收敛,整体呈随机性收敛。资源型城市绿色技术创新水平时序演变特征研究显示:资源型城市绿色技术创新水平随时间呈现明显的上升趋势,增长幅度较大。分城市类型来看,再生型>成熟型>衰退型>成长型;分地区来看,绿色技术创新水平按东部地区>中部地区>西部地区>东北地区排列。关键年份核密度图显示,资源型绿色技术创新水平逐渐提升。从全国整体上看资源型城市绿色技术创新水平存在σ收敛,整体呈随机性收敛。(2)资源型城市碳排放效率和绿色技术创新水平的空间特征研究显示,使用自然断点法绘制空间分布图,中低碳排放效率城市沿我国地理第二、第三阶梯线两侧呈现对称分布,高效率城市基本在阶梯线上,南方地区的碳排放效率相对北方地区而言较高;绿色技术创新水平基本呈现“西低东高”的格局。从空间关联程度上看,碳排放效率和绿色技术创新水平在研究期内都呈现全局空间正相关性。在局部空间自相关检验中,大多数资源型城市的碳排放效率和绿色技术创新水平都分布在第一、第三象限,形成高—高聚集和低—低聚集态势。(3)资源型城市绿色技术创新水平与碳排放效率之间影响机制研究结果显示,绿色技术创新水平在加入控制变量、固定时间和双向固定效应模型中都表明其对碳排放效率的正向显著影响。(4)空间效应模型分析结果显示,某一资源城市绿色技术创新水平的提高可以促进邻近资源型城市碳排放效率的提高,存在正向空间溢出效应。在空间溢出效应分解部分,绿色技术创新水平和产业结构在时间维度上,不论长期短期都会对被解释变量碳排放效率产生显著的正向影响,且这种影响仅在本城市内部起作用,并不会对邻地城市产生影响。(5)空间异质性显示,不论区分所在地域还是区分城市类型,资源型城市之间的碳排放效率始终存在正向空间溢出效应。分地区来看,东北地区资源型城市的绿色技术创新水平对邻近城市的碳排放效率提升存在显著促进作用,东部地区则相反;分城市类型来看,成熟型城市的绿色技术创新水平提高会抑制邻近成熟型城市的碳排放效率提升。基于上述结论,本文提出资源型城市碳排放效率提升的一般路径,从政府和企业两方视角出发,分别提出有针对性的政策建议。

关键词：碳排放效率绿色技术创新 DEA-SBM模型 CRITIC综合评价方法空间效应

温针配合通督调脊法治疗颞下颌关节紊乱病的临床疗效观察

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温针配合通督调脊法治疗颞下颌关节紊乱病的临床疗效观察

作者：王乾佑南京中医药大学

学位级别：硕士

目的:观察温针配合通督调脊法治疗颞下颌关节紊乱病的临床疗效以及安全性,为临床治疗颞下颌关节紊乱病提供新方法及依据。方法:收集2022年10月至2023年12月期间于南京中医药大学附属南京中医院针灸科门诊与口腔科门诊、江东社区卫生服... 详细信息

