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雷帕霉素对不同发育期大脑L5皮层锥体神经元电生理特性的影响

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雷帕霉素对不同发育期大脑L5皮层锥体神经元电生理特性的影响

作者：盛国霞浙江大学

学位级别：硕士

研究背景mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)作为细胞内信号转导通路分子,介导一系列的瀑布式反应,调节很多重要的生理过程。同时mTOR异常可导致许多病理过程,如神经障碍性疾病、肥胖、糖尿病和肿瘤等。在中枢神经系统(CNS)中,mTOR在轴突形... 详细信息

研究背景mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)作为细胞内信号转导通路分子,介导一系列的瀑布式反应,调节很多重要的生理过程。同时mTOR异常可导致许多病理过程,如神经障碍性疾病、肥胖、糖尿病和肿瘤等。在中枢神经系统(CNS)中,mTOR在轴突形成、神经元迁移、皮质板层形成等神经发育、发生过程中发挥重要的调节作用。]nTOR异常主要导致癫痫、认知障碍、缺血中风、精神分裂症等。雷帕霉素(Rapamycin, RMC),是mTOR信号通路的阻滞剂之一。临床上,RMC主要被作为一种免疫抑制剂,用于肿瘤、器官移植排斥反应等的治疗。最新研究表明,RMC可以抑制癫痫的发生、改善认知、改善缺血中风、保护神经元等。最新研究业已证实RMC能影响神经元的电生理特性,但RMC使用时间相当长(12-72h至数天),给药方式大都是脑室灌注、腹腔注射或者口服给药。一般认为较长时间RMC处理阻断了包括神经生理学和形态学等的所有的变化。mTOR信号对突触传递的作用不仅仅是通过改变突触的数量,而且通过修饰单个突触的功能和信息编码。但RMC对不同发育阶段的神经元的电生理特性的影响是否一致、短时处理是否起作用等问题仍不明确。大脑第五皮层(L5)锥体细胞在信息处理过程中发挥重要的作用,因此,本研究拟运用膜片钳技术探讨：(1)RMC对L5皮层锥体细胞电生理特性的瞬时效应;(2)RMC对不同发育阶段大脑L5皮层锥体细胞电生理特性的影响是否呈均一性。本研究结果,将益于深入了解RMC的神经功能调节的作用机制。方法应用膜片钳技术,分别对出生后4天(postnatal day4, P4)和P10SD大鼠,及P90成年C57小鼠的L5皮层锥体细胞的电生理特性进行研究,主要包括电流电压(I/V)曲线、静息膜电流水平、自发性电活动如兴奋性突触后电位(EPSP)和自发/触发动作电位(AP)发放情况等。并结合RMC (0.5μg/ml)以观察这些电生理特性的变化情况。结果我们发现RMC对不同发育阶段L5皮层锥体细胞的电生理特性均有影响,但不尽相同。首先能改变I/V曲线,主要是提高P4、P10时神经细胞对电流刺激的反应性(包括速度和幅度),对P90影响不大。其次,RMC均能显著提高3个发育阶段锥体细胞的静息膜电流水平即向去极化方向变化,并可促发一些缓慢的内向电流。还能改变锥体细胞自发性电活动,如能显著提高基线变异度和显著提高基线变化的峰值,促进EPSP的发放,促进自发性AP发放,但在不同脑发育期存在一定的差异。最后,我们发现RMC处理虽然未能显著影响BS细胞的触发电流水平,但能显著性下降触发AP的频率,并使BS模式转变为RS模式。结论RMC对mTOR信号通路的阻断可以产生瞬时的效应,直接影响发育期L5皮层锥体细胞的电生理特性;且对不同发育阶段的L5皮层锥体细胞的电生理特性均有影响,呈不均一性。研究结果可为mTOR信号通路作为儿童一些神经精神疾病防治的新靶点提供一些实验依据,也发展了RMC防治儿童一些神经精神疾病的机制理论。

关键词： mTOR 雷帕霉素(RMC) 不同发育期 L5皮层锥体细胞膜片钳

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FUS基因变异致儿童肌萎缩侧索硬化症2例

中华儿科杂志 2024年第9期62卷 893-895页

作者：颜悦黄思亦冯艺杰赵聪颖盛国霞陈静江晶晶高峰毛姗姗浙江大学医学院附属儿童医院神经内科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心杭州310052 浙江大学医学院附属儿童医院特检科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心杭州310052

2例肌萎缩侧索硬化症女性患儿,发病年龄分别为13岁和10岁11月龄,均以右上肢无力起病,逐渐累及下肢,出现行走困难。全外显子基因检测均发现FUS基因新发杂合变异,例1携带c.1574C>T(***525Leu)变异,例2携带c.1575_1576dup(***526Cysfs*4)... 详细信息

