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K-5a2原料药杂质研究及其质量标准建立

K-5a2原料药杂质研究及其质量标准建立

作者：王程霖山东大学

学位级别：硕士

艾滋病(AIDS)是一类危害性很大的传播性疾病,由感染性艾滋病病毒(HIV)引起,病毒逆转录酶(reverse transcriptase RT)是研究和设计抗艾滋病新药的重要靶点。但随着使用第二代非核苷抑制剂患者耐药性和不良反应的出现,临床上出现的耐药毒... 详细信息

艾滋病(AIDS)是一类危害性很大的传播性疾病,由感染性艾滋病病毒(HIV)引起,病毒逆转录酶(reverse transcriptase RT)是研究和设计抗艾滋病新药的重要靶点。但随着使用第二代非核苷抑制剂患者耐药性和不良反应的出现,临床上出现的耐药毒株明显影响了此类药物的临床治疗效果。耐药性问题成为抗艾滋病领域难以攻克的障碍。K-5a2是山东大学药学院自主研发的一种新型的抗艾滋病化合物,是以依曲韦林为先导,采用分子杂合过程和骨架跃迁过程相结合的新药开发设计策略,K-5a2抗HIV-1野生株和大部分的临床常见的突变株抑制性均明显优于依曲韦林。K-5a2目前拟按国家1.1类新药进行申报,关于其杂质的测定分析方法的建立成了 K-5a2原料药投入使用的关键环节,且K-5a2在合成和贮存过程中也会产生多种杂质,这些杂质在结构、物理化学性质及毒性等方面均与主成分具有相似性,需要对其进行进一步的研究。当前,药物中的杂质控制越来越多的开始采用“杂质谱控制”理念,杂质谱分析技术主要分为复杂样品的分离鉴定、微量组分的结构分析和毒性评价三个部分问题。作为一种全新的抗艾滋病药物,K-5a2的合成工艺、毒性评价、降解过程等均属于第一次研究,未有与之有关联的文献用来参考。本论文主要利用化学杂质谱技术,通过将分析化学与生物技术交叉融合,研究和发展了传统的化学杂质谱技术,以UHPLC-Orbitrap HRMS和Mass Frontier化合物结构解析技术,对K-5a2原料药进行了合成工艺解析、杂质筛查到杂质定向制备、结构确证,并利用Derek软件和Sarah软件对各杂质进行了毒性预测,对其中可能具有基因毒性的杂质进行Ames试验,确定各杂质的限度,针对其中的基因毒杂质开展进一步的研究,为K-5a2质量标准的制定提供了依据。同时本论文参照《中国药典》2020版对工艺优化后的K-5a2原料药进行了无机杂质、元素杂质和残留溶剂的检查,充分了解杂质的分布及来源,建立了专门的分析方法,以进一步提高药品质量标准。本文利用杂质谱技术对K-5a2中的杂质进行定性,建立的UHPLC-Orbitrap HRMS分析方法能够对K-5a2原料药中的基因毒杂质进行控制。建立的离子色谱法能对K-5a2中无机物进行准确定量。新建立的K-5a2中元素杂质的ICP-MS分析方法可以对ICH Q3D中规定的元素杂质进行控制以完善质量标准。K-5a2原料药残留溶剂气相色谱分析方法符合方法学验证的各项要求,对K-5a2的质量控制具有重要意义。

关键词： K-5a2原料药杂质谱技术 UHPLC-Orbitrap HRMS Mass Frontier Ames 质量控制

超高效液相色谱-静电场轨道阱高分辨质谱法测定硝苯地平中痕量基因毒性杂质

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色谱 2022年第3期40卷 266-272页

作者：郭常川谭会洁刘琦巩腾飞王雪王程霖徐玉文山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心山东济南250101 威海市食品药品检验检测中心山东威海264299 山东大学齐鲁医学院药学院山东济南250012

建立了测定硝苯地平中基因毒性杂质2、6和12的超高效液相色谱-静电场轨道阱高分辨质谱法(UHPLC-Orbitrap HRMS)。样品以甲醇为溶剂,提取后直接进样分析。采用ACE EXCEL^(TM)3 C18-AR色谱柱(150 mm×4.6 mm,3μm)分离,流动相为甲醇-0.1%... 详细信息