目的:观察温针配合通督调脊法治疗颞下颌关节紊乱病的临床疗效以及安全性,为临床治疗颞下颌关节紊乱病提供新方法及依据。方法:收集2022年10月至2023年12月期间于南京中医药大学附属南京中医院针灸科门诊与口腔科门诊、江东社区卫生服务中心、网络招募、南京市口腔医院颞颌关节门诊就诊且符合颞下颌关节紊乱病诊断的患者共68例。采用随机数表将患者随机分为观察组(温针配合通督调脊)和对照组(关节腔注射透明质酸)各34例。观察组每周行温针配合通督调脊法治疗2次,共治疗4周。对照组行关节腔注射,2周治疗1次,共治疗2次。在治疗前后分别记录两组患者疼痛视觉模拟量表VAS评分、Fricton颞下颌关节紊乱指数(DI、PI、CMI)、焦虑自评量表SAS评分,将数据通过SPSS25.0进行分析,比较两组疗效及安全性。结果:本研究最终完成病例观察62例,整合患者数据,经过SPSS统计学分析:1.治疗前两组患者基线资料包含性别、年龄、病程以及观察项目评分包含疼痛视觉模拟量表VAS评分、Fricton颞下颌关节紊乱指数(DI、PI、CMI)、焦虑自评量表SAS评分差异无统计学意义(P>0.05),两组患者具有可比性。2.两组患者在治疗结束后的Fricton颞下颌关节紊乱病指数(DI、PI、CMI)、疼痛视觉模拟量表VAS评分、焦虑自评量表SAS评分均较治疗前明显下降。表明两组治疗方法对颞下颌关节紊乱病均有疗效。3.根据组间比较来看,温针配合通督调脊法在降低颞下颌关节紊乱病患者Fricton颞下颌关节紊乱病指数(DI、PI、CMI)、疼痛视觉模拟量表VAS评分、焦虑自评量表SAS评分方面相比关节腔注射更具有优势(P<0.05)。4.在总有效率方面,两组患者治疗结束后,观察组及对照组的总有效率分别为96.88%和76.67%,观察组及对照组的有效率差异经检验具有统计学意义(P<0.05)。结论:1.温针配合通督调脊法和关节腔注射疗法对于颞下颌关节紊乱患者的治疗均有效。2.观察组与对照组相比,温针配合通督调脊法治疗颞下颌关节紊乱病在改善疼痛视觉模拟量表VAS评分、Fricton颞下颌关节紊乱病指数(包含DI、PI、CMI)、焦虑自评量表SAS评分方面疗效明显,安全性高且无不良反应,值得临床进一步研究推广。

关键词：颞下颌关节紊乱病温针灸通督调脊法关节腔注射透明质酸

CoFeNiCrNb_(0.5)高熵合金熔覆层的组织及耐磨性研究

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粉末冶金工业 2024年第3期34卷 91-96,113页

作者：凌宗佑广西防城港市工业和信息化局广西防城港538001

采用等离子熔覆技术在316L不锈钢表面制备了CoFeNiCrNb_(0.5)高熵合金熔覆层。分别对CoFeNiCrNb_(0.5)高熵合金熔覆层的微观组织、相组成、元素分布及熔覆层的耐磨性进行研究。结果表明:CoFeNiCrNb_(0.5)高熵合金熔覆层的相组成为具有... 详细信息

采用等离子熔覆技术在316L不锈钢表面制备了CoFeNiCrNb_(0.5)高熵合金熔覆层。分别对CoFeNiCrNb_(0.5)高熵合金熔覆层的微观组织、相组成、元素分布及熔覆层的耐磨性进行研究。结果表明:CoFeNiCrNb_(0.5)高熵合金熔覆层的相组成为具有面心立方结构的FCC相和Laves相组成。其中,FCC相为基体相,枝晶间处形成了Laves相。CoFeNiCrNb_(0.5)高熵合金熔覆层的显微硬度约为(510.5±14.2) HV,约为基体的2.1倍。熔覆层具有较高硬度主要是由于Nb元素的固溶强化和Laves相的弥散强化引起的。此外,CoFeNiCrNb_(0.5)高熵合金熔覆层具有优异的耐磨性,比磨损率约为5.9×10^(-6)mm^(3)/N·m,显著优于不锈钢基体。磨粒磨损是CoFeNiCrNb_(0.5)高熵合金熔覆层的主要磨损机制。

关键词：等离子熔覆高熵合金材料 Nb 硬度耐磨性

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传统蒙学在现代儿童德育中的创造性运用研究

传统蒙学在现代儿童德育中的创造性运用研究

作者：李佑楣北方工业大学

学位级别：硕士

传统蒙学教育作为中国古代独特的儿童启蒙教育形式,旨在通过对儿童进行有效的基础性教育,以期传授知识、启蒙智慧、培育德性,其独特的育人理念和方法为现代儿童德育提供了宝贵资源与有益镜鉴。深入考察传统蒙学的核心义理与运作逻辑,其... 详细信息

