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偶联机制下N-杂环类化合物的催化氧化体系研究

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偶联机制下N-杂环类化合物的催化氧化体系研究

作者：王继雪西北师范大学

学位级别：硕士

N-甲酰胺是药理学合成中最有价值的中间体之一,类似于恶唑烷酮、桥联N-杂环、2,5-二甲氧基甲酰苯胺等这些药用材料都是通过N-甲酰胺作为中间体制备的。目前,N-甲酰胺化合物的经典合成方法为甲酸、甲酸酯、甲醇和二氧化碳作为N-甲酰化试... 详细信息

N-甲酰胺是药理学合成中最有价值的中间体之一,类似于恶唑烷酮、桥联N-杂环、2,5-二甲氧基甲酰苯胺等这些药用材料都是通过N-甲酰胺作为中间体制备的。目前,N-甲酰胺化合物的经典合成方法为甲酸、甲酸酯、甲醇和二氧化碳作为N-甲酰化试剂与胺反应,甲醇与胺类的直接偶联反应(氧化偶联、氢受体脱氢偶联或无受体脱氢偶联)。然而活化甲醇与活化N-杂环相比需要克服更高的热力学能,N-杂环对催化氧化体系的敏感性也会使体系中出现许多竞争副反应。因此,通过直接偶联策略实现N-杂环与甲醇的N-甲酰化反应仍然具有挑战。基于此,本论文以1,2,3,4-四氢喹啉为底物,开发了一种用于N-杂环与甲醇N-甲酰化反应的Cu催化体系。除N-杂环外,苯胺和烷基胺也能够以中等产率转化为相应的N-甲酰胺。根据对关键中间体的观察、结构的表征和理论计算的结果,提出了可能的反应机理和反应途径。在此基础上,还证明了催化体系中·O的浓度与焦油状产物的形成有关。本论文主要内容为:1、较全面地归纳总结了目前已报道的N-甲酰胺的合成策略:过渡金属和离子液体催化不同的N-甲酰化试剂与胺的N-甲酰化反应,甲醇与胺的直接偶联反应(氧化偶联、氢受体脱氢偶联、无受体脱氢偶联)。2、探究原位生成的Cu催化体系催化N-杂环化合物与甲醇的甲酰化反应体系最佳的反应条件以及体系的适用范围。本工作首先对催化体系中的氧化剂进行了筛选,确定了HO为体系中的最佳氧化剂。接着,对体系中溶剂的量进行了考察,当以8 m L甲醇与4 m L乙腈作为溶剂时,底物的转化率可以达到99%,目标产物的产率明显增加,还有效地抑制了焦油化产物的形成。最后,对体系的催化剂的最佳用量进行筛选,实验结果证明,12 mol%是催化剂的最佳用量,产物的产率能够达到70%。体系在模型条件下对其他结构多样的N-杂环、芳香胺、脂肪胺都表现出了较好的普适性,能够以中等收率得到相应的N-甲酰胺。研究结果还表明缺电子效应可以提高N-杂环分子在催化氧化体系中的稳定性。3、通过各种表征手段探究原位生成的Cu催化体系的催化反应机理以及反应途径,研究体系中焦油化产物形成的因素。首先,我们通过EPR光谱、FT-IR光谱以及UV/Vis漫反射光谱、电喷雾电离质谱仪的表征结果证实了Cu离子在催化体系中是以Cu的形式存在的,并与THQ的氮原子存在相互作用形成了[THQCu]配合物,而乙腈分子和体系中生成的喹啉又与配合物[THQCu]发生配位形成了反应体系中起催化作用的活性物质配合物[Quinoline(MeCN)Cu]。EPR自旋捕获实验和原位红外光谱的表征结果表明了该反应体系是通过自由基途径进行的,·OH有效地参与了整个反应过程,体系中形成的低浓度的·O能有效引发THQ氧化脱氢的连锁反应,而高浓度的·O会促进THQ或喹啉的过度氧化生成焦油化产物。4、利用理论计算探究原位生成的Cu催化体系催化N-杂环化合物与甲醇的甲酰化反应的过程。首先,我们对前线分子轨道(FMOs)的DFT-B3PW91计算确定了体系反应过程中形成的配合物的配位数x、y和z的值。由于催化反应体系中形成的·CHOH的不稳定性,在与·NRR反应生成半缩醛胺后又会被HO进一步氧化生成酰胺。我们合理地提出了三种偶联反应可能的反应途径并通过进行DFT-B3PW91/TZVP计算进一步证第三种可能的途径最符合我们的实验条件。

