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作者：祖瑞铃成都中医药大学

学位级别：硕士

目的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis,SE)存在于人的皮肤黏膜表面,由于医疗植入物等手术导致细菌被带入组织深层于植入物表面形成生物膜,造成相关感染。生物膜一旦形成,其耐药性将大大提高,造成临床治疗困难;另一方面,生物膜... 详细信息

目的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis,SE)存在于人的皮肤黏膜表面,由于医疗植入物等手术导致细菌被带入组织深层于植入物表面形成生物膜,造成相关感染。生物膜一旦形成,其耐药性将大大提高,造成临床治疗困难;另一方面,生物膜形成后还可激活耐药基因的表达,使基因表达谱发生改变从而加剧耐药。目前临床治疗生物膜相关感染常常使用大剂量的抗生素,费用较高且容易加剧细菌的耐药性。因此,亟待寻找更加有效且价格低廉的药物来抑制表皮葡萄球菌生物膜的形成。丹参是中医常用的一种活血化瘀药物,其有效成分丹参酮类化合物具有抗菌、抗炎作用,但研究和临床应用较少。在前期研究中,我们发现丹参酮对SE生物膜形成黏附、聚集及成熟阶段均有抑制作用,但需要较高药物浓度(32μg/ml,为16倍MIC)。有文献表明中药及其活性单体成分在与抗生素联用后对细菌生物膜的抑制作用增强,故本研究旨在探讨丹参酮单体与β-内酰胺类抗生素联用对SE生物膜形成的抑制作用以及生物膜阳性的耐甲氧西林表皮葡萄球菌(methicillin resistant S.epidermidis,MRSE)耐药基因mec A表达的影响,以期明确丹参活性单体与抗生素联用清除细菌生物膜的可行性,以及对MRSE耐药的逆转作用,为临床治疗和预防SE生物膜和MRSE相关感染提供一个新思路。方法1.利用微量稀释法检测丹参酮单体(二氢丹参酮Ⅰ、隐丹参酮)以及β-内酰胺类抗生素(氨苄西林、苯唑西林)对SE的最小抑菌浓度(the minimum inhibitory concentration,MIC)和最小生物膜抑菌浓度(the minimum biofilm inhibitory concentration,MBIC),以及联合用药的部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration index,FICI),筛选对SE生物膜具有较强抑制作用的药物组合。2.体外建立生物膜,根据前期研究选择SE生物膜形成过程中主要的三个阶段的培养时间。利用抑制生物膜最小的FICI药物组合干预不同阶段SE生物膜,分别采用半定量黏附实验检测生物膜基质形成,XTT实验检测膜内细菌代谢活性,扫描电子显微镜(scanning electron microscope,SEM)检测生物膜整体微观形态的变化,qRT-PCR检测生物膜形成相关基因(icaA、atlE、aap、agrA和stk)表达的变化,研究丹参酮单体与β-内酰胺类抗生素联用对SE生物膜形成的表型以及形成相关基因的影响,寻找药物联用影响SE生物膜形成的可能分子机制。3.体外建立MRSE临床菌株(SE21021、SE26508、SE30291)生物膜模型,使用抑制生物膜最小FICI的组合药物、各药物单用和阳性对照药物万古霉素进行干预,qRT-PCR检测mecA基因、ELISA检测PBP2a蛋白表达的变化,探寻药物联用逆转MRSE耐药的可能性。结果1.对SE生物膜具有协同作用的药物组合为二氢丹参酮Ⅰ和氨苄西林,在生物膜状态下两药联用FICI最小的组合浓度是2μg/ml的氨苄西林加2μg/ml的二氢丹参酮Ⅰ。2.在生物膜的黏附阶段,2μg/ml氨苄西林和2μg/ml二氢丹参酮Ⅰ联合使用可以明显减少生物膜基质形成并且杀死生物膜内细菌,破坏生物膜的微观结构,联用组的抑制作用优于2μg/ml氨苄西林和2μg/ml二氢丹参酮Ⅰ单独使用,并且在作用18h时对生物膜的抑制作用相对更为明显。通过对生物膜形成相关基因的检测,2μg/ml氨苄西林和2μg/ml二氢丹参酮Ⅰ联用降低了黏附阶段生物膜icaA、atlE、aap和stk的表达。在聚集阶段,2μg/ml氨苄西林和2μg/ml二氢丹参酮Ⅰ联合使用可以减少生物膜的基质形成并且杀死生物膜内细菌,破坏生物膜的微观结构,且作用的效果随着作用的时间延长而更显著。联合组的抑制作用仍然优于两种药物单独使用,但是联用组在此阶段并没有抑制生物膜形成相关基因的表达。在生物膜成熟阶段,2μg/ml氨苄西林和2μg/ml二氢丹参酮Ⅰ联合使用对生物膜已基本没有抑制作用,甚至促进了生物膜形成相关基因的表达。3.对于MRSE临床菌株SE21021,2μg/ml氨苄西林与2μg/ml二氢丹参酮Ⅰ联用抑制了mecA的表达,与二氢丹参酮Ⅰ和万古霉素组相比明显降低了mecA的表达;联用组还抑制了PBP2a的表达,且联用组的PBP2a蛋白比氨苄西林单用组和万古霉素组都低,但是比二氢丹参酮Ⅰ单用组高。对于SE26508,各组药物均促进了mecA基因的表达,但是联用组与氨苄西林单用组、二氢丹参酮Ⅰ单用组、万古霉素组相比,mecA基因的表达相对较低;联用组能够抑制该菌株PBP2a的表达,但是效果不如氨苄西林单用组、二氢丹参酮Ⅰ单用组,万古霉素反而促进了SE26508表达PBP2a蛋白。对于SE30291,联用组同时抑制了mec A