2例肌萎缩侧索硬化症女性患儿,发病年龄分别为13岁和10岁11月龄,均以右上肢无力起病,逐渐累及下肢,出现行走困难。全外显子基因检测均发现FUS基因新发杂合变异,例1携带c.1574C>T(***525Leu)变异,例2携带c.1575_1576dup(***526Cysfs*4)为新变异。例1发病6个月死于呼吸衰竭,例2起病后10个月进展为竖头不稳,不能独坐,四肢活动障碍。

关键词：肌萎缩侧索硬化症发病年龄基因变异呼吸衰竭基因检测行走困难竖头不稳

线粒体KATP通道对发育期大鼠大脑新皮层L5锥体细胞Tonic抑制的调节作用及相关机制

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线粒体KATP通道对发育期大鼠大脑新皮层L5锥体细胞Tonic抑制的调...

雷帕霉素对不同发育期大脑L5皮锥体神经元电生理特性的影响

2014年浙江省神经病学学术年会

作者：李仲霞王江平盛国霞任珂明江克文浙江大学医学院附属儿童医院神经内科

背景:线粒体ATP敏感钾(mitoKATP)通道是线粒体内膜上的跨膜蛋白,主要是由内向整流钾通道(Kir)和ATP结合蛋白超家族(SUR)组成的异构八聚体,在大脑内大量存在,因其能偶联细胞内的能量代谢状态与钾离子跨膜流动和膜兴奋性,mitoKATP通道受... 详细信息

背景:线粒体ATP敏感钾(mitoKATP)通道是线粒体内膜上的跨膜蛋白,主要是由内向整流钾通道(Kir)和ATP结合蛋白超家族(SUR)组成的异构八聚体,在大脑内大量存在,因其能偶联细胞内的能量代谢状态与钾离子跨膜流动和膜兴奋性,mitoKATP通道受到越来越多的关注。γ氨基丁酸(GABA)

关键词： Tonic电流 GABA转运体 A型GABA受体皮层发育线粒体KATP通

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雷帕霉素对不同发育期大脑L5皮锥体神经元电生理特性的影响

诺西那生钠治疗症状前脊髓性肌萎缩症患儿4例

中华医学会神经病学分会第十次全国脑电图与癫痫诊治进展高级讲授班及学术研讨会

作者：盛国霞江克文李仲霞任珂明沈珏于永林浙江大学医学院附属儿童医院神经内科

背景目的雷帕霉素(Rapamycin,RMC),是mTOR信号通路的阻滞剂之一。最新研究表明,RMC可以抑制癫痫的发生、改善认知、保护神经元等。RMC对不同发育阶段的神经元的电生理特性的影响是否一致、短时处理是否起作用等问题仍不明确。大脑第五皮...

背景目的雷帕霉素(Rapamycin,RMC),是mTOR信号通路的阻滞剂之一。最新研究表明,RMC可以抑制癫痫的发生、改善认知、保护神经元等。RMC对不同发育阶段的神经元的电生理特性的影响是否一致、短时处理是否起作用等问题仍不明确。大脑第五皮层(L5)锥体细胞在信息处理过程中发挥重要的作用,因此,本研究拟运用膜片钳技术探讨:(1)RMC对L5皮层锥体细胞电生理特性的瞬时效应;(2)RMC对不同发育阶段大脑L5皮层锥体细胞电生理特性的影响是否呈均一性。

关键词：

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中华儿科杂志 2024年第8期62卷 786-788页

作者：冯艺杰余燚成颜悦徐璐赵聪颖盛国霞陈迟杨茹莱陈婷婷高峰毛姗姗浙江大学医学院附属儿童医院神经内科、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心杭州310052 浙江大学医学院附属儿童医院遗传与代谢科、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心杭州310052 浙江大学医学院附属儿童医院发育行为儿科、国家儿童健康与疾病临床医学研究中心杭州310052

4例患儿均因新生儿筛查发现运动神经元存活(SMN)1基因7号外显子纯合缺失就诊,均无脊髓性肌萎缩症(SMA)临床症状,神经系统查体均无阳性体征,电生理检查尺神经、腓总神经复合肌肉动作电位(CMAP)波幅均处于同年龄段正常范围。4例患儿经基... 详细信息

4例患儿均因新生儿筛查发现运动神经元存活(SMN)1基因7号外显子纯合缺失就诊,均无脊髓性肌萎缩症(SMA)临床症状,神经系统查体均无阳性体征,电生理检查尺神经、腓总神经复合肌肉动作电位(CMAP)波幅均处于同年龄段正常范围。4例患儿经基因检测提示SMN2基因拷贝数均为3,均诊断为症状前SMA。患儿在出现症状前接受诺西那生钠疾病修正治疗,随访14~18个月,均可实现正常运动里程碑,监测CMAP波幅均处于同年龄段正常范围,无患儿发病。