关键词： N-杂环化合物 N-甲酰化反应催化氧化绿色化学自由基机制

通窍明目汤通过p53/AMPK/mTOR信号通路介导的细胞自噬改善青光眼视网膜神经节细胞损伤的机制研究

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世界科学技术-中医药现代化 2023年第4期25卷 1375-1381页

作者：杨稀瑞王继雪董霏雪袁星星河南中医药大学第一附属医院郑州450000 黑龙江中医药大学附属第一医院哈尔滨150040 黑龙江省中医药科学院南岗分院哈尔滨150001

目的观察通窍明目汤对青光眼视网膜神经节细胞(RGC)氧化应激损伤的作用机制及其对p53/AMPK/mTOR通路所介导的RGC自噬的影响。方法采用CCK-8法检测RGC增殖率,流式细胞术检测RGC凋亡率,免疫荧光检测RGC内活性氧(ROS)表达,ELISA法检测丙二... 详细信息

目的观察通窍明目汤对青光眼视网膜神经节细胞(RGC)氧化应激损伤的作用机制及其对p53/AMPK/mTOR通路所介导的RGC自噬的影响。方法采用CCK-8法检测RGC增殖率,流式细胞术检测RGC凋亡率,免疫荧光检测RGC内活性氧(ROS)表达,ELISA法检测丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)含量及活性,Western blot检测RGC中Beclin-1、p62表达、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ及p53/AMPK/mTOR信号通路相关蛋白表达情况。结果与空白组比较,模型组RGC增殖率下降,RGC凋亡率升高;ROS阳性细胞数量增加,SOD活性、MDA和GSH-PX含量升高,模型组细胞Beclin1、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、细胞核p53、p-AMPK及mTORC1表达升高,p62、细胞质p53、AMPK及p-mTORC1蛋白表达降低(P<0.05);与模型组比较,各浓度通窍明目汤组RGC增殖率升高,RGC凋亡率下降;RGC中ROS阳性细胞数量减少;SOD活性,MDA和GSH-PX含量降低,与模型组相比,各剂量通窍明目汤组及PFT-ɑ组细胞p62、细胞质p53、AMPK及p-mTORC1蛋白表达升高,Beclin1表达、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、细胞核p53、p-AMPK及mTORC1表达降低(P<0.05)。结论通窍明目汤可通过介导p53/AMPK/mTOR信号通路上调RGC自噬水平,从而抑制青光眼视神经萎缩的进展。

关键词：通窍明目汤视网膜神经节细胞青光眼视神经萎缩自噬 p53/AMPK/mTOR信号通路

基于GEO数据库和网络药理学探讨柴胡-葛根治疗原发性青光眼的机制

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眼科新进展 2022年第8期42卷 603-607页

作者：杨稀瑞王继雪袁星星董霏雪赵辉河南中医药大学第一附属医院眼科河南省郑州市450000 中医药科学院南岗分院黑龙江省哈尔滨市150001 黑龙江中医药大学附属第一医院黑龙江省哈尔滨市150040

目的基于GEO数据库和网络药理学探讨柴胡-葛根治疗原发性青光眼的机制,为原发性青光眼的治疗提供新方向。方法通过TCMSP数据库筛选柴胡、葛根的有效活性成分;通过检索GeneCards、OMIM等数据库及二次挖掘GEO数据库中的芯片数据筛选原发... 详细信息