建立了测定硝苯地平中基因毒性杂质2、6和12的超高效液相色谱-静电场轨道阱高分辨质谱法(UHPLC-Orbitrap HRMS)。样品以甲醇为溶剂,提取后直接进样分析。采用ACE EXCEL^(TM)3 C18-AR色谱柱(150 mm×4.6 mm,3μm)分离,流动相为甲醇-0.1%甲酸水(65∶35,v/v),等度洗脱。质谱部分采用电喷雾电离(ESI)源。采用正离子平行反应监测(PRM)扫描模式,质谱分辨率为35000 FWHM,杂质2、6、12的[M+H]^(+)母离子准确质量数分别为m/z 347.1230、361.1026、347.1230,提取[M+H]^(+)碎片离子准确质量数分别为m/z 315.0968、298.1069、315.0968,归一化碰撞能量(NCE)分别为10%、42%、10%,外标法定量。对方法进行了详细的方法学验证,结果表明,该法专属性良好,溶剂对杂质测定无干扰;杂质2、6、12质量浓度与其峰面积在0.2~100 ng/mL范围内呈现良好的线性关系,相关系数(r)均≥0.9998;杂质2、6、12在低、中、高3个水平下的回收率为96.9%~105.0%,RSD为1.21%~5.12%,检出限均为0.05 ng/mL,定量限均为0.2 ng/mL。应用该方法对3批硝苯地平样品中的杂质2、6、12进行测定,3批样品均未检出杂质6,但均检出杂质2和杂质12,其检出量未超过限度。该方法灵敏、快速、准确,操作简便,可为药企对硝苯地平的质量控制提供参考,并为药监部门的监管提供有力的技术支持。

关键词：超高效液相色谱高分辨质谱基因毒性硝苯地平杂质

HPLC法测定抗艾滋病活性化合物K-5a2中4种有关物质

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中国新药杂志 2022年第6期31卷 596-601页

作者：王程霖郭常川康东伟步思情邢文兰徐玉文范培红山东大学齐鲁医学院药学院济南250012 山东省食品药品检验研究院国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室山东省仿制药一致性评价工程技术研究中心济南250101

目的:建立测定抗艾滋病活性化合物K-5a2中杂质A,B,C,D等4种有关物质的HPLC法,K-5a2为正在临床前研究的一类新药,且其杂质A,B,C,D结构及其测定方法均未见报道。方法:采用ACE Excel 3 C_(18)-AR(100 mm×4.6 mm,3μm)色谱柱,以0.1%三氟乙... 详细信息

目的:建立测定抗艾滋病活性化合物K-5a2中杂质A,B,C,D等4种有关物质的HPLC法,K-5a2为正在临床前研究的一类新药,且其杂质A,B,C,D结构及其测定方法均未见报道。方法:采用ACE Excel 3 C_(18)-AR(100 mm×4.6 mm,3μm)色谱柱,以0.1%三氟乙酸为流动相A,含0.05%三氟乙酸的乙腈为流动相B,梯度洗脱,检测波长238 nm。结果:在上述色谱条件下,K-5a2与杂质A、杂质B、杂质C及杂质D色谱峰能够有效分离,在线性浓度范围内线性关系良好(r>0.9999),杂质A,B,C,D的检出限分别达到5,20,20,20 ng·mL^(-1)。结论:该方法专属性强、准确、灵敏,可用于K-5a2中杂质A,B,C,D的测定,为K-5a2的质量控制提供了参考。

关键词： K-5a2 有关物质 HPLC 测定

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双螺旋轴混凝土搅拌机参数优化研究

双螺旋轴混凝土搅拌机参数优化研究

作者：王程霖山东大学

学位级别：硕士

随着我国基础建设的发展,现代工程建设质量的提高,我们对混凝土质量及生产效率有了更高的要求,混凝土搅拌机作为生产混凝土的关键设备,对其搅拌性能的要求也越来越高。论文选用目前先进的双螺旋轴搅拌装置为研究对象,以提高其搅拌性能... 详细信息