传统蒙学教育作为中国古代独特的儿童启蒙教育形式,旨在通过对儿童进行有效的基础性教育,以期传授知识、启蒙智慧、培育德性,其独特的育人理念和方法为现代儿童德育提供了宝贵资源与有益镜鉴。深入考察传统蒙学的核心义理与运作逻辑,其核心理念主要包括“原情性”、“明人伦”、“厚风俗”等方面,这些理念构成了传统蒙学独特的教育价值体系。“原情性”强调对个人内在良知善性的挖掘;“明人伦”着重于从个体内修过渡到人与人之间伦理关系的搭建;“厚风俗”则是从人与人之间的关系扩展到社会秩序的有效建构。依据上述核心理念,传统蒙学主要包含着生活习惯教育、审美能力教育、礼俗伦常教育、道德实践教育等内容。在长期理论与实践的演进中,传统蒙学形成了知行合一、因材施教、循序渐进和榜样示范等育人方法,并且形成了符合传统儿童教育特征与需求的诸多经典文本,为蒙学的有效开展提供了理想的内容与载体。面对现代儿童德育的诸多挑战,传统蒙学的时代价值愈发凸显。文章通过道德认知、情感和行为等维度,全面分析了传统蒙学对现代儿童德育的积极影响。在道德认知方面,传统蒙学能够助力儿童正确辨识道德关系、深入理解道德原则、有效开展道德评价、确立正向价值观念;在道德情感方面,聚焦传统道德哲学中的恻隐、羞恶、辞让、是非的“四端之心”,阐释传统蒙学现代运用过程中对儿童同情、羞耻、正义、礼让、是非等道德情感的孕生与培育;在道德行为方面,传统蒙学运用于现代儿童德育的价值主要体现在自爱行为的自觉修习、利他行为的积极践行、贵群行为的现实彰显、家国情怀的实践表达等方面,从自我、他者、社群、国家等层面引导儿童将道德知识与情感转化为实际行动。传统蒙学在现代社会的实际运用过程中也存在着一定程度的困境。首先是运用范围的非均衡性,这主要是由于儿童教育理念与相关资源的差异化,这其中不仅包含地域之间的差异,也包括同一地域不同社会惯习及家长教育理念、重视程度等的差异;其次,教育目标的盲目性也是影响传统蒙学现代运用实效性的重要因素之一,造成这种困境的原因是由于“蒙学热”激起的从众心理在一定程度上弱化了大众的价值取向;再次,部分内容的不合时宜是不可忽视的因素,随着全球化、信息化时代的到来,部分传统蒙学的育人理念与内容已与现代儿童教育相脱节;最后,蒙学开展过程中方式上的过度商业化亦是不容忽视的问题,商业化背后的深层原因在于逐利动机和功利行为所导致的蒙学异化,从而消解了蒙学本有的启发价值与道德意蕴。结合现代儿童教育的特征与蒙学运用的现实困境,需要将传统蒙学进行创造性转化,形成符合现代语境与时代需求的新蒙学,从而为现代儿童德育提供积极助益。首先,现代社会新蒙学的构建依赖于理念上的革新,通过文化认同与政治认同的耦合、新时代公民道德的培育等理念转向,为蒙学的创新性发展提供理念支撑;其次,现代社会新蒙学的构建需要注重内容上的完善,在自身有效转化的同时,合理融入红色文化、时代文化、国外有益的儿童德育思想等内容;再者,在育人方式上,新蒙学的运作需要以对等性、交互性、启发式、多元化等方式,提升新蒙学现代运用的合理性与实效性;最后,现代社会新蒙学的构建离不开家庭、学校、社会等多元场域的协同发力。总之,现代社会新蒙学的创造性运用是一项系统性工程,需要紧密结合现代儿童教育的特征与规律,对传统蒙学进行有针对性的创造性转化与创新性发展,从而为现代儿童德育提供丰厚且有效的传统资源与实践助益。

