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浅析MIDD在抗肿瘤药物临床研究中的应用

中国肺癌杂志 2022年第7期25卷 487-492页

作者：余孟洋王洪允中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院临床药理研究中心北京100730

抗肿瘤药物是新药研发的热点方向,其临床研究具有研发周期长、研发成本和风险高的特点。模型引导的药物开发(model-informed drug development,MIDD)通过建模与模拟,能够对生理学、药理学以及疾病进程等信息进行整合和定量分析,降低药... 详细信息

抗肿瘤药物是新药研发的热点方向,其临床研究具有研发周期长、研发成本和风险高的特点。模型引导的药物开发(model-informed drug development,MIDD)通过建模与模拟,能够对生理学、药理学以及疾病进程等信息进行整合和定量分析,降低药物研发成本,提高临床研究效率。本文以奥希替尼和帕博利珠单抗为例,以问题为导向,阐述MIDD在抗肿瘤药物临床研究各个阶段的具体应用,旨在为MIDD指导抗肿瘤临药物床研究提供一定的借鉴和参考。

关键词：模型引导的药物开发暴露量-效应关系群体药代动力学奥希替尼帕博利珠单抗

液相色谱串联质谱法测定人血浆中奥马曲拉及其代谢物(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2003年第1期24卷 76-86页

作者：王洪允胡玉芳江骥胡蓓中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心北京 100730 中国

目的:建立液相色谱串联质谱法测定人血浆中奥马曲拉(BMS-186716)及其四种代谢物(BMS-196087,BMS-225308,BMS-198433和BMS-253653)。方法:以甲基丙烯酸酯对奥马曲拉、BMS-196087和BMS-253653结构中的游离巯基进行衍生化处理后,采用液相... 详细信息

目的:建立液相色谱串联质谱法测定人血浆中奥马曲拉(BMS-186716)及其四种代谢物(BMS-196087,BMS-225308,BMS-198433和BMS-253653)。方法:以甲基丙烯酸酯对奥马曲拉、BMS-196087和BMS-253653结构中的游离巯基进行衍生化处理后,采用液相进行测定。结果:奥马曲拉及其代谢物在下列范围内具有良好的线性关系:BMS-186716,0.2-250μg/L;BMS-196087,0.5-250μg/L;BMS-225308,1-250μg/L;BMS-198433,2-250μg/L;BMS-253653,10-2500μg/L。最低检测浓度分别为0.2μg/L、0.5μg/L、1.0μg/L、2.0μg/L和10μg/L;平均萃取回收率分别为60.5％、88.％、76.3％、71.2％、26.6％;日内精密度和日间精密度(RSD％)均在±15％之内,相对回收率在85％-115％之间;血浆样品可耐受3次冻融,室温下可稳定放置6小时,萃取后的样品室温下放置24小时没有任何异常变化,长期稳定性实验显示血浆样品在-30℃条件下可冻存3个月。结论:本方法准确、灵敏、快速、选择性好,能用于奥马曲拉及其代谢物的临床药代动力学研究。

关键词：奥马曲拉 BMS-186716 高效液相色谱质谱

超高效液相色谱-串联质谱法测定人血浆中精氨酸及衍生物含量

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质谱学报 2016年第5期37卷 446-452页

作者：田晔江骥胡蓓薛金萍王洪允福州大学化学学院福建省功能材料工程研究中心福建省光动力治疗药物与诊疗工程技术研究中心福建福州350108 中国医学科学院北京协和医院临床药理中心北京100730

建立了超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）法同时测定使用艾普拉唑后人血浆中二甲基精氨酸（ADMA）、对称二甲基精氨酸（SDMA）、单甲基精氨酸（NMMA）、瓜氨酸（Cit）和L-精氨酸（L-Arg）的浓度。采用HILIC亲水相互作用色谱和非衍... 详细信息

建立了超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）法同时测定使用艾普拉唑后人血浆中二甲基精氨酸（ADMA）、对称二甲基精氨酸（SDMA）、单甲基精氨酸（NMMA）、瓜氨酸（Cit）和L-精氨酸（L-Arg）的浓度。采用HILIC亲水相互作用色谱和非衍生化的蛋白沉淀法进行分离分析,色谱柱选取Waters Atlantic HILIC柱（2.1 mm×50 mm×3μm）,流动相由乙腈（含0.5%乙酸和0.025%三氟乙酸）-水（含0.5%乙酸和0.025%三氟乙酸）（85∶15,V/V）组成,流速0.25mL/min。采用多反应离子监测（MRM）模式,以电喷雾离子源（ESI）正离子方式检测。结果显示,ADMA、SDMA、NMMA、L-Arg和Cit的线性关系良好,相关系数r均大于0.994 0;ADMA、SDMA和NMMA的线性范围为0.1~5mmol/L,L-Arg和Cit的线性范围为10~250mmol/L;5种氨基酸的日内、日间精密度均小于15%,准确度在85%~115%之间。该方法快速、简便、灵敏,可为相关疾病的临床诊断提供一种高效的检测手段。