关键词：表皮葡萄球菌生物膜二氢丹参酮Ⅰ 氨苄西林联合用药

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隐丹参酮对表皮葡萄球菌生物膜形成关键调控基因表达的抑制作用

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广东医学 2017年第Z1期38卷 10-13页

作者：易辉祖瑞铃易玉玲李燕成都中医药大学医学技术学院四川成都611137 成都市温江区人民医院检验科四川成都611130

目的探讨隐丹参酮对表皮葡萄球菌(SE)生物膜形成中关键调控基因的抑制作用。方法体外建立SE黏附、聚集和成熟各阶段生物膜模型,采用RT-PCR检测在隐丹参酮作用下;SE生物膜形成中关键调控基因ica A、atl E、aap、lux S的表达变化。结果 28... 详细信息

目的探讨隐丹参酮对表皮葡萄球菌(SE)生物膜形成中关键调控基因的抑制作用。方法体外建立SE黏附、聚集和成熟各阶段生物膜模型,采用RT-PCR检测在隐丹参酮作用下;SE生物膜形成中关键调控基因ica A、atl E、aap、lux S的表达变化。结果 28μg/m L的隐丹参酮能明显抑制生物膜形成中黏附、聚集、成熟整个过程4个关键调控基因的表达,差异有统计学意义(P0.05),增加成熟阶段生物膜形成中4个关键基因的表达量,但差异无统计学意义(P>0.05);此外,128μg/m L的隐丹参酮与32μg/m L的隐丹参酮相比,前者生物膜形成中4个关键基因的表达明显低于后者,差异有统计学意义(P<0.05)。结论隐丹参酮对SE各阶段生物膜形成中关键调控基因ica A、atl E、aap、lux S表达具有抑制作用,且这种抑制作用存在一定的剂量和时间效应。

关键词：表皮葡萄球菌生物膜隐丹参酮

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附属基因调节子在葡萄球菌生物膜感染中的作用研究进展

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现代预防医学 2016年第15期43卷 2811-2813+2839页

作者：易玉玲祖瑞铃李燕成都中医药大学医学技术学院

作为葡萄球菌生物膜感染调节机制中的关键基因,附属基因调节子(accessory gene regulator,agr)通过自身分泌的自诱导素(Auto-inducing Peptide,AIP)的作用被激活,从而调控各种因子的表达,使细菌表型发生变化。大量研究表明,agr在体内感... 详细信息

作为葡萄球菌生物膜感染调节机制中的关键基因,附属基因调节子(accessory gene regulator,agr)通过自身分泌的自诱导素(Auto-inducing Peptide,AIP)的作用被激活,从而调控各种因子的表达,使细菌表型发生变化。大量研究表明,agr在体内感染中的作用非常微妙,可下调多种细胞表面蛋白,上调毒力因子的表达,对病原菌的入侵、生物膜的形成和分离以及抗生素选择性耐药均具有重要的调节作用。明确agr在生物膜感染中的作用机制,将有助于消除与生物材料相关的葡萄球菌生物膜感染问题。本文对目前文献中agr在葡萄球菌感染中作用的研究进展进行综述。