随着我国基础建设的发展,现代工程建设质量的提高,我们对混凝土质量及生产效率有了更高的要求,混凝土搅拌机作为生产混凝土的关键设备,对其搅拌性能的要求也越来越高。论文选用目前先进的双螺旋轴搅拌装置为研究对象,以提高其搅拌性能为目标,通过理论研究及数值仿真,分析各参数对搅拌流场的影响并对其进行优化,最终确定双螺旋轴搅拌机最佳的结构参数及工作参数。论文通过分析混凝土搅拌性能及拌合过程中物料的运动方式,研究双螺旋轴搅拌装置对混凝土搅拌效果的影响,确定搅拌筒长宽比、螺旋轴螺旋形式、螺旋轴螺旋升角及搅拌速度等结构、工作参数为优化目标,进而对搅拌装置几何参数及拌合过程受力情况进行分析计算,最终确定了螺旋轴的螺旋形式及其它参数的取值范围。确定搅拌装置相关参数取值范围后,采用流体力学及CFD软件对其搅拌流场进行数值仿真,建立混凝土搅拌控制方程并采用拟流体模型对流场简化处理,确定RNGk-ε数值计算模型。通过对比分析不同结构参数及工作参数下双螺旋轴搅拌机搅拌流场的速度分布均匀性及物料拌合强度等情况,确定其最佳参数匹配为：搅拌筒采用宽短型、螺旋轴螺旋升角为25.7。、搅拌线速度为1.62 m/s。优化双螺旋轴搅拌机结构参数及工作参数后,将其与市场应用较为广泛的叶片式及螺带式搅拌机进行对比分析。在理论分析、产品调研及前人相关试验研究基础上,确定叶片式及螺带式搅拌机最佳参数匹配,对三种搅拌机搅拌流场进行数值仿真,分析得出优化后的双螺旋轴搅拌机的速度分布均匀性最好,即优化后的双螺旋轴搅拌机搅拌性能优于其它两种机型。本研究为双螺旋轴搅拌机的结构改进及性能提升提供了可靠的理论依据和数据支持,实现了提高搅拌性能及效率的目的;采用流体力学及CFD软件对流场进行数值仿真的方法,为搅拌机的设计优化减少了大量的试验研究,节约了成本,缩短了研发周期,因此具有较高的应用价值及意义。

关键词：混凝土搅拌机搅拌性能参数优化数值仿真

中国会计学构建的近代探索——基于20世纪30年代改良与改革中国会计之争的考察

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财经研究 2024年第5期050卷 34-48页

作者：李艳张申程霖上海财经大学经济学院上海社会科学院经济研究所上海财经大学中国经济思想发展研究院

20世纪30年代改良与改革中国会计之争,不仅是中国会计思想史上的一个重要片段,而且是近代构建中国会计学的探索的一个生动案例。文章立足于中国会计学构建的视角,对该争论予以重新审视,研究发现：（1）该争论的发生具有必然性,其源于近... 详细信息

20世纪30年代改良与改革中国会计之争,不仅是中国会计思想史上的一个重要片段,而且是近代构建中国会计学的探索的一个生动案例。文章立足于中国会计学构建的视角,对该争论予以重新审视,研究发现：（1）该争论的发生具有必然性,其源于近代中国经济转型的现实需要、西方会计学的传播示范以及中国传统会计思想无法适应发展的综合作用,而这也正是中国会计学构建的动因所在。（2）该争论积极寻求中国会计学发展之路,讨论涉及中国会计学的理论来源、基本原则和理论体系,且理论体系包含了理论假设、基础理论、账簿组织法、账户检验法等,要素较为齐全,各自逻辑也较为自洽,可谓在体系化学理化层面进行了积极尝试。（3）该争论呈现出了中国传统会计思想现代化和西方会计学中国化两条构建路径的并行局面,虽未成定论,但两派均致力于服务中国,不仅促使学者更进一步认识了中国传统会计思想、西方会计学和近代中国会计实务,也为20世纪30年代后期至40年代出现的具有更强理论自觉的中国会计学探索提供了直接素材。该争论对当前中国会计学探索的启示在于,应从中国历史方位中把握中国会计学构建,应重视对已有创新成果的提炼总结,应始终立足中国本土,融合贯通古今中外已有的会计理论。

关键词：中国会计学改良中式簿记中国经济学近代探索

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农信社支持中小微企业发展的建议

时代金融 2018年第12期 78-78,80页

作者：王程霖曲靖市农村信用合作社联合社云南曲靖655000

中小微企业是新时代中国特色社会主义市场经济的重要组成部份,农信社认真贯彻落实支持中小微企业发展的各项政策措施,并结合自身工作实际,切实改善经营环境,不断提高服务质量,进一步强化内部管理,促进中小微企业稳健发展,是发展社会生... 详细信息

