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基于网络药理学的黄芪多糖抗酒精性肝损伤的作用机制研究

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基于网络药理学的黄芪多糖抗酒精性肝损伤的作用机制研究

作者：田雅晴皖南医学院

学位级别：硕士

目的:酒精性肝损伤是机体长期或短时间过量摄入酒精,在乙醇以及乙醇代谢产物的影响下所形成的肝脏损伤性疾病。初期表现为脂肪肝,进而转化为肝纤维化,肝纤维化阶段后可能会发生肝硬化或者肝癌,早期干预对阻断病情发展及延缓病程有十分... 详细信息

目的:酒精性肝损伤是机体长期或短时间过量摄入酒精,在乙醇以及乙醇代谢产物的影响下所形成的肝脏损伤性疾病。初期表现为脂肪肝,进而转化为肝纤维化,肝纤维化阶段后可能会发生肝硬化或者肝癌,早期干预对阻断病情发展及延缓病程有十分重要的意义。黄芪具有抑制肿瘤生长、保护心脑血管、提高免疫功能保护肺、肾、肝组织等多种药理性质。特别是其主要活性成分黄芪多糖(Astragalus Polysaccharide,APS)已显示出对肝损伤的保护作用,然而潜在的分子机制仍不清楚,本研究旨在运用网络药理学方法预测黄芪对酒精性肝损伤的作用机制,并建立动物模型来评估黄芪多糖治疗对酒精诱导的肝损伤的影响。方法:首先通过网络药理学预测了黄芪治疗酒精性肝损伤的活性成分和潜在靶点,然后使用50%酒精对大鼠进行灌胃,建立酒精性肝损伤SD大鼠模型,随机分为对照组、1 week组,2 week组,4 week组。我们通过免疫荧光染色检测酒精对大鼠肝脏组织中PTRF、TLR4的表达情况影响;蛋白免疫印迹检测PTRF、TLR4、p-JNK1/2、NF-κB p65、My D88的表达水平;酶联免疫吸附法测定IL-1β、TNF-α的水平,并通过Masson染色观察了酒精处理对肝纤维化的影响。另外,确定了造模方法后,将大鼠随机分为对照组、酒精性肝损伤组、APS低剂量组(200mg/kg)、APS高剂量组(400 mg/kg)、AAV9-NC组、AAV9-PTRF过表达组,并通过免疫荧光染色检测PTRF、TLR4表达;蛋白免疫印迹检测PTRF、TLR4、p-JNK1/2、NF-κB p65、My D88在大鼠肝脏中的变化;Masson染色观察APS对肝纤维化的影响;免疫组织化学染色检测AAV9-NC组、AAV9-PTRF过表达大鼠PTRF的表达,HE染色评估AAV9-NC组、AAV9-PTRF过表达大鼠的肝脏组织病理变化。结果:50%酒精灌胃造模后,与对照组相比,血清IL-1β、TNF-α的水平显著上调,1 week组和2 week组的TLR4、PTRF、p-JNK1/2、NF-κB p65、My D88表达显著上调(P<0.05),且2 week组TLR4、PTRF、p-JNK1/2、NF-κB p65、My D88的表达高于1 week组(P<0.05),免疫荧光结果显示2 week组的PTRF、TLR4的表达高于1 week组。酒精处理后,1 week组、2 week组4 week组均有不同程度的肝纤维化损伤,黄芪多糖(400 mg/kg)给药后,逆转了酒精诱导的肝纤维化,以2 week组最为显著。黄芪多糖(200 mg/kg、400 mg/kg)给药后,下调了TLR4、PTRF、p-JNK1/2、NF-κB p65、My D88的蛋白表达水平,减少了PTRF、TLR4免疫荧光表达。通过尾静脉注射将腺病毒包装的质粒用于大鼠PTRF过表达,4周后,PTRF在AAV9-NC组、AAV9-PTRF过表达组中均稳定过表达。黄芪多糖处理充分抑制了AAV9-PTRF过表达组和AAV9-NC组中PTRF的表达。HE染色显示,黄芪多糖治疗组显著减少了肝损伤程度。此外,与酒精/AAV9-NC组相比,酒精/AAV9-PTRF过表达组显示出更严重的肝损伤,通过黄芪多糖高剂量组(400 mg/kg)治疗能够得以改善。结论:APS可能通过抑制PTRF和TLR4-JNK/NF-κB/My D88通路基因的表达来减轻酒精诱导的肝损伤,为阐明APS保护肝损伤的作用机制提供了科学依据,并为治疗肝损伤提供了一种新的有前途的治疗方法。