关键词： agr 生物膜毒力因子抗生素耐药

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隐丹参酮对表皮葡萄球菌生物膜的抑制作用

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中国感染控制杂志 2017年第9期16卷 798-803页

作者：易辉祖瑞铃易玉玲李燕成都中医药大学医学技术学院成都611137

目的探索隐丹参酮对表皮葡萄球菌(SE)生物膜不同成熟阶段的抑制效果。方法体外构建SE生物膜模型,确定其黏附、聚集、成熟阶段时间点;通过半定量黏附实验、XTT法和扫描电镜检测不同浓度隐丹参酮作用下SE不同成熟阶段中生物膜基质量、膜... 详细信息

目的探索隐丹参酮对表皮葡萄球菌(SE)生物膜不同成熟阶段的抑制效果。方法体外构建SE生物膜模型,确定其黏附、聚集、成熟阶段时间点;通过半定量黏附实验、XTT法和扫描电镜检测不同浓度隐丹参酮作用下SE不同成熟阶段中生物膜基质量、膜内菌代谢活性和微观形态结构的变化。结果 SE生物膜黏附、聚集和成熟时间点分别为6、24、48 h;对于黏附阶段生物膜,128μg/mL和32μg/mL的隐丹参酮均能明显减少其生物膜基质量和杀灭膜内菌,差异有统计学意义(P0.05)。结论隐丹参酮对SE生物膜不同成熟阶段均具有一定抑制效果,且存在一定的剂量效应。

关键词：表皮葡萄球菌生物膜隐丹参酮

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二氢丹参酮Ⅰ协同氨苄西林对表皮葡萄球菌生物膜形成的影响研究

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中华医院感染学杂志 2018年第7期28卷 966-970,982页

作者：雍江堰祖瑞铃易玉玲李燕成都中医药大学医学技术学院临床检验诊断系四川成都611137

目的探讨丹参酮单体与β-内酰胺类抗菌药物联用对表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis,SE)早期生物膜形成的抑制作用及其机制。方法采用半定量黏附实验检测SE生物膜基质含量、XTT实验检测膜内菌代谢活性,以及qRT-PCR检测生物膜形... 详细信息

目的探讨丹参酮单体与β-内酰胺类抗菌药物联用对表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis,SE)早期生物膜形成的抑制作用及其机制。方法采用半定量黏附实验检测SE生物膜基质含量、XTT实验检测膜内菌代谢活性,以及qRT-PCR检测生物膜形成关键基因,来验证丹参酮单体与β-内酰胺类抗菌药物联用的药效作用及可能的机制。结果 2μg/ml的二氢丹参酮Ⅰ和2μg/ml的氨苄西林联用对SE生物膜具有协同抑制作用(FICI<0.5);两药联用可明显抑制SE黏附(6h)、聚集阶段(24h)基质形成,影响生物膜内细菌代谢活性并杀死细菌,且联用组优于2μg/ml二氢丹参酮Ⅰ、2μg/ml氨苄西林单药组;联用组降低了黏附阶段SE生物膜形成关键基因icaA、atlE、aap和stk的表达量,但并不能抑制聚集阶段上述基因的表达。结论二氢丹参酮Ⅰ和氨苄西林联用对SE生物膜形成早期具有协同抑制作用,其机制可能与影响基质形成、细胞代谢活性以及生物膜形成关键基因的表达有关。

关键词：表皮葡萄球菌生物膜二氢丹参酮Ⅰ 氨苄西林联合用药

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表皮葡萄球菌生物膜形成的基因调控及中药对其抑制作用的研究进展

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中药与临床 2016年第4期7卷 57-60,65页

作者：祖瑞铃李燕成都中医药大学医学技术学院四川成都611137

表皮葡萄球菌已成为目前生物材料相关感染的重要病原体,生物膜形成是其主要致病及耐药因素。生物膜的形成主要有3个阶段:黏附、聚集、成熟,每个阶段都由不同的因子进行调控,且机制复杂。由于生物膜的产生导致表皮葡萄球菌对多种抗生素... 详细信息

表皮葡萄球菌已成为目前生物材料相关感染的重要病原体,生物膜形成是其主要致病及耐药因素。生物膜的形成主要有3个阶段:黏附、聚集、成熟,每个阶段都由不同的因子进行调控,且机制复杂。由于生物膜的产生导致表皮葡萄球菌对多种抗生素产生耐药,因此,中药抑制表皮葡萄球菌生物膜的相关研究逐年增多。本文就近年来表皮葡萄球菌生物膜形成基因调控及中药抑制其作用的相关研究进展作一综述。

