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CD200-CD200R轴与疾病的相关性及其研究进展

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药学学报 2024年第4期59卷 822-830页

作者：徐晗毕宇鑫李桂霞李剑王琉丽郝瑞家郑学敏黄瑞晶韩进李飞王根辈中国药科大学江苏南京211198 天士力医药集团股份有限公司天津300000

CD200及其受体CD200R构成一种内源性抑制信号,CD200与CD200R的结合能够调节对致病刺激的免疫反应,近年来备受研究人员广泛关注。研究发现CD200-CD200R轴参与包括自身免疫性疾病、心脑血管疾病、感染和肿瘤等多种病理炎症的调控,该轴被... 详细信息

CD200及其受体CD200R构成一种内源性抑制信号,CD200与CD200R的结合能够调节对致病刺激的免疫反应,近年来备受研究人员广泛关注。研究发现CD200-CD200R轴参与包括自身免疫性疾病、心脑血管疾病、感染和肿瘤等多种病理炎症的调控,该轴被认为是多种疾病潜在的治疗靶点。本文从CD200和CD200R的蛋白结构、分布表达、生物学功能以及与疾病的相关性进行了系统阐述,并对其作为药物靶标开发的研发现状和研发思路进行分析,以期为基于该靶点的新药研发提供理论支持。

关键词： CD200 CD200R 疾病靶向药物免疫检查点

靶向紧密连接蛋白6的药物在癌症治疗中的研究进展

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生物工程学报 2023年第4期39卷 1304-1313页

作者：李桂霞毕宇鑫郝瑞家郑学敏王根辈李剑王鹏银天士力生物医药股份有限公司天津300402 天士力创世杰(天津)生物制药有限公司天津300402

紧密连接蛋白6(Claudin6,CLDN6)是紧密连接蛋白(Claudins,CLDNs)家族的一员,在卵巢癌、睾丸癌、子宫颈内膜癌、肝癌和肺腺癌等多种癌症中特异性高表达,而在成人正常组织中几乎不表达。其能够激活多条通路参与肿瘤发生的多个过程,包括促... 详细信息

紧密连接蛋白6(Claudin6,CLDN6)是紧密连接蛋白(Claudins,CLDNs)家族的一员,在卵巢癌、睾丸癌、子宫颈内膜癌、肝癌和肺腺癌等多种癌症中特异性高表达,而在成人正常组织中几乎不表达。其能够激活多条通路参与肿瘤发生的多个过程,包括促进肿瘤生长、迁移和侵袭,且促进肿瘤化疗耐药。近年来,CLDN6作为癌症治疗的新靶点引起了研究人员的广泛关注,针对CLDN6靶点开发了多种类型的抗癌药物,包括抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)、单克隆抗体、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)。本文简要概述了CLDN6的蛋白结构、表达分布以及在肿瘤中的功能,并对其作为药靶开发的抗癌药物研发现状和研发思路进行了综述。

关键词： CLDNs CLDN6 肿瘤靶向药物

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靶向CLDN6药物在癌症治疗中的研究进展

生物工程学报 2022年

作者：李桂霞毕宇鑫郝瑞家郑学敏王根辈李剑王鹏银天士力创世杰(天津)生物制药有限公司天士力生物医药股份有限公司

CLDN6是CLDNs家族的一员，在卵巢癌、睾丸癌、子宫颈内膜癌、肝癌和肺腺癌等多种癌症中特异性高表达，而在成人正常组织中几乎不表达。其能够激活多条通路参与肿瘤发生的多个过程，包括促进肿瘤生长、迁移和侵袭，且促进肿瘤化疗耐药。...