关键词：黄芪多糖酒精性肝损伤 PTRF TLR4-JNK/NF-κB/MyD88通路网络药理学

铃木隆.《中国共产党的领导与权力——党与新兴社会经济精英》

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当代日本中国研究

当代日本中国研究 2015年第1期 258-263页

作者：菱田雅晴徐波法政大学

把书评放在一边,先说自己的事,似乎是不大合乎规矩的。在接到写书评的邀请时,我其实还曾犹豫过一番。这是因为书评这项工作,本应站在客观的立场上,详细介绍指定的对象书籍的内容,同时赋予其以学术上的意义。然而对笔者来说,本书作者铃木...

把书评放在一边,先说自己的事,似乎是不大合乎规矩的。在接到写书评的邀请时,我其实还曾犹豫过一番。这是因为书评这项工作,本应站在客观的立场上,详细介绍指定的对象书籍的内容,同时赋予其以学术上的意义。然而对笔者来说,本书作者铃木隆(以下称"作者"),是在"中南海研究"上志同道合的人,在感兴趣问题的方向和方法上,也几乎是共享的。不仅如此,我对作者迄今为止的研究过程,也可以说以各种形

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中国共产党的生存战略

当代日本中国研究

当代日本中国研究 2015年第2期 54-74页

作者：菱田雅晴袁广泉法政大学

一为何必须研究"党"?当我们研究中国转型期各种政治社会现象时,即使对制度层面的实际形态探究得相当明了,也总有一项无法深入,那就是中国共产党这一政治权力。比如富裕的"中间阶层"兴起这一现象。这是改革开放时期中国新变化的象征。所...

一为何必须研究"党"?当我们研究中国转型期各种政治社会现象时,即使对制度层面的实际形态探究得相当明了,也总有一项无法深入,那就是中国共产党这一政治权力。比如富裕的"中间阶层"兴起这一现象。这是改革开放时期中国新变化的象征。所谓中间阶层(middle class)问题,是李普塞特(Lipset Seymour Martin)提出的,即随着经济发展收入提高,出现富裕的中间阶层,由于他

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走向2000年的中国对外贸易及其对亚太国家的影响

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世界经济 1987年第2期10卷 57-63页

作者：江桥正彦菱田雅晴日本贸易振兴会亚太组日本贸易振兴会中国组

一、走向2000年的中国对外贸易的决定因素我们必须仔细观察中国对外贸易所遵循的方针,尤其是在目前这个阶段。中国正处于其经济发展战略急剧转变之中,因而这使其未来的前景变得模糊不清。中国在计划将其工农业总产值翻两番的同时,制定... 详细信息

一、走向2000年的中国对外贸易的决定因素我们必须仔细观察中国对外贸易所遵循的方针,尤其是在目前这个阶段。中国正处于其经济发展战略急剧转变之中,因而这使其未来的前景变得模糊不清。中国在计划将其工农业总产值翻两番的同时,制定了将其贸易额由1980年到2000年翻两番的目标(这意味着每年增长7.2％)。

关键词：中国对外贸易经济发展战略翻两番中国经济改革工农业总产值决定因素全球经济贸易额亚太国家客观因素

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不同品种的玉米对蛋鸡营养价值的评定

今日畜牧兽医 2017年第3期33卷 10-12,14页

作者：谢彦娇赵国先刘天义田雅晴王琳河北农业大学动物科技学院河北保定071001

本试验研究不同品种玉米对蛋鸡营养价值的影响,通过对其进行化学成分分析和消化代谢实验,筛选出营养价值较高的玉米品种,为蛋鸡对玉米的高效利用提供理论依据。

关键词：玉米品种蛋鸡营养价值

非洛地平新晶型的结构解析及Hirshfeld表面分析

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中国新药杂志 2024年第1期33卷 89-95页

作者：田雅雯郭伟孙嘉汝董雪晴李元春杨彩琴河北医科大学药学院石家庄050017

目的:制备非洛地平新的晶型(晶型V),对新晶型的分子构象、晶体堆积和氢键网络进行解析,并对非洛地平晶型I及晶型V的分子间作用力差异及形成机制进行探究。方法:采用溶剂缓慢挥发法制备非洛地平晶型V,通过单晶X射线衍射得到晶型V的晶体... 详细信息