关键词：表皮葡萄球菌生物膜中药基因调控

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不同肿瘤与并发胰腺炎患者血清AMY和LPS的分布水平及实验诊断价值研究

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现代检验医学杂志 2019年第1期34卷 76-78,82页

作者：祖瑞铃叶波四川省肿瘤医院检验科成都610000

目的探讨不同肿瘤患者血清淀粉酶(amylase,AMY)和脂肪酶(lipase,LPS)水平,以及AMY和LPS诊断肿瘤患者胰腺炎的价值,为临床医生诊断或排除肿瘤病人胰腺炎提供实验室依据。方法收集四川省肿瘤医院2018年1月～2018年6月体检健康人群49例,肿... 详细信息

目的探讨不同肿瘤患者血清淀粉酶(amylase,AMY)和脂肪酶(lipase,LPS)水平,以及AMY和LPS诊断肿瘤患者胰腺炎的价值,为临床医生诊断或排除肿瘤病人胰腺炎提供实验室依据。方法收集四川省肿瘤医院2018年1月～2018年6月体检健康人群49例,肿瘤病人80例,另外收集胰腺炎患者6例和肿瘤并发胰腺炎患者16例。检测所有纳入人群的AMY和LPS并进行统计分析,同时利用ROC曲线分析诊断价值。结果肿瘤患者的AMY(109.78±136.04U/L)高于健康对照(77.67±26.97U/L),且肿瘤患者的LPS(64.35±70.80U/L)也高于健康对照(36.43±21.71U/L),差异均具有统计学意义(t=2.046,3.284,均P<0.05)。肺癌患者的ANY(183.43±210.32U/L)高于健康对照,卵巢癌的LPS(111.57±109.88U/L)高于健康对照,差异具有统计学意义(t=1.329,1.804,均P<0.05)。AMY诊断非肿瘤人群的胰腺炎患者的AUC为0.993,诊断肿瘤人群的胰腺炎患者的AUC为0.864。LPS诊断非肿瘤人群的胰腺炎患者的AUC为1.000,诊断肿瘤人群的胰腺炎患者的AUC为0.982。结论血清AMY和LPS水平在肿瘤人群中显著升高,可能导致胰腺炎的误诊。

关键词：淀粉酶脂肪酶胰腺炎肿瘤

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隐丹参酮清除表皮葡萄球菌生物膜的表型研究

隐丹参酮清除表皮葡萄球菌生物膜的表型研究

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第七届中国临床微生物学大会暨微生物学与免疫学论坛

作者：易辉祖瑞铃易玉玲李燕成都中医药大学医学技术学院

目的探索隐丹参酮对表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis,SE）各个阶段生物膜的清除作用。方法体外构建生物膜模型,二倍稀释法测定隐丹参酮对SE生物膜的最小抑菌浓度;半定量黏附实验测定SE生物膜生长曲线,确定其黏附、聚集、成熟... 详细信息

目的探索隐丹参酮对表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis,SE）各个阶段生物膜的清除作用。方法体外构建生物膜模型,二倍稀释法测定隐丹参酮对SE生物膜的最小抑菌浓度;半定量黏附实验测定SE生物膜生长曲线,确定其黏附、聚集、成熟阶段时间点;体外建立SE黏附、聚集、成熟阶段生物膜模型,半定量粘附实验、XTT法和扫描电镜检测隐丹参酮作用下SE生物膜基质量、膜内菌代谢活性和微观形态结构的变化。结果隐丹参酮对SE生物膜的最小抑菌浓度为32μg/ml;SE生物膜的黏附、聚集和成熟点为6、24和48h;对于黏附阶段生物膜,32μg/ml的万古霉素与1281μg/ml和32μg/ml的隐丹参酮均能明显减少其生物膜基质形成和杀灭其膜内菌,差异有统计学意义（P＜0.05）,同时均能破坏其微观形态结构,并且128μg/ml的隐丹参酮清除作用优于32μg/ml的隐丹参酮,差异有统计学意义（P＜0.05）;对于聚集与成熟阶段生物膜,仅有128μg/ml的隐丹参酮能明显减少其生物膜基质形成和杀灭其膜内菌,差异有统计学意义（P＜0.05）,同时能破坏其微观形态结构,而32μg/ml的隐丹参酮则无明显清除效果。结论隐丹参酮能够通过抑制生物膜基质形成、杀灭生物膜膜内菌和破坏生物膜完整结构而对各阶段SE生物膜表现一定的清除能力,并且这种清除能力依赖一定的剂量效应,相对高浓度的隐丹参酮清除作用明显优于相对低浓度的隐丹参酮。

