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核蛋白TAR DNA/RNA结合蛋白43与小鼠肌萎缩侧索硬化症的关系

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解剖学报 2022年第4期53卷 440-446页

作者：唐伟博刘丽申景岭吉林医药学院肿瘤靶向治疗与转化医学实验室吉林吉林132000 温州大学生命与环境科学学院生命科学研究院浙江温州325035 哈尔滨医科大学组织学与胚胎学教研室哈尔滨150081

目的利用HB9启动子构建小鼠脊髓运动神经元特异表达人类TAR DNA/RNA结合蛋白43(hTDP-43)突变转基因小鼠,建立肌萎缩侧索硬化症(ALS)疾病模型,探究hTDP-43突变导致ALS发生的机制。方法体外构建HB9启动子连接突变hTDP-43载体,通过原核注... 详细信息

目的利用HB9启动子构建小鼠脊髓运动神经元特异表达人类TAR DNA/RNA结合蛋白43(hTDP-43)突变转基因小鼠,建立肌萎缩侧索硬化症(ALS)疾病模型,探究hTDP-43突变导致ALS发生的机制。方法体外构建HB9启动子连接突变hTDP-43载体,通过原核注射制备并筛选阳性转基因小鼠品系(Q331K位点和M337V位点突变各8~10只)。通过步态分析、转棒疲劳仪实验和悬挂实验检测小鼠运动能力;通过免疫组织化学法、免疫荧光染色和Western blotting分别检测hTDP-43、磷酸化hTDP-43(p-hTDP-43),Caspase-3、剪切Caspase-3(cleaved Caspase-3)、泛素蛋白、β-微管蛋白Ⅲ(Tuj1)、Ki67和细胞周期依赖性激酶5(CDK5)蛋白的表达情况。结果脊髓运动神经元表达突变hTDP-43蛋白的转基因小鼠双后肢向躯干侧回缩,运动机能随月龄增加呈现进程性减退。转基因小鼠脊髓运动神经元可见hTDP-43,p-hTDP43,Caspase-3,cleaved Caspase-3阳性染色和泛素蛋白阳性包涵体,体外分离培养脊髓胸腰段运动神经元发现hTDP-43和泛素蛋白共定位于胆碱乙酰基转位酶(ChAT)阳性的运动神经元,并伴随CDK5异位表达。结论小鼠脊髓运动神经元表达突变的hTDP-43蛋白,可促使分化的成熟神经元重新进入细胞周期,导致ALS发生。

关键词： TAR DNA/RNA结合蛋白43 肌萎缩侧索硬化症细胞周期依赖性激酶5 神经退行性疾病脊髓运动神经元免疫印迹法小鼠

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成纤维细胞生长因子在颅面发育中的作用

国际遗传学杂志 2022年第4期45卷 316-322页

作者：林艳慧刘丽申景岭温州大学生命与环境科学学院生命科学研究院

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors, FGFs)影响颅面发育及形成过程, FGFs通过与成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors, FGFRs)结合, 调控颅面各个组织器官的形成与发育。颅面作为FGFs的重要靶器官, F... 详细信息

成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors, FGFs)影响颅面发育及形成过程, FGFs通过与成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors, FGFRs)结合, 调控颅面各个组织器官的形成与发育。颅面作为FGFs的重要靶器官, FGFs对颅骨、腭等结构的形成及发育起着重要的调控作用。本文主要讨论FGFs在哺乳动物颅面发生过程中的作用, 以及FGFs突变对颅面发育产生的影响等方面进行综述。

关键词： FGFs 颅面发育颅骨腭

表观遗传修饰与神经系统疾病或精神类疾病相关性的研究进展

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国际遗传学杂志 2023年第1期46卷 29-36页

作者：邵飞鸿刘丽申景岭温州大学生命与环境科学学院生命科学研究院

表观遗传修饰主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰和小型非编码RNA调控等之间繁杂的相互作用, 进而影响基因的转录和表达。表观遗传调控介导了遗传和环境因素的相互作用, 是大脑适应环境应激的主要机制, 其对神经发育、神经干细胞命运的决定... 详细信息