CLDN6是CLDNs家族的一员，在卵巢癌、睾丸癌、子宫颈内膜癌、肝癌和肺腺癌等多种癌症中特异性高表达，而在成人正常组织中几乎不表达。其能够激活多条通路参与肿瘤发生的多个过程，包括促进肿瘤生长、迁移和侵袭，且促进肿瘤化疗耐药。近年来，CLDN6作为癌症治疗的新靶点引起了研究人员的广泛关注，针对CLDN6靶点开发了多种类型的抗癌药物，包括抗体偶联药物 (antibody-drug conjugate， ADC)、单克隆抗体、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法 (chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy， CAR-T)，本文简要概述了CLDN6的蛋白结构、表达分布以及在肿瘤中的功能，并对其作为药靶开发的抗癌药物研发现状和研发思路进行了综述。

关键词：

NSE、突触素和S100蛋白在大鼠动情周期子宫中的分布

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NSE、突触素和S100蛋白在大鼠动情周期子宫中的分布

作者：王根辈西北农林科技大学

学位级别：硕士

动情周期是雌性动物重要的生理周期之一,而作为孕育生命场所的子宫,其周期性变化则随着神经、免疫、内分泌系统的调节而发生相应的变化,三者既相互协同又相互制约。目前国内外对NSE、S100蛋白的研究多集中在通过测定外周血中的含量间接... 详细信息

动情周期是雌性动物重要的生理周期之一,而作为孕育生命场所的子宫,其周期性变化则随着神经、免疫、内分泌系统的调节而发生相应的变化,三者既相互协同又相互制约。目前国内外对NSE、S100蛋白的研究多集中在通过测定外周血中的含量间接用于神经系统疾病的诊断、判断疾病严重程度、估计预后和指导治疗等方面,侧重于将其作为神经元损伤的标志物,忽略了NSE、S100蛋白和突触素本身还具有独特的生理作用,本试验采用免疫组织化学超敏感SP法和图像分析法对动情周期大鼠子宫中NSE、突触素和S100蛋白的分布和变化规律进行了研究,以期从子宫能量代谢、神经支配的突触终末和参与调节子宫功能作用的酸性钙离子结合蛋白三方面进行动情周期方面的研究,结果如下: 1. NSE在大鼠动情周期子宫中的表达定位及变化规律:子宫各层均有不同程度NSE免疫阳性产物的分布,并随动情周期的变化呈现如下规律:子宫内膜中,动情期着色最深,动情后期、动情间期、动情前期着色依次减弱;子宫肌层和外膜中,动情期着色最深,动情后期着色最浅,动情间期表达量明显回升,动情前期比动情期着色稍浅,提示NSE的表达可能与雌激素表达呈正相关,是影响动情周期规律性变化的因子之一。 2.突触素在大鼠动情周期子宫中的表达定位及变化规律:子宫各层均有不同程度突触素免疫阳性产物分布,并随动情周期的变化呈现如下规律:各期子宫内膜着色强弱变化不大,但动情前期着色最深,动情后期次之,动情期、动情间期着色最浅;子宫肌层和外膜中,动情前期着色最深,动情期着色减弱,动情后期着色最浅,动情间期表达量明显回升。揭示突触素在大鼠动情周期子宫中的表达分布变化具有规律性,可能与雌激素、孕激素具有一定的相关性。 3. S100蛋白在大鼠动情周期子宫中的表达定位及变化规律:子宫各层均有不同程度S100蛋白免疫阳性产物的分布,并随动情周期的发生而表现如下规律:各期子宫内膜着色深浅有一定差别,动情前期着色最弱;动情期着色最深,表达升高;动情后期降低,但到动情间期S100蛋白表达重新升高,表达呈双峰趋势;子宫肌层和外膜中,各期着色差异不显著,但具有如下变化趋势:动情前期着色较浅,动情期着色最深,动情后期着色又变浅,但动情间期着色明显升高,表达亦有双峰趋势。提示S100蛋白的表达可能受卵巢类固醇激素的调控,在动情周期子宫中发挥重要生理作用,作为一类酸性钙结合蛋白,推测其可能参与调节子宫内局部酸碱度的变化,为精子获能提供适宜环境。