中小微企业是新时代中国特色社会主义市场经济的重要组成部份,农信社认真贯彻落实支持中小微企业发展的各项政策措施,并结合自身工作实际,切实改善经营环境,不断提高服务质量,进一步强化内部管理,促进中小微企业稳健发展,是发展社会生产力的客观需要,对培育发展当地经济增长点,提高开放水平,增加就业岗位,加快城镇化建设,推进全面建成小康社会,实现中华民族伟大复兴的中国梦具有深远影响和现实意义。当前,农信社按照'做真、做实、做优、做强'的整体思路。

关键词：中小微企业经营管理者农信社小微企业融资

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农信社支持农业业主经营的困难及对策

时代金融 2018年第9期 67-67,74页

作者：王程霖曲靖市农村信用合作社联合社云南曲靖655000

农业业主经营是新时代农村经济活动中的必然产物,农村信用社加强对农业业主的金融服务,符合'实施乡村振兴战略'的根本要求,也是贯彻落实党的十九大报告提出的全面建成小康社会,更好地支持农业、服务农村、关心农民的真实再现。支持农业... 详细信息

农业业主经营是新时代农村经济活动中的必然产物,农村信用社加强对农业业主的金融服务,符合'实施乡村振兴战略'的根本要求,也是贯彻落实党的十九大报告提出的全面建成小康社会,更好地支持农业、服务农村、关心农民的真实再现。支持农业业主发展农村经济,就是支持广大农民群众奔小康;支持农业业主发展多种经营,就是支持农村产业结构调整优化;支持农业业主经营,更有利于广大农村全面建成小康社会目标的实现。一。

关键词：农信社

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农村信用社金融风险防范与化解问题分析

金融经济 2019年第2期 151-152页

作者：王程霖曲靖市农村信用合作社联合社云南曲靖655000

随着我国社会经济不断发展,农村信用社因此得到较好的发展,我国农村信用社起步时间较早,且对农村经济发展发挥着重要作用,农村信用社已经成为了农村金融市场的主力军。那么,农村信用社金融风险问题将直接影响到农村经济的发展,其经营状... 详细信息

随着我国社会经济不断发展,农村信用社因此得到较好的发展,我国农村信用社起步时间较早,且对农村经济发展发挥着重要作用,农村信用社已经成为了农村金融市场的主力军。那么,农村信用社金融风险问题将直接影响到农村经济的发展,其经营状况将直接影响到农村金融业的发展。伴随我国政府对农村事业的不断扶持,提出了更多的优惠政策,从而影响到农村信用社的业务发展,目前出现经营不景气的现象,导致农村金融风险日益突出。本文首先介绍农村信用社金融风险,其次分析农村信用社经营存在的问题,然后具体分析农村信用社金融风险的原因,最后提供相应的风险防范和化解措施。

关键词：农村信用社金融风险问题防范与化解

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农信社内控制度建设存在的问题及建议

时代金融 2019年第10期 41-42页

作者：王程霖曲靖市农村信用合作社联合社

内控制度是内部管理的重要组成部分。对于农村信用社来说,内控制度建设是为了完成既定的工作目标和任务,防范和化解业务经营风险,对全体员工从事金融业务经营活动进行制度管理、规范操作、风险控制的方法和措施,它是农村信用社业务经营... 详细信息

内控制度是内部管理的重要组成部分。对于农村信用社来说,内控制度建设是为了完成既定的工作目标和任务,防范和化解业务经营风险,对全体员工从事金融业务经营活动进行制度管理、规范操作、风险控制的方法和措施,它是农村信用社业务经营管理过程中的一种自律行为。党的十九大提出实施'乡村振兴战略'目标,农村信用社作为扎根农村的金融机构,为了适应新时代农村改革发展的形势和要求,务必要充分发挥好支农主力军的地位和作用,加强内控制度建设,持续推进业务发展,更好地支持农业、关注农村、关心农民,积极服务中小微企业,努力推动全面建成小康社会目标实现。

关键词：内控制度内部管理稽核监督农信社农村信用社