关键词：新生儿筛查电生理检查脊髓性肌萎缩症阳性体征神经系统查体神经元存活腓总神经尺神经

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晚发型硫半胱氨酸尿症1例并文献复习

中华实用儿科临床杂志 2022年第16期37卷 1262-1264页

作者：赵聪颖花奕张伟然刘柳盛国霞徐璐姜丽华毛姗姗江佩芳高峰袁哲锋浙江大学医学院附属儿童医院神经内科杭州310052

对2021年7月浙江大学医学院附属儿童医院神经内科收治的1例晚发型硫半胱氨酸尿症(ISOD)患儿的临床资料进行回顾性分析,并对既往已报道的15例晚发型ISOD病例进行复习。患儿,女,1岁起病,因"运动倒退伴精神差5 d"就诊,表现为锥体外系症状... 详细信息

对2021年7月浙江大学医学院附属儿童医院神经内科收治的1例晚发型硫半胱氨酸尿症(ISOD)患儿的临床资料进行回顾性分析,并对既往已报道的15例晚发型ISOD病例进行复习。患儿,女,1岁起病,因"运动倒退伴精神差5 d"就诊,表现为锥体外系症状、运动发育倒退和癫痫发作;尿液亚硫酸盐增高;头颅磁共振成像(MRI)提示双侧苍白球和黑质病变;基因测序提示亚硫酸盐氧化酶(SUOX)基因c.650(exon5)G>A(***217Gln)纯合错义突变。16例晚发型ISOD中,发病和确诊的中位年龄分别为10.5个月和34.0个月。主要临床表现为肌张力降低(13例),癫痫发作(10例),运动失调(9例)及晶状体异位(6例)。常见头颅MRI特征依次为苍白球改变(11例)、大脑脚黑质病变(5例)及脑萎缩(4例)。14例晚发型ISOD尿亚硫酸盐试验呈阳性。9例存在SUOX基因错义突变。提示头颅MRI累及双侧苍白球、尿液中亚硫酸盐排出增加及SUOX基因错义突变是晚发型ISOD重要诊断线索。

关键词：亚硫酸盐氧化酶苍白球肌张力障碍发育倒退 SUOX基因

京津冀地区植被净初级生产力时空变化特征及影响因素分析

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环境科学 2025年

作者：武爱彬陈辅国尤海舟赵艳霞河北省科学院地理科学研究所河北省地理信息开发应用工程技术研究中心北京林业大学水土保持学院河北地质大学土地科学与空间规划学院河北省林业和草原科学研究院

揭示京津冀地区植被净初级生产力（NPP）时空变化特征及其影响因素，对精准评估该区域碳收支与高质量发展具有重要意义。基于改进的CASA模型和参数最优地理探测器模型，通过Theil-Sen趋势分析、Mann-Kendall检验、变异系数以及Hurst指... 详细信息

揭示京津冀地区植被净初级生产力（NPP）时空变化特征及其影响因素，对精准评估该区域碳收支与高质量发展具有重要意义。基于改进的CASA模型和参数最优地理探测器模型，通过Theil-Sen趋势分析、Mann-Kendall检验、变异系数以及Hurst指数定量分析了研究区2001～2020年植被净初级生产力的时空变化特征、波动程度、未来变化趋势与NPP变化的影响因素。结果表明：①2001～2020年京津冀地区植被NPP年均值呈波动上升趋势，增幅达到28.02%，NPP年均值（以C计，下同）高于450g·(m2·a)-1主要集中在北部燕山山脉以及西部太行山山脉，NPP年均值低于150g·(m2·a)-1集中在东南平原城市区与环渤海滩涂地区。②2001～2020年京津冀地区的NPP变化波动较小，以较低波动和中等波动为主，高波动和较高波动区域集中分布在冀西北坝上高原南部和山间盆地。③2001～2020年NPP年均值变化以显著上升和呈略微上升为主，面积占比分别为66.79%和19.10%。未来变化趋势以“由增加转为减少”和“持续增加”为主，面积占比分别为65.96%和24.41%。④坡度是本研究期间京津冀地区NPP变化的主导因素，其次为海拔、温度和降水量。降水量与其他影响因子的交互组合对NPP变化的影响较高。研究结果可为研究区未来生态保护政策制定和生态工程实施提供科学依据和参考。