表观遗传修饰主要通过DNA甲基化、组蛋白修饰和小型非编码RNA调控等之间繁杂的相互作用, 进而影响基因的转录和表达。表观遗传调控介导了遗传和环境因素的相互作用, 是大脑适应环境应激的主要机制, 其对神经发育、神经干细胞命运的决定和神经系统生理功能的发挥具有重要的调节作用。异常的表观遗传修饰与阿尔茨海默病、帕金森病、神经分裂症和抑郁症等神经系统疾病或精神类疾病的发生和发展有密切关系。本文综述了表观基因组学在神经科学中的重要性, 以及其与神经系统疾病或精神类疾病的重要关系。

关键词：表观遗传修饰精神类疾病神经系统疾病

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母体免疫激活导致神经发育障碍的研究进展

国际遗传学杂志 2023年第3期46卷 199-205页

作者：刘佳欣刘丽段炼申景岭温州大学生命与环境科学学院生命科学研究院温州医科大学附属第一医院中心实验室

神经发育障碍(neurodevelopment disorders, NDDs)是指在发育时期出现的行为和认知功能障碍, 包括精神分裂症(schizophrenia, SCZ)和自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)等。NDDs主要是遗传与环境因素相互作用的结果。随着... 详细信息

神经发育障碍(neurodevelopment disorders, NDDs)是指在发育时期出现的行为和认知功能障碍, 包括精神分裂症(schizophrenia, SCZ)和自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder, ASD)等。NDDs主要是遗传与环境因素相互作用的结果。随着流行病学的蓬勃发展, 越来越多的研究认为环境因素母体免疫激活(maternal immune activation, MIA)在NDDs的发生发展过程中起到关键作用。本文综述了MIA通过表观遗传修饰、肠道菌群失衡以及mTOR信号通路异常激活等途径引起的母体及其后代的细胞因子和趋化因子的改变, 从而导致大脑异常发育增加后代NDDs发病风险, 为MIA在NDDs发生发展过程中的关键作用提出了深刻的见解。

关键词：神经发育障碍母体免疫激活细胞因子趋化因子 mTOR

视神经蛋白突变在肌萎缩侧索硬化症中的研究进展

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解剖学报 2016年第3期47卷 429-432页

作者：刘惠申景岭哈尔滨医科大学基础医学院组织学与胚胎学教研室哈尔滨150081

视神经蛋白(OPTN)目前被认为是原发性开角型青光眼(POAG),肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病的病理学标记蛋白。OPTN参与不同的细胞功能,例如调控后高尔基体膜运输、分泌、胞内病原体自噬、抗病毒先天免疫反应、有丝分裂、核因子-... 详细信息

视神经蛋白(OPTN)目前被认为是原发性开角型青光眼(POAG),肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经退行性疾病的病理学标记蛋白。OPTN参与不同的细胞功能,例如调控后高尔基体膜运输、分泌、胞内病原体自噬、抗病毒先天免疫反应、有丝分裂、核因子-κB(NF-κB)通路、基因表达等。在OPTN突变的ALS临床病例中,受损的运动神经元呈现出胞质内OPTN泛素化聚集改变,蛋白质包涵体形成以及与ALS相关病理蛋白铜锌超氧化物歧化酶1(SOD1)、反式激活-反应性DNA结合蛋白-43(TDP43)、肉瘤熔合基因(FUS)的共定位。本文着重阐述OPTN突变在肌萎缩侧索硬化症中的研究进展,探讨其致病机制、病理改变以及治疗方法。

关键词：视神经蛋白神经退行性疾病肌萎缩侧所硬化症动物模型

Reelin信号通路在大脑新皮质形成中的作用

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生理科学进展 2010年第5期41卷 373-375页

作者：程琳孙瑞珍单智焱申景岭金连弘雷蕾哈尔滨医科大学组织胚胎学教研室哈尔滨150081 内蒙古农业大学动物科学与医学学院呼和浩特010018

人类大脑皮层发育过程中,大量神经细胞从靠近脑室的增殖区产生并向软脑膜方向迁移,最终形成与人类许多高级功能相关的6层大脑新皮质结构,Reelin-Dab1信号通路在神经细胞迁移中起到了关键的作用。Reelin结合于迁移细胞膜上的极低密度脂... 详细信息