关键词：超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS) 艾普拉唑蛋白沉淀法亲水性色谱

阿立哌唑片在中国健康人体的单剂和多剂药动学研究

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中国新药杂志 2013年第7期22卷 814-818,841页

作者：王洪允沈凯江骥胡蓓中国医学科学院北京协和医院临床药理中心北京100730

目的:研究阿立哌唑片在健康人体的药动学。方法:采用开放、平行试验设计,44名中国健康志愿者分别单次或多次口服阿立哌唑片。采用LC-MS/MS测定阿立哌唑及代谢物脱氢阿立哌唑的血药浓度,以WinNolin按照非房室模型计算药动学参数。结果:... 详细信息

目的:研究阿立哌唑片在健康人体的药动学。方法:采用开放、平行试验设计,44名中国健康志愿者分别单次或多次口服阿立哌唑片。采用LC-MS/MS测定阿立哌唑及代谢物脱氢阿立哌唑的血药浓度,以WinNolin按照非房室模型计算药动学参数。结果:在10～30 mg剂量范围内,AUC0～t和Cmax均与剂量呈线性比例关系。连续服药14 d(10 mg.d-1)后,阿立哌唑在体内达到稳态,并出现明显蓄积。安全性评价结果显示,不良反应多为轻度或暂时性的,并与剂量无关。结论:在10～30 mg剂量范围内,阿立哌唑在中国人体内呈线性药动学特征,多次服药后在体内有明显蓄积,该药在中国健康受试者体内耐受良好。

关键词：阿立哌唑药动学精神分裂症非典型抗精神病药物中国健康受试者

超高效液相色谱-串联质谱法测定人血浆中罗匹尼罗浓度

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质谱学报 2015年第4期36卷 296-301页

作者：王洪允刘明胡蓓江骥中国医学科学院北京协和医院临床药理中心北京100730

建立了超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）测定人血浆中罗匹尼罗浓度的方法,采用向血浆样品中加入氘代内标后,以甲基叔丁基醚进行萃取。色谱柱为Acquity UPLC BEH C18柱（2.1mm×50mm×1.7μm）,流动相为甲醇-10mmol/L乙酸铵（含0.2... 详细信息

建立了超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）测定人血浆中罗匹尼罗浓度的方法,采用向血浆样品中加入氘代内标后,以甲基叔丁基醚进行萃取。色谱柱为Acquity UPLC BEH C18柱（2.1mm×50mm×1.7μm）,流动相为甲醇-10mmol/L乙酸铵（含0.2%氨水）（80∶20,V/V）,流速为0.4mL/min。采用多反应监测（MRM）扫描模式,以电喷雾离子源（ESI）正离子方式检测。结果显示,方法的线性范围为0.02～5μg/L,最低定量限为0.02μg/L,日内、日间精密度均小于15%,准确度在85%～115%之间,萃取回收率为85%。该方法快速、灵敏、专属性强,不受血浆基质的影响,不同条件下的稳定性考察结果良好,适用于罗匹尼罗的人体药代动力学研究。

关键词：超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS) 罗匹尼罗血药浓度药代动力学

LC-MS/MS法测定人血浆和尿中L-苏糖酸的浓度

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药物分析杂志 2004年第4期24卷 367-371页

作者：王洪允江骥胡蓓中国医学科学院

目的:建立测定人血浆和尿中L-苏糖酸浓度的LC-MS/MS法。方法:血浆样品和尿样分别经甲醇沉淀蛋白和纯水稀释处理后,以甲醇-乙腈-10 mmol·L-1乙酸铵溶液(20:5:75)为流动相,在0.2 mL·min-1。的流速下,用YMC J’Sphere C18柱(150 mm×4.6 ... 详细信息

