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作者：田月丽吉林大学

学位级别：硕士

目的:探讨外周血Ghrelin与炎性细胞因子TNF-α、IL-1及IL-6表达水平与慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化、非酒精性脂肪肝病肝脏损害程度及并发症的发生的关系及临床意义。方法:正常人和患者血浆中Ghrelin、TNF-α、IL-1及IL-6水平检测采用酶联... 详细信息

目的:探讨外周血Ghrelin与炎性细胞因子TNF-α、IL-1及IL-6表达水平与慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化、非酒精性脂肪肝病肝脏损害程度及并发症的发生的关系及临床意义。方法:正常人和患者血浆中Ghrelin、TNF-α、IL-1及IL-6水平检测采用酶联免疫吸附实验(ELISA)。结果:慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化患者外周血Ghrelin表达明显升高,与正常对照组比较差异显著(P<0.05),失代偿期肝炎肝硬化(B、C级)患者外周血Ghrelin水平明显高于慢性乙型肝炎组(P<0.001);Ghrelin在非酒精性脂肪肝病患者组外周血明显降低,与正常对照组比较差异显著(P<0.05);慢性肝炎、肝炎肝硬化患者外周血Ghrelin表达与炎性细胞因子TNF-α、IL-1及IL-6呈正相关,而在NAFLD疾病组则呈负相关。结论:慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化患者外周血Ghrelin高表达与患者的肝脏损害程度及并发症的发生密切相关,Ghrelin的动态表达水平变化亦表明其参与了慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化的发生发展过程。Ghrelin在非酒精性脂肪肝病患者组外周血明显降低,这是由多种因素共同作用的结果,更重要的始动因素可能为代谢异常包括激素代谢失衡,明显减低了Ghrelin的抗炎及对肝细胞的保护机制,这可能在NAFLD发生发展中尤为重要。肝炎肝硬化患者外周血Ghrelin与炎性细胞因子TNF-α、IL-1及IL-6的表达呈正相关,而在NAFLD疾病组则呈负相关,表明Ghrelin在肝炎肝硬化及其并发症的形成过程中以抗炎作用为主;而由于其表达减少削弱对肝细胞的保护机制,进而促进了NAFLD的发生。

关键词： Ghrelin 炎性细胞因子肝炎肝硬化非酒精性脂肪肝

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两类重要蛋白酶抑制剂的分子设计和模拟研究

两类重要蛋白酶抑制剂的分子设计和模拟研究

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作者：田月丽兰州大学

学位级别：硕士

随着计算机科学、生物信息学以及其它交叉学科的发展,分子模拟作为药物研发的重要手段之一,被应用于潜在的药物靶标的发现以及作用机制的研究中。本论文从蛋白酶和分子设计的结构出发,采用多种计算机辅助药物分子设计的方法,如三维定量... 详细信息

随着计算机科学、生物信息学以及其它交叉学科的发展,分子模拟作为药物研发的重要手段之一,被应用于潜在的药物靶标的发现以及作用机制的研究中。本论文从蛋白酶和分子设计的结构出发,采用多种计算机辅助药物分子设计的方法,如三维定量构效关系、分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算及其分解,研究了抑制剂与目标蛋白之间的相互作用机制以及影响活性的重要结构因素,从而指导设计和合成新型的高活性的抑制剂。论文的第一章,概述了计算机辅助药物分子设计的方法,包括三维定量构效关系、分子对接、分子动力学模拟和自由能计算,以及分子模拟方法在药物分子设计中的应用。.最后简要介绍了本论文的工作论文的第二章,运用三维定量构效关系(3D-QSAR)、分子对接、分子动力学模拟方法研究了一系列acylguanidine衍生物的BACE-1抑制剂产生高活性所需的结构特征及其与BACE-1的结合模式。BACE-1是治疗老年痴呆症潜在的药物靶点之一。首先,我们将分子叠合所产生的构象建立了3D-QSAR模型,并分析了影响抑制活性的重要结构特征。接着,我们采用分子动力学模拟和自由能计算进一步地研究了蛋白质和配体的相互作用机理,比较了不同活性的抑制剂间的结合模式的差异。结合自由能计算采用MM-GBSA (Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area)的方法,其预测值与实验活性数据很好地相关。MM-GBSA自由能残基分解揭示了范德华力和静电作用力是影响BACE-1与药物结合的主要驱动力。最后,我们设计了新型的高活性的抑制剂,并采用分子模拟进行了验证。本工作的研究为开发新的BACE-1抑制剂的提供了重要的理论指导。论文的第三章,应用分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算研究了DYRK1A酶与一系列pyrido[2,3-d]pyrimidines抑制剂的相互作用机理。DYRK1A是治疗唐氏综合症、癌症、老年痴呆症等疾病的重要靶标之一。首先,我们采用三种对接方法(受体刚性对接、诱导契合对接和蛋白诱导配体电荷极化对接)来探究此类抑制剂与DYRK1A酶活性口袋的结合模式。和其它两种对接方法相比,受体刚性对接打分与实验活性值呈现出更高的相关性,说明受体刚性对接更适用于我们研究的体系。其次,我们采用分子动力学模拟和结合自由能计算讨论了几种抑制剂与DYRK1A酶的动态结合过程和详尽的结合模式。结合自由能的预测值与实验活性有较高的相关性,结合自由能分解分析进一步地揭示了疏水性残基对结合能的贡献很大。最后我们将不同取代基团的抑制剂分别同分子14与DYRK1A的结合模式进行了详细的比较,利用分析结果获取高选择性DYRK1A抑制剂的结构信息,并据此进行了新抑制剂分子的设计,分子对接模拟验证了所设计的分子的有效性。