目的基于GEO数据库和网络药理学探讨柴胡-葛根治疗原发性青光眼的机制,为原发性青光眼的治疗提供新方向。方法通过TCMSP数据库筛选柴胡、葛根的有效活性成分;通过检索GeneCards、OMIM等数据库及二次挖掘GEO数据库中的芯片数据筛选原发性青光眼的作用靶点;利用David平台对靶基因进行GO功能及KEGG富集分析。体外实验以小鼠视网膜神经节细胞(RGC)为研究对象,以过氧化氢诱导RGC构建氧化应激损伤模型,设置空白组、模型组、空白+中药组、模型+中药组,倒置相差显微镜下观察各组RGC形态变化,RT-PCR检测各组RGC中PI3K和AKT mRNA表达情况。结果网络药理学研究结果证实,与原发性青光眼相关的差异蛋白靶点共63个,包括IL-6、VEGFA等。GO功能及KEGG富集分析结果显示,柴胡-葛根治疗原发性青光眼的生物学过程与蛋白结合、催化、有机环状化合物结合及有机物代谢过程等有关,主要通过调节PI3K-AKT、TNF、MAPK、VEGF、JAK-STAT等信号通路发挥作用。体外实验结果显示,模型+中药组RGC从缓慢贴壁到完全贴壁,并可见少量聚集性生长及串珠样排列,细胞体缓慢增大。RT-PCR检测结果显示,与空白组相比,空白+中药组RGC中PI3K和AKT mRNA表达均下降(均为P<0.05);与模型组相比,模型+中药组RGC中PI3K和AKT mRNA表达均下降(均为P<0.05)。结论柴胡-葛根能够通过抑制PI3K-AKT信号通路抑制细胞凋亡,起到改善原发性青光眼的作用。

关键词： GEO数据库网络药理学柴胡-葛根原发性青光眼视网膜神经节细胞

探物明理追本溯源——浅谈如何在实验教学中培养初中生物理学科核心素养

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理科爱好者 2022年第5期 34-36页

作者：王灿王继雪山东省枣庄市实验学校

在新课程改革的大背景下，培养学生的学科核心素养成为初中物理课堂教学的主要目标之一，为了实现这一目标，教师需要借助实验教学，引导学生在实验中锻炼能力、提升素质。文章首先对初中物理学科核心素养进行了简要的阐述，接着总结核... 详细信息

在新课程改革的大背景下，培养学生的学科核心素养成为初中物理课堂教学的主要目标之一，为了实现这一目标，教师需要借助实验教学，引导学生在实验中锻炼能力、提升素质。文章首先对初中物理学科核心素养进行了简要的阐述，接着总结核心素养培养背景下的初中物理实验教学要求，最后详细论述如何借助实验教学培养学生的物理学科核心素养，以此实现探物明理、追本溯源的核心素养培养目标。

关键词：初中物理核心素养实验教学

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初中物理与体育融合教学的尝试

山东教育 2023年第32期 60-61页

作者：王灿王继雪山东省枣庄市实验学校

物理学科知识比较抽象,如果教师在讲解知识时,纯粹照本宣科,会对学生在知识点的深度理解上、在学习物理知识的兴趣上,都有一定的负面影响。而初中物理教师若能突破本学科教学界线,将学生喜爱的体育学科知识融入物理学科中,就会增强学生... 详细信息

物理学科知识比较抽象,如果教师在讲解知识时,纯粹照本宣科,会对学生在知识点的深度理解上、在学习物理知识的兴趣上,都有一定的负面影响。而初中物理教师若能突破本学科教学界线,将学生喜爱的体育学科知识融入物理学科中,就会增强学生学习的欲望,提高学科教学的成效。一、结合体育训练项目,启发学生的物理思维物理学科最重要的教学要求是培养学生的物理思维。物理思维有一定的物质支撑与架构,很多时候学生思考物理的过程也可以用物质的方式展示出来。