关键词：植被净初级生产力(NPP) 时空变化趋势分析参数最优地理探测器(OPGD) 京津冀(BTH)地区

注射用益气复脉（冻干）联合美托洛尔治疗2型糖尿病合并心力衰竭的疗效观察

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药物评价研究 2025年第2期48卷 371-377页

作者：周正国杨薇郝晓霞刘光珍山西省中医院药剂科山西省中医院肾病科山西省中医院手术室

目的探讨注射用益气复脉（冻干，YQFM）联合酒石酸美托洛尔对2型糖尿病（T2DM）合并心力衰竭（HF）患者的疗效。方法回顾性选取山西省中医院2021年6月—2023年6月收治的200例T2DM合并HF患者作为研究对象，根据治疗方案不同分为对照组... 详细信息

目的探讨注射用益气复脉（冻干，YQFM）联合酒石酸美托洛尔对2型糖尿病（T2DM）合并心力衰竭（HF）患者的疗效。方法回顾性选取山西省中医院2021年6月—2023年6月收治的200例T2DM合并HF患者作为研究对象，根据治疗方案不同分为对照组和试验组，对照组采用二甲双胍常规降糖和酒石酸美托洛尔抗HF治疗，试验组在对照组的基础上加用YQFM。对比治疗前后两组患者的血糖水平、心功能指标、心肌标志物N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）、6 min步行试验距离（6MWD），观察两组不良反应情况。结果治疗前，两组患者的各项基线资料比较无统计学意义。治疗后试验组总有效率（91.0%）明显高于对照组（79.0%）(P0.05）。治疗后，两组患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）水平和糖化血红蛋白（HbA1c）水平均明显低于本组治疗前（P0.05）。结论 YQFM联合酒石酸美托洛尔治疗T2DM合并HF患者能发挥协同治疗作用，可显著改善患者心功能、提高运动耐量，且安全性好。

关键词：注射用益气复脉(冻干) 酒石酸美托洛尔 2型糖尿病心力衰竭左室射血分数 N末端B型脑钠肽前体

一种最适碳源-氨基酸复配培养基对新疆典型生境土壤微生物分离培养的影响

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微生物学通报 2025年

作者：李畅许苗游国浩匡丹罗晓霞塔里木大学生命科学与技术学院新疆生产建设兵团塔里木盆地生物资源保护与利用重点实验室

【背景】新疆由于环境特殊，人为干扰较少，拥有巨大的微生物资源宝库，但是目前通过传统培养方法如降低培养基营养成分、添加选择性抑制剂或生长因子等，能分离到的微生物不到总量的0.1%-1.0%，大部分微生物资源无法被我们所用。【目... 详细信息

【背景】新疆由于环境特殊，人为干扰较少，拥有巨大的微生物资源宝库，但是目前通过传统培养方法如降低培养基营养成分、添加选择性抑制剂或生长因子等，能分离到的微生物不到总量的0.1%-1.0%，大部分微生物资源无法被我们所用。【目的】筛选一种对新疆典型生境土壤微生物分离培养较好的最适碳源-氨基酸复配培养基，为新疆典型生境土壤微生物资源的挖掘奠定基础。【方法】采用基础培养基（g/L）[(NH4)2SO41.0、CaCl22.0、K2HPO41.0、MgSO4·7H2O 1.0、NaCl 1.0、琼脂16.0、蒸馏水1 000 mL，pH 7.2，制霉菌素0.01和放线菌酮0.025]加入脯氨酸，再分别添加海藻糖、3-吗啉丙磺酸和乙二胺四乙酸等四种不同的碳源，结合稀释涂布平板法选出最适碳源；采用基础培养基，加入海藻糖，再分别添加脯氨酸、精氨酸和谷氨酸等二十种氨基酸，结合稀释涂布平板法选出最适氨基酸；以海藻糖-脯氨酸（TP）培养基为对照，在基础培养基中添加最适碳源和最适氨基酸进行复配，对新疆三种典型生境戈壁土、柽柳根际土和沙土中的微生物进行分离培养，结合稀释涂布平板法和16S rRNA基因测序和序列比对分析比较数量和种类的差异；并结合扩增子测序技术，将其与利用可培养技术分离的菌株进行比较，从而分析最适复配培养基对新疆典型生境土壤微生物分离培养的影响。【结果】海藻糖和甲硫氨酸是分离新疆典型生境土壤微生物的最适碳源和最适氨基酸；扩增子测序共检测到1 031个属中有11个在可培养过程中成功分离，其中有6个属只通过海藻糖-甲硫氨基酸培（TM）培养基分离得到；用TM培养基对新疆典型生境土壤微生物进行分离培养，共分离得到130株菌，是海藻糖-脯氨酸（TP）培养基分离菌株数的1.76倍；其分属于3门5纲10目12科20属43种，共获得了44株潜在新物种。【结论】TM培养基是一种较好的分离新疆典型生境土壤微生物的培养基，为新疆特殊生境微生物资源的挖掘奠定了基础。

关键词：最适碳源最适氨基酸分离培养