关键词：三维定量构效关系分子对接分子动力学模拟结合自由能计算分子设计

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^(18)F-FDG PET/CT图像特征与代谢参数对胃肠道间质瘤恶性程度的预测价值

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中华核医学与分子影像杂志 2023年第2期43卷 91-96页

作者：张立田月丽何勇李海燕王敏丁颖柳宇张永学兰晓莉曹卫华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科、分子影像湖北省重点实验室武汉430022 武汉大学中南医院核医学科武汉430071

目的探讨^(18)F-FDG PET/CT图像特征及代谢参数对胃肠道间质瘤(GIST)恶性危险度的预测价值。方法回顾性分析2014年3月至2020年6月间在华中科技大学同济医学院附属协和医院与武汉大学中南医院治疗前行^(18)F-FDG PET/CT检查的35例GIST患... 详细信息

目的探讨^(18)F-FDG PET/CT图像特征及代谢参数对胃肠道间质瘤(GIST)恶性危险度的预测价值。方法回顾性分析2014年3月至2020年6月间在华中科技大学同济医学院附属协和医院与武汉大学中南医院治疗前行^(18)F-FDG PET/CT检查的35例GIST患者(男27例、女8例,年龄44~84岁)临床及影像资料。将^(18)F-FDG PET/CT中GIST病灶按照图像特征分为环形摄取和非环形摄取,使用Fisher确切概率法分析图像特征不同分组间肿瘤坏死、美国国立卫生研究院(NIH)危险度分级(简称NIH分级)之间的差异。采用Mann-Whitney U检验分析SUV_(max)、基于SUV_(max)不同阈值(2.5、40%和50%)下的肿瘤代谢体积(MTV;MTV2.5、MTV40%、MTV50%)和病灶糖酵解总量(TLG;TLG2.5、TLG40%、TLG50%)与临床病理特征(病变部位、肿瘤最大径、核分裂象、细胞增殖核抗原Ki-67、坏死、图像特征、NIH分级)的关系。采用Spearman秩相关分析临床病理特征与代谢参数的相关性。绘制不同代谢参数诊断NIH分级的ROC曲线,采用Delong检验比较不同AUC间的差异。结果35例GIST患者中,环形摄取占31.4%(11/35),非环形摄取占68.6%(24/35),2组间的坏死[7/11和12.5%(3/24);P=0.004]、NIH分级高危构成[11/11和25.0%(6/24);P0.05)。代谢参数与核分裂象、肿瘤最大径、坏死、图像特征、NIH分级之间均有相关性(rs值:0.36~0.81,均P0.05)。SUV_(max)与MTV2.5、TLG2.5、TLG40%、TLG50%的AUC分别为0.752、0.856、0.856、0.882、0.886,差异有统计学意义(z值:1.96~2.12,均P<0.05)。结论在^(18)F-FDG PET/CT中图像特征呈环形摄取的GIST具有更高的NIH分级,肿瘤更易出现坏死;基于SUV_(max)不同阈值下的^(18)F-FDG PET/CT代谢参数对GIST的NIH分级的预测具有一定意义,并可能优于SUV_(max)。

关键词：胃肠道间质肿瘤正电子发射断层显像术体层摄影术,X线计算机氟脱氧葡萄糖F18 预测

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CBL教学法对核医学理论教学影响的思考

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中国继续医学教育 2023年第14期15卷 59-63页

作者：陈杰田月丽李崇佼文兵何勇武汉大学中南医院核医学科湖北武汉430071

目的探讨线上以案例为导向的教学法(case-based learning,CBL)结合教学实际,依托QQ群、腾讯会议和学习通平台在核医学理论教学中的应用效果。方法选取2020年2—6月武汉大学临床医学专业188名学生作为试验组,以2019年2—6月166名学生... 详细信息

目的探讨线上以案例为导向的教学法(case-based learning,CBL)结合教学实际,依托QQ群、腾讯会议和学习通平台在核医学理论教学中的应用效果。方法选取2020年2—6月武汉大学临床医学专业188名学生作为试验组,以2019年2—6月166名学生作为对照组。试验组采用线上CBL教学法教学,对照组采取线下传统教学方法。同时对两组学生进行问卷调查及教学效果评估。结果试验组学生的影像图片诊断及理论知识考试成绩高于对照组差异有统计学意义(P <0.05)。试验组学生中CBL教学能激发临床学习兴趣、调动学习兴趣和积极性,差异有统计学意义(P <0.05)。课程内容掌握程度虽仍存在个体差异,但试验组学生认为“基本理解”“基本掌握”的认同人数占比高于对照组,差异有统计学意义(P <0.05)。结论基于线上的CBL教学法在核医学教学过程中能培养学生的学习兴趣,激发学生的学习主动性、积极性、自主性,提高其临床应用能力。

关键词：核医学理论教学教学法线上平台 CBL 主动学习

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