关键词：初中物理体育训练物理学科物理思维物理知识融合教学深度理解学科教学

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绵羊SP-A基因的克隆、表达及活性检测

绵羊SP-A基因的克隆、表达及活性检测

作者：王继雪石河子大学

学位级别：硕士

巴什拜羊主要产于我国新疆塔城地区的裕民县,作为当地的优良品种,具有生长发育速度快、耐寒且抗病力强的特性,尤其对绵羊肺炎支原体表现为抗性。盘羊是体型最大的羊属动物。将父代盘羊与母代巴什拜羊杂交后,其后代羊具备了盘羊体格大的... 详细信息

巴什拜羊主要产于我国新疆塔城地区的裕民县,作为当地的优良品种,具有生长发育速度快、耐寒且抗病力强的特性,尤其对绵羊肺炎支原体表现为抗性。盘羊是体型最大的羊属动物。将父代盘羊与母代巴什拜羊杂交后,其后代羊具备了盘羊体格大的特点以及巴什拜羊羔羊阶段发育速度快的遗传特性,但其易患绵羊肺炎支原体,成活率较低。肺表面活性物质相关蛋白A(Pulmonary surfactant-associated protein A,SP-A)是一种亲水性糖蛋白,作为C-型凝素家族成员中一员,在肺的天然免疫反应以及局部防御中起着非常重要的作用,。目的:本研究分别克隆巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A基因的cDNA全长序列,并与其它品种的羊和动物进行对比研究,并对巴什拜羊及其与盘羊杂交羊的SP-A基因进行真核表达,最后通过研究重组SP-A蛋白(Recombinant pulmonary surfactant-associated protein A,rSP-A)对体外培养的绵羊肺炎支原体(Mycoplasma ovipneumoniae,Mo)生长的影响来检测其活性,为巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A蛋白的体外功能的研究奠定了基础。方法:(1)巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A基因的全长c DNA序列的克隆:分别采集巴什拜羊及其与盘羊杂交羊肺组织样品,Trizol法分别提取两种羊肺组织总RNA,参考GenBank中绵羊的SP-A基因序列设计特异性引物,然后用RACE法分别对巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A基因的3’端和5’端序列进行克隆,经公司测序后,将获得的序列用DNAMAN软件进行拼接最终获得两种羊SP-A基因的全长cDNA。分别将克隆得到的巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A基因与其它动物进行同源性分析。(2)巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A基因的cDNA序列的生物信息学分析:通过相关文献获取在线生物信息学分析工具的网址以及生物信息学相关软件,然后用这些工具和软件分别对获得的巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A基因cDNA序列进行分析,主要分析内容为SP-A基因的核酸序列、亲/疏水性、SP-A蛋白的信号肽以及编码氨基酸、SP-A蛋白亚细胞定位、蛋白的高级结构以及系统进化树分析。(3)巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A基因真核表达及蛋白纯化:根据RACE法克隆出的两种羊的SP-A基因cDNA序列来设计特异性引物,使用RT-PCR法分别扩增出两种羊的SP-A基因的ORF,将扩增出的ORF片段与pPIC9K载体相连接构建重组表达质粒pPIC9K-SP-A,将重组表达质粒线性化以后用电击转化的方法将其电转化到巴斯德毕赤酵母GS115中,并利用甲醇对重组菌株GS115/pPIC9K-SP-A进行诱导表达,SDS-PAGE检测rSP-A的表达并用Western Blotting法鉴定目的蛋白rSP-A,最后用镍柱亲和层析法分别对两种羊重组毕赤酵母GS115表达的rSP-A进行纯化。(4)巴什拜羊及其与盘羊杂交羊rSP-A对Mo生长的影响:利用平板菌落计数法检测巴什拜羊及其与盘羊杂交羊rSP-A对体外培养的Mo生长的影响。结果:(1)结果显示克隆的巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A基因cDNA序列大小均为1962bp,开放阅读框序列大小均为747bp,编码248个氨基酸,5’非编码区长111bp,3’非编码区长1104bp,分析核苷酸差异性发现两种羊5’非编码区有1处碱基差异,3’非编码区有3处碱基差异,开放阅读框内有3处碱基差异,并使得2个氨基酸发生了变化。同源性分析结果显示巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A基因核苷酸序列以及编码氨基酸序列均与绵羊同源性最高;(2)DNASTAR软件分析预测巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A基因编码的蛋白分子量大小分别为26.38kDa和26.39kDa,蛋白的等电点分别为4.855和4.942。亲/疏水性分析结果显示两种羊SP-A蛋白均具有高亲水性。二级结构、三级结构分析结果显示,巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A蛋白的二级结构和三级结构以无规则卷曲为主,其次是α-螺旋和β-折叠,两种羊SP-A蛋白均含1个N糖基化位点,5个酪蛋白激酶Ⅱ磷酸化位点,5个酰基化位点,和1个c型凝集素结构域特征,利用NCBI的BLAST比对预测巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A的结构域,发现它含有Collagen(胶原蛋白)结构域和CLECT结构域。蛋白信号肽结果分析表明两种羊SP-A蛋白N端均设有17个氨基酸残基的信号肽,亚细胞定位分析结果表明两种羊SP-A蛋白均在细胞外。系统进化树分析结果显示巴什拜羊及其与盘羊杂交羊均与绵羊在进化关系上最近;(3)巴什拜羊及其与盘羊杂交羊SP-A的真核表达载体经双酶切验证后表明其构建成功,重组毕赤酵母GS115经基因型和表现型验证后表明两种羊的SP-A基因均分别整合到了毕赤酵母GS115当中,在毕赤酵母成功表达的蛋白分子量分别