目的:建立测定人血浆和尿中L-苏糖酸浓度的LC-MS/MS法。方法:血浆样品和尿样分别经甲醇沉淀蛋白和纯水稀释处理后,以甲醇-乙腈-10 mmol·L-1乙酸铵溶液(20:5:75)为流动相,在0.2 mL·min-1。的流速下,用YMC J’Sphere C18柱(150 mm×4.6 mm,3.5μm)分离,样品经电喷雾离子源负离子化后,通过三级四极杆串联质谱仪,以氩气为碰撞气,采用多反应离子监测方式测定L-苏糖酸(MRM m/z 134.5→74.7)。结果:血浆和尿中L-苏糖酸的线性范围分别为0.25-50μg·mL-1和2.5-500μg·mL-1,最低定量浓度分别为0.25 μg·mL-1和2.5μg·mL-1,准确度在85%-115%之间,日内、日间精密度(RSD)在±15%之内。结论:该方法高效、准确,特异性强,可用于L-苏糖酸钙药代动力学研究。

关键词： LC-MS MS法血浆尿检查 L-苏糖酸药代动力学液相色谱串联质谱法线性关系

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LC-MS-MS测定血浆中河豚毒素

分析测试学报 2004年第Z1期23卷 18-20页

作者：王洪允江骥胡蓓中国协和医科大学北京协和医院临床药理中心北京100730

　　河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)是一种小分子非蛋白类海洋生物毒素,具有极好的镇痛作用,临床用于戒毒治疗.由于TTX药效强而毒性大(肌注:LD50=19μg/kg),给药剂量很小,注射液每次给药仅为30μg,因此对检测方法的要求很高[1].本文初步建... 详细信息

　　河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)是一种小分子非蛋白类海洋生物毒素,具有极好的镇痛作用,临床用于戒毒治疗.由于TTX药效强而毒性大(肌注:LD50=19μg/kg),给药剂量很小,注射液每次给药仅为30μg,因此对检测方法的要求很高[1].本文初步建立了测定人血浆中TTX的LC-MS-MS方法,最低检测浓度为1 ng/mL,灵敏度比文献报道的方法提高了10倍[2].……

关键词： Tetrodotoxin LC-MS-MS Pharmacokinetics

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固相萃取技术进展及在生物药物分析中的应用

药物分析杂志 2003年第3期23卷 236-241页

作者：王洪允江骥胡蓓周辉中国医学科学院北京协和医院临床药理研究中心北京100730

样品的预处理是生物药物分析过程中的关键环节，多数生物样品如器官、组织、血浆、尿液等必须经过适当的处理，使其符合所用测定方法如高效液相色谱、质谱等的要求，才能够进行准确的分析。常用的处理方法有液-液萃取、因相萃取及简单... 详细信息

样品的预处理是生物药物分析过程中的关键环节，多数生物样品如器官、组织、血浆、尿液等必须经过适当的处理，使其符合所用测定方法如高效液相色谱、质谱等的要求，才能够进行准确的分析。常用的处理方法有液-液萃取、因相萃取及简单去蛋白处理等。此外，对于肌肉、组织等固体样品或痰、粪便等粘稠样品还需要进行均匀化处理，对呈结合态的药物进行水解处理等。

关键词：生物药物药物分析固相萃取技术固相萃取剂

LC-MS/MS法测定人血浆中阿立哌唑及其代谢物脱氢阿立哌唑浓度

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药物分析杂志 2011年第7期31卷 1278-1282页

作者：王洪允沈凯江骥胡蓓中国医学科学院北京协和医院临床药理中心北京100730

目的:建立液相色谱串联质谱法测定人血浆中阿立哌唑和脱氢阿立哌唑浓度。方法:血浆样品中加入适量内标和饱和碳酸氢钠,以乙醚萃取后采用API 3000 LC-MS/MS进行分析。色谱柱采用Chembond ODS-W柱(2.1 mm×150 mm,3.5μm),柱温30℃,流动... 详细信息

目的:建立液相色谱串联质谱法测定人血浆中阿立哌唑和脱氢阿立哌唑浓度。方法:血浆样品中加入适量内标和饱和碳酸氢钠,以乙醚萃取后采用API 3000 LC-MS/MS进行分析。色谱柱采用Chembond ODS-W柱(2.1 mm×150 mm,3.5μm),柱温30℃,流动相由乙腈-0.1%醋酸水溶液(60∶40,v/v)组成,流速0.2 mL.min-1。质谱采用多反应离子监测(MRM)的扫描模式,以电喷雾离子源(ESI)在正离子电离模式下进行测定。结果:本方法的线性范围是0.1～100 ng.mL-1,最低定量限为0.1 ng.mL-1,日内、日间精密度均小于15%,准确度在85%～115%之间,萃取回收率约70%～80%,稳定性考察结果良好。结论:本方法快速、灵敏,专属性强,适用于阿立哌唑的人体药代动力学研究。

关键词：液相色谱质谱联用阿立哌唑脱氢阿立哌唑血药浓度药代动力学