关键词：传统蒙学现代儿童德育创造性运用

基于区域点云质心匹配的桥面全息变形检测方法研究

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基于区域点云质心匹配的桥面全息变形检测方法研究

作者：曾佑强重庆交通大学

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单元双块式无砟轨道翘曲变形特征的试验研究

铁道科学与工程学报 2024年

作者：赵磊蒋典佑施成西南交通大学土木工程学院中国铁道科学研究院集团有限公司铁道建筑研究所

为解决无砟轨道应用过程中波长与板长相近的周期性不平顺问题，探明单元双块式无砟轨道周期性变形特征，厘清道床板翘曲变形与温度梯度的相关关系，基于双块式无砟轨道温度及温度变形现场试验，根据试验实测数据研究了双块式无砟轨道温... 详细信息

为解决无砟轨道应用过程中波长与板长相近的周期性不平顺问题，探明单元双块式无砟轨道周期性变形特征，厘清道床板翘曲变形与温度梯度的相关关系，基于双块式无砟轨道温度及温度变形现场试验，根据试验实测数据研究了双块式无砟轨道温度场时变规律以及空间分布特征，分析了温度梯度与道床板翘曲变形之间的相关关系。建立了双块式无砟轨道多层结构体系有限元模型，研究了温度梯度对道床板翘曲变形和轨面周期性不平顺的影响规律，并分析了温度梯度作用下无砟轨道周期性变形的特征，最终提出了合理的控制措施。研究结果表明：双块式无砟轨道结构温度及温度变形均具有明显的日周期性变化特征，轨道结构温度在距离道床板表面0.16m范围内变化活跃；道床板竖向位移量与温度梯度值呈正相关关系，实测最大正、负温度梯度+55/-33℃/m作用下，板角竖向位移量为-0.47/0.64 mm，板中竖向位移为-0.15/0.27mm，正温度梯度最值时刻板中竖向位移量较板角低约68.1%，负温度梯度最值时刻板中较板角低约57.8%；仿真分析表明，正温度梯度下钢轨与道床板呈板中高、板端低的周期性变形趋势，负温度梯度时钢轨与道床板变形与之相反；当温度梯度为90℃/m和-45℃/m时，钢轨垂向变形差分别为0.58 mm和0.26 mm，道床板侧边垂向变形差分别为1.01 mm和0.55 mm。研究成果可为控制目前广泛存在的无砟轨道周期性变形问题提供理论指导。

关键词：高速铁路双块式无砟轨道温度梯度周期性变形现场试验

考虑政府补贴的数据供应链微分博弈决策与协调

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考虑政府补贴的数据供应链微分博弈决策与协调

作者：陈佑琳重庆交通大学

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血管内超声评估不同中医证型冠心病动脉粥样硬化斑块特征

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中国医学影像技术 2024年第1期40卷 51-54页

作者：黄国佑李小成熊杜浙江省医疗健康集团衢州医院(浙江衢化医院)心内科浙江衢州324000

目的基于血管内超声(IVUS)观察不同中医证型冠心病(CHD)动脉粥样硬化斑块特征。方法回顾性分析116例CHD患者,根据中医辨证分为气虚血瘀证(n=33)、痰浊阻滞证(n=42)与痰瘀互结证(n=41),比较不同证型CHD患者病变血管及斑块IVUS特征。结果... 详细信息

目的基于血管内超声(IVUS)观察不同中医证型冠心病(CHD)动脉粥样硬化斑块特征。方法回顾性分析116例CHD患者,根据中医辨证分为气虚血瘀证(n=33)、痰浊阻滞证(n=42)与痰瘀互结证(n=41),比较不同证型CHD患者病变血管及斑块IVUS特征。结果气虚血瘀证CHD脂质池面积、血管外弹力膜面积、重构指数、斑块偏心性指数均大于痰浊阻滞证及痰瘀互结证(P均<0.05);气虚血瘀证斑块内纤维脂质成分比例大于痰瘀互结证(P<0.05);痰浊阻滞证脂质池面积、血管外弹力膜面积、斑块偏心性指数均小于、而斑块内坏死成分比例大于痰瘀互结证(P均<0.05)。结论不同证型CHD动脉粥样硬化斑块特征存在一定差异,以气虚血瘀证斑块稳定性最差。

关键词：冠心病医学,中国传统超声检查辨证论治