关键词：巴什拜羊盘羊杂交羊肺表面活性物质相关蛋白A 克隆真核表达

复络方治疗早期下肢动脉硬化闭塞症痰瘀阻络型的临床疗效观察

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复络方治疗早期下肢动脉硬化闭塞症痰瘀阻络型的临床疗效观察

作者：王继雪黑龙江中医药大学

学位级别：硕士

目的:观察复络方(自拟方药)治疗早期下肢动脉硬化闭塞症痰瘀阻络型的临床疗效,为早期痰瘀阻络型下肢动脉硬化闭塞症患者提供新的治疗药物。方法:本研究选取2017年5月～2018年2月黑龙江中医药大学附属第一医院周围血管科病的门诊患者,共... 详细信息

目的:观察复络方(自拟方药)治疗早期下肢动脉硬化闭塞症痰瘀阻络型的临床疗效,为早期痰瘀阻络型下肢动脉硬化闭塞症患者提供新的治疗药物。方法:本研究选取2017年5月～2018年2月黑龙江中医药大学附属第一医院周围血管科病的门诊患者,共纳入60例。随机分为2组,每组30例。治疗组应用复络方颗粒,温水冲服,一日两次;对照组采用通塞脉片5片,口服,一日三次。治疗12周后,对两组患者的临床表现、静息ABI指数、小腿红外热像图及总体疗效进行对照分析。结果:(1)治疗后患者的肢体发凉、肢体酸胀、肢体麻木、灼热感、肤温降低、肤色异常、足背动脉搏动、间歇性跛行情况均改善,治疗组优于对照组(P0.05);(2)治疗后小腿红外热像图改善,治疗组优于对照组(P0.05),治疗后治疗组优于对照组(P<0.05);(4)疗程结束后,治疗组总有效率80%,对照组总有效率66.7%,治疗组优于对照组(P<0.05)。结论:1.复络方对早期下肢动脉硬化闭塞症痰瘀阻络型的临床表现、小腿的红外热像图及总体疗效均有改善。2.复络方对早期下肢动脉硬化闭塞症痰瘀阻络型的治疗疗效优于通塞脉片,作用显著。