目的:制备非洛地平新的晶型(晶型V),对新晶型的分子构象、晶体堆积和氢键网络进行解析,并对非洛地平晶型I及晶型V的分子间作用力差异及形成机制进行探究。方法:采用溶剂缓慢挥发法制备非洛地平晶型V,通过单晶X射线衍射得到晶型V的晶体学参数及三维立体结构,通过红外光谱、拉曼光谱和Hirshfeld表面分析法对2种晶型的分子间氢键作用力进行分析。结果:单晶X射线衍射分析结果表明,晶型V属单斜晶系,P21/c空间群,每个不对称单元包含有一个非洛地平分子,晶胞参数:a=11.2528Å,b=9.6018Å,c=16.4019Å,β=92.688°。Hirshfeld表面分析结果显示晶型I与晶型V具有相似的相互作用力,H…H作用力为主要贡献,但各作用力大小之间存在差异。结论:非洛地平分子通过吡啶N原子与甲酯基上的羰基O原子以N1-H1…O2氢键相连接,Hirshfeld表面分析法可以直观、可视化地揭示晶体结构中各分子间的相互作用。

关键词：非洛地平多晶型氢键 Hirshfeld表面分析 X射线衍射分析

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组蛋白甲基转移酶ASH1L的研究进展

中国畜牧杂志 2020年第11期56卷 7-12页

作者：崔立欣田雅晴郝海生赵学明庞云渭朱化彬杜卫华中国农业科学院北京畜牧兽医研究所家畜胚胎工程与繁殖创新团队北京100193

组蛋白甲基化修饰作为表观遗传中的机制之一,在基因的表达及沉默、异染色质形成、细胞分化和基因印迹等方面发挥着重要作用。缺失的、小的、同源异形1(ASH1,也称为ASH1L)是组蛋白赖氨酸甲基转移酶,因其在果蝇中基因突变导致的同源异形... 详细信息

组蛋白甲基化修饰作为表观遗传中的机制之一,在基因的表达及沉默、异染色质形成、细胞分化和基因印迹等方面发挥着重要作用。缺失的、小的、同源异形1(ASH1,也称为ASH1L)是组蛋白赖氨酸甲基转移酶,因其在果蝇中基因突变导致的同源异形的表现与三胸腔结构蛋白的突变体相似而被归类于三胸腔结构蛋白质组;在哺乳动物中ASH1L可特异性甲基化H3K4和H3K36,激活基因转录。本文综述了组蛋白甲基化修饰、三胸腔结构蛋白组成及功能、组蛋白甲基转移酶ASH1L的调控作用等方面的研究进展,为探索ASH1L蛋白酶在疾病的发病、防治和调控中的作用机制,及其在大家畜繁育中的应用研究提供参考。

关键词：组蛋白甲基化三胸腔结构蛋白 ASH1L 调控

敲低组蛋白甲基转移酶ASH1L基因对牛卵丘细胞表达谱的影响

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畜牧兽医学报 2022年第1期53卷 151-160页

作者：田雅晴崔立欣郝海生邹惠影庞云渭赵学明朱化彬杜卫华中国农业科学院北京畜牧兽医研究所北京100193

旨在研究干扰类缺失的、小的、同源异形1(absent,small,or homeotic 1-like,ASH1L)甲基转移酶基因表达对牛卵丘细胞表达谱的影响。本研究采用经过筛选的siRNA干扰牛卵丘细胞中ASH1L基因的表达,分别收集干扰组和对照组细胞(野生型)进行RN... 详细信息