人类大脑皮层发育过程中,大量神经细胞从靠近脑室的增殖区产生并向软脑膜方向迁移,最终形成与人类许多高级功能相关的6层大脑新皮质结构,Reelin-Dab1信号通路在神经细胞迁移中起到了关键的作用。Reelin结合于迁移细胞膜上的极低密度脂蛋白受体(very lowlipoprotein recep-tor,VLDLR)和载脂蛋白E受体2(apolipoprotein E receptor2,ApoER2),磷酸化胞浆内的衔接蛋白disabled1(Dab1),继而与下游信号分子如细胞骨架蛋白等相互作用,指导皮层神经元的正确迁移和定位。本篇综述讨论了Reelin-Dab1信号通路在人类新皮质形成过程中的作用及近几年的研究新进展。

关键词：皮层发育新皮质神经细胞迁移 Reelin

细胞外基质的程序性应用促进胚胎干细胞的神经分化

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南方医科大学学报 2008年第12期28卷 2126-2130,2135页

作者：单智焱雷蕾陈雅俊金连弘申景岭哈尔滨医科大学组织学与胚胎学教研室黑龙江哈尔滨150081

目的探讨细胞外基质(ECM)在胚胎干细胞(ESCs)诱导分化中特定时期的作用。方法将ESCs悬浮培养形成胚胎小体(Embryonic bodies,EBs),用高浓度维甲酸(RA)诱导,再将EBs接种在GL、FN、LPO基质上进行分化,利用免疫荧光方法比较这些基质对神经... 详细信息

目的探讨细胞外基质(ECM)在胚胎干细胞(ESCs)诱导分化中特定时期的作用。方法将ESCs悬浮培养形成胚胎小体(Embryonic bodies,EBs),用高浓度维甲酸(RA)诱导,再将EBs接种在GL、FN、LPO基质上进行分化,利用免疫荧光方法比较这些基质对神经分化的影响;进一步检测LPO对神经突起生长的影响。结果高浓度RA启动并加速了nestin阳性的神经前体细胞的分化;FN对ESCs的神经分化具有剂量依赖性的促进作用,可提高神经元的分化率;LPO基质能够促进神经细胞的突起生长,进一步诱导神经细胞的成熟。结论不同基质在分化的特定阶段起到了不同作用,在诱导神经前体分化阶段应用FN以及在诱导神经细胞分化阶段应用LPO的联合作用对ESCs向神经细胞分化作用最显著。

关键词：胚胎干细胞细胞外基质分化神经细胞

胚胎干细胞R1诱导成胰岛素分泌细胞团的研究

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解剖学报 2007年第5期38卷 542-545页

作者：曹博夏平申景岭单智焱雷蕾金连弘哈尔滨医科大学组织学与胚胎学教研室哈尔滨150086

目的建立体外培养和扩增胚胎干细胞R1(ES-R1)的最佳条件;利用多种生长因子,优化培养条件,体外定向诱导ES-R1分化为胰岛素分泌细胞(IPCs)。方法以丝裂霉索-C处理的MEF为饲养层,培养液中加白血病抑制因子(LIF),ES-R1维持未分化状态并扩增... 详细信息

目的建立体外培养和扩增胚胎干细胞R1(ES-R1)的最佳条件;利用多种生长因子,优化培养条件,体外定向诱导ES-R1分化为胰岛素分泌细胞(IPCs)。方法以丝裂霉索-C处理的MEF为饲养层,培养液中加白血病抑制因子(LIF),ES-R1维持未分化状态并扩增,进行碱性磷酸酶染色。胚胎干细胞(ESCs)悬浮培养制成拟胚体(EBs),对培养至第4d的EBs开始定向诱导,依次加入无血清的ITS培养液,胰岛前体细胞增殖培养液和胰岛分化培养液,每种培养液内各培养6d,获得形态功能较成熟的IPCs。采用DTZ染色、免疫荧光染色、胰岛素刺激实验等方法对IPCs进行检测。结果ESCs在饲养层细胞上呈克隆状生长,经碱性磷酸酶染色为阳性;EBs经3种诱导液诱导成三维立体的IPCs,IPCs被DTZ染成猩红色,胰岛素和胰高血糖素阳性表达,胰岛素刺激实验阳性。结论ES-R1在体外培养时,用MEF做饲养层,培养液中添加一定浓度的LlF,可以最好地保持未分化状态并大量增殖。用分阶段添加不同生长因子的方法诱导ES-R1定向分化生成的IPCs在形态和功能上具有胰岛的特性。

关键词：胚胎干细胞胰岛素分泌细胞免疫荧光染色小鼠

DCAF13通过ATM/P53依赖的DNA损伤反应调控皮层发育

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DCAF13通过ATM/P53依赖的DNA损伤反应调控皮层发育