关键词：下肢动脉硬化闭塞症脱疽复络方痰瘀阻络型

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地方主体税种建设视角下房产税制度改革研究

地方主体税种建设视角下房产税制度改革研究

作者：王继雪天津财经大学

学位级别：硕士

1994年“分税制”改革调整了中央与地方的财政分配关系,强化了中央政府财权,地方政府收入占财政收入比重下降。尽管地方税体系税种繁多,但收入零散,地方政府在二十多年里主要依靠营业税来满足支出需要。2016年“营改增”之后,地方政府... 详细信息

1994年“分税制”改革调整了中央与地方的财政分配关系,强化了中央政府财权,地方政府收入占财政收入比重下降。尽管地方税体系税种繁多,但收入零散,地方政府在二十多年里主要依靠营业税来满足支出需要。2016年“营改增”之后,地方政府失去了主要收入来源,更加强化了地方财政对土地财政的依赖程度,加重了房地产行业的畸形发展。在这种情况下急需构建一个新的地方主体税种,成为地方财政支出的主要来源,摆脱对土地财政的过分依赖,同时也有助于缩减房地产行业的泡沫,使其健康良好发展。本文主要分为六个部分。第一部分为导论,阐述了本文的选题背景,梳理了近年来国内外学者相关研究成果,阐述本文的研究意义。第二部分介绍了房产税、地方税相关概念并提出地方主体税种选择应遵循的原则,为房产税制改革提供必要的理论依据。第三部分描述了现行地方税和房产税改革的现状和问题,主要涉及现行地方税体系构成、目前沪、渝两地试点房产税基本情况,指出现行地方税制度体系缺乏主体税种,地方财政收入得不到保障,目前的房产税对地方财政支持力度有限。第四部分提出房产税制度改革的客观必然性,指出建立科学有效的现代房产税制度是构建地方主体税种、完善税制的需要;是挤出房地产市场泡沫的需要;是调节收入分配的需要。同时房产税制度改革也会在税制要素设置、房产价值评估、与土地财政关系、税收征收管理等方面遇到较大挑战。第五部分分别介绍了国外发达国家的地方税体系和房产税制度,从税制要素设计、征收模式、评估机构建设三个方面汲取相关经验,为完善我国房产税制度提供了经验借鉴。第六部分从税制要素设计和相关配套设施建设两个方面提出我国房产税制度改革相关意见。本文主要创新之处是,在房产税征收初期应以“年值”（居民将房屋出租取得的一年收入）作为计税依据;在评估体系较为健全,房产税已经顺利推广的条件下再采用房屋的评估价值来作为计税依据。

关键词：房产税地方税税制要素设计土地财政

RACE法克隆巴什拜羊SP-A基因及序列分析

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西南农业学报 2018年第10期31卷 2196-2201页

作者：王继雪孙延鸣石河子大学动物科技学院新疆石河子832003

【目的】为扩增巴什拜羊的肺表面活性物质相关蛋白A(Pulmonary surfactant-associated protein A,SP-A)基因cDNA全长序列并对该序列进行分析。【方法】根据已报道的GenBank中绵羊SP-A基因的开放阅读框序列来设计RACE引物,后用RACE法对... 详细信息

【目的】为扩增巴什拜羊的肺表面活性物质相关蛋白A(Pulmonary surfactant-associated protein A,SP-A)基因cDNA全长序列并对该序列进行分析。【方法】根据已报道的GenBank中绵羊SP-A基因的开放阅读框序列来设计RACE引物,后用RACE法对巴什拜羊SP-A基因的3'端和5'端序列进行扩增,经华大公司测序和DNAMAN软件拼接最终得到巴什拜羊的SP-A基因cDNA序列全长。【结果】克隆得到SP-A基因的cDNA其全长为1962 bp,其开放阅读框序列长度为789 bp,编码的氨基酸数量为262,经DNASTAR软件分析其蛋白的分子量为27.53 kDa,等电点4.949。分析系统进化树后发现巴什拜羊与绵羊氨基酸的序列同源性最高。【结论】本研究结果可为后续更加深入研究新疆巴什拜羊SP-A基因的功能奠定基础。

关键词： SP-A 巴什拜羊 cDNA末端快速扩增序列分析