关键词：表皮葡萄球菌生物膜隐丹参酮

来源： cnki会议评论

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隐丹参酮清除表皮葡萄球菌生物膜的分子机制初探

隐丹参酮清除表皮葡萄球菌生物膜的分子机制初探

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第七届中国临床微生物学大会暨微生物学与免疫学论坛

作者：易辉祖瑞铃易玉玲李燕成都中医药大学医学技术学院

目的对隐丹参酮清除表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis,SE）生物膜的分子机制进行初步探讨。方法体外建立SE黏附、聚集和成熟各阶段生物膜模型,采用荧光定量PCR技术检测隐丹参酮作用下生物膜形成中关键基因（icaA、atlE、aap、l... 详细信息

目的对隐丹参酮清除表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis,SE）生物膜的分子机制进行初步探讨。方法体外建立SE黏附、聚集和成熟各阶段生物膜模型,采用荧光定量PCR技术检测隐丹参酮作用下生物膜形成中关键基因（icaA、atlE、aap、luxS）表达情况的变化。结果对于黏附与聚集阶段生物膜:32μg/ml的万古霉素与128μg/ml的隐丹参酮均能明显抑制生物膜形成中关键基因的表达,差异有统计学意义（P＜0.05）;对于成熟阶段生物膜,32.μg/ml的万古霉素与128μg/ml的隐丹参酮同样地均能明显抑制生物膜形成中关键基因的表达,差异有统计学意义（P＜0.05）,而32μg/ml的隐丹参酮则会增加生物膜形成中关键基因的表达,但差异无统计学意义（P＞0.05）,并且128μg/mL的隐丹参酮与32μg/ml的隐丹参酮相比,前者生物膜形成中关键基因的表达明显低于后者,差异有统计学意义（P＜0.05）。结论隐丹参酮对SE各阶段生物膜的清除作用可能是通过抑制生物膜形成中关键基因（icaA、atlE、aap、luxS）的表达来实现的。

关键词：表皮葡萄球菌生物膜隐丹参酮

来源： cnki会议评论

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亚抑菌浓度隐丹参酮对表皮葡萄球菌生物膜形成的影响

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成都中医药大学学报 2017年第3期40卷 45-48,127页

作者：易辉易玉玲祖瑞铃李燕成都中医药大学四川成都611137 成都市温江区人民医院四川成都611130

目的:探讨亚抑菌浓度隐丹参酮对表皮葡萄球菌生物膜形成的影响。方法:以万古霉素为药物对照,微量稀释法测定隐丹参酮与万古霉素对表皮葡萄球菌的MIC值;半定量粘附实验、XTT、扫描电镜和RT-PCR分别检测1/2MIC浓度的隐丹参酮与万古霉素作... 详细信息

目的:探讨亚抑菌浓度隐丹参酮对表皮葡萄球菌生物膜形成的影响。方法:以万古霉素为药物对照,微量稀释法测定隐丹参酮与万古霉素对表皮葡萄球菌的MIC值;半定量粘附实验、XTT、扫描电镜和RT-PCR分别检测1/2MIC浓度的隐丹参酮与万古霉素作用下表皮葡萄球菌生物膜基质量、膜内菌代谢活性、微观形态结构和atl E基因表达情况的变化。结果:隐丹参酮与万古霉素对表皮葡萄球菌的MIC值分别为2μg/m L与4μg/m L;1μg/m L的隐丹参酮与2μg/m L的万古霉素均能抑制表皮葡萄球菌生物膜基质量、膜内菌代谢活性和atl E基因表达,且1μg/m L的隐丹参酮抑制作用明显强于2μg/m L的万古霉素,差异有统计学意义(P<0.05);SEM观察1μg/m L的隐丹参酮作用下表皮葡萄球菌已不能形成生物膜结构,而2μg/m L的万古霉素作用下依然能够形成生物膜结构。结论:亚抑菌浓度下的隐丹参酮能抑制表皮葡萄球菌生物膜形成,且抑制作用强于亚抑菌浓度万古霉素。

关键词：表皮葡萄球菌生物膜亚抑菌浓度隐丹参酮

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