旨在研究干扰类缺失的、小的、同源异形1(absent,small,or homeotic 1-like,ASH1L)甲基转移酶基因表达对牛卵丘细胞表达谱的影响。本研究采用经过筛选的siRNA干扰牛卵丘细胞中ASH1L基因的表达,分别收集干扰组和对照组细胞(野生型)进行RNA测序及基因差异表达、基因功能、信号通路、可变剪切和单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)等生物信息学分析;采用实时定量PCR方法验证测序结果;每个试验3个重复。结果显示,干扰组与对照组细胞共筛选出2046个差异表达基因,其中上调基因1078个,下调基因968个;差异表达基因主要富集到2802个GO条目,如细胞分裂、细胞连接和组蛋白甲基转移酶活性;涉及到白细胞跨内皮迁移、PI3K-Akt、细胞黏附分子等53条KEGG通路。全部表达基因的基因集富集分析结果显示,ASH1L基因参与发育诱导、H3K4特异性组蛋白甲基转移酶活性、组蛋白去甲基化等生物学过程。另外,测序结果鉴出12种可变剪切方式,共117994个可变剪切事件;同时检测到522205个SNPs位点,其中碱基转换的发生频率显著高于颠换。综上所述,ASH1L基因干扰的卵丘细胞和野生型卵丘细胞的表达谱存在差异,推测该基因可能通过细胞黏附分子和白细胞跨内皮迁移等通路调节细胞生长,也可通过可变剪切和SNP影响基因表达,本试验为深入研究ASH1L对卵丘细胞增殖和胚胎发育的调控功能提供理论基础。

关键词： ASH1L 转录组测序卵丘细胞牛

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ASH1L甲基转移酶在牛卵丘细胞中的表达与功能研究

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畜牧兽医学报 2020年第8期51卷 1866-1877页

作者：崔立欣田雅晴郝海生邹惠影赵善江庞云渭赵学明朱化彬杜卫华中国农业科学院北京畜牧兽医研究所北京100193

旨在探究缺失、小的、同源异形1(absent,small,or homeotic 1-like,ASH1L)甲基转移酶在牛卵丘细胞中的表达与功能。本研究通过免疫荧光染色在健康母牛卵丘细胞中对ASH1L甲基转移酶进行定位,并分析细胞的组蛋白H3第36位赖氨酸(histone H3... 详细信息

旨在探究缺失、小的、同源异形1(absent,small,or homeotic 1-like,ASH1L)甲基转移酶在牛卵丘细胞中的表达与功能。本研究通过免疫荧光染色在健康母牛卵丘细胞中对ASH1L甲基转移酶进行定位,并分析细胞的组蛋白H3第36位赖氨酸(histone H3 lysine36,H3K36)甲基化修饰模式;合成靶向Ash 1L基因的siRNA,对siRNA-1、siRNA-2、siRNA-3及对照组进行荧光定量PCR和蛋白质免疫印迹,筛选有效siRNA;采用荧光定量PCR分析干扰Ash 1L表达对处理组及对照组中凋亡相关基因及多梳抑制复合体(polycomb repressive complex 2,PRC2)组成基因的表达水平的影响。结果显示,ASH1L甲基转移酶位于牛卵丘细胞的细胞核中,呈点状分布。成功筛选到能有效干扰牛Ash 1L基因的siRNA-2,其干扰效率为60%~70%。将siRNA-2转染卵丘细胞后,该干扰组细胞中H3K36的单甲基化、二甲基化及三甲基化3种甲基化水平均显著低于对照组(P<0.05);干扰Ash 1L导致凋亡相关基因Bax、Bcl-2及caspase-3表达水平显著上调,凋亡基因Bax和caspase-3表达量高于抗凋亡相关基因Bcl-2(1.311和1.179 vs 1.146);同时,干扰Ash 1L基因表达也引起PRC2蛋白亚基EZH 2和Suz 12基因的mRNA表达量显著升高(P<0.05)。综上所述,本研究探讨了ASH1L甲基转移酶在牛卵丘细胞中的表达和功能,ASH1L在牛卵丘细胞中呈点状分布,且Ash 1L基因的抑制导致H3K36me1/2/3水平均显著下降及凋亡基因和PRC2蛋白相关亚基EZH 2和Suz 12基因表达的升高,为进一步研究其对家畜胚胎的调控作用提供技术和理论基础。

关键词： ASH1L甲基转移酶牛卵丘细胞 H3K36甲基化修饰凋亡