关键词： NSE 突触素 S100蛋白动情周期子宫大鼠

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肿瘤相关靶点滋养层糖蛋白5T4的研究现状

中国临床药理学杂志 2023年第3期39卷 447-451页

作者：郝瑞家李桂霞刘艳菊郑学敏黄瑞晶李剑吕明启韩进王根辈天士力生物医药股份有限公司天津300402 天士力创世杰(天津)生物制药有限公司天津300402

滋养层糖蛋白5T4,是一种在正常组织中限制表达,但是在多种肿瘤组织中高表达的Ⅰ型跨膜糖蛋白。许多研究表明5T4在胚胎发育、细胞发育和神经系统发育中具有多种生理学功能并在肿瘤发展过程中起到促进作用。由于其肿瘤特异性表达,5T4作为... 详细信息

滋养层糖蛋白5T4,是一种在正常组织中限制表达,但是在多种肿瘤组织中高表达的Ⅰ型跨膜糖蛋白。许多研究表明5T4在胚胎发育、细胞发育和神经系统发育中具有多种生理学功能并在肿瘤发展过程中起到促进作用。由于其肿瘤特异性表达,5T4作为肿瘤免疫治疗的新靶点近些年也越来越受到关注,以此为靶点的药物也陆续进入临床阶段。本文就5T4生理和病理功能、药物开发的研究进展进行综述。

关键词：滋养层糖蛋白功能肿瘤药物

单链尿激酶型纤溶酶原激活剂作用机制与临床应用的研究现状

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中国临床药理学杂志 2021年第18期37卷 2527-2529,2534页

作者：荣华王根辈李剑周水平马晓慧天士力医药集团股份有限公司创新中药关键技术国家重点实验室天津300410 天士力生物医药股份有限公司产品研发中心上海201203

单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)是一种内源性丝氨酸蛋白酶,具有溶栓作用。重组工程化表达的scu-PA已成为一种在临床中广泛应用的溶栓药物,具有溶栓开通率高、全身/颅内出血率低、仅对闭塞性血栓有效、溶栓后再栓率低等特点。除在... 详细信息

单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)是一种内源性丝氨酸蛋白酶,具有溶栓作用。重组工程化表达的scu-PA已成为一种在临床中广泛应用的溶栓药物,具有溶栓开通率高、全身/颅内出血率低、仅对闭塞性血栓有效、溶栓后再栓率低等特点。除在心肌梗死治疗中得到广泛应用外,其在急性缺血性脑卒中、急性肺栓塞、下肢深静脉血栓形成等血栓性疾病中也展现了治疗潜力。本文对scu-PA的溶栓作用机制、作用特点和临床应用等进行综述。

关键词：单链尿激酶型纤溶酶原激活剂溶栓心肌梗死脑卒中

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靶向CD155及其受体的药物研究进展

现代药物与临床 2022年第9期37卷 2160-2166页

作者：郑学敏李桂霞郝瑞家刘艳菊韩进王根辈李剑天士力生物医药股份有限公司天津300410

分化簇155(CD155)是一种单次跨膜的细胞表面蛋白,在正常组织中表达量很少或不表达,但在包括胰腺癌、胆管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌的多种恶性肿瘤中高表达,使其能够成为抗肿瘤药物的理想靶点。CD155作为细胞黏附分子... 详细信息

分化簇155(CD155)是一种单次跨膜的细胞表面蛋白,在正常组织中表达量很少或不表达,但在包括胰腺癌、胆管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌的多种恶性肿瘤中高表达,使其能够成为抗肿瘤药物的理想靶点。CD155作为细胞黏附分子参与肿瘤细胞的黏附、迁移和极化,还作为免疫调节分子与T细胞或NK细胞上的包括TIGIT、DNAM-1、CD96的共刺激或共抑制受体相互作用,发挥免疫调节作用,影响免疫微环境。目前靶向CD155及其受体的药物研发火热,其高亲和力受体TITIG有多种药物进入Ⅲ期临床,直接靶向CD155及其受体DNAM-1和CD96的肿瘤治疗也逐渐增加。通过对靶向CD155及其受体的药物研究进展进行综述,以期为后续的药物研发提供依据。

关键词：分化簇155 受体 DNAM-1 TIGIT CD96 肿瘤

新城疫病毒和康莱特注射液联合抗肿瘤试验中瘤组织的病理变化及IL-6表达的研究

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中国兽医杂志 2010年第10期46卷 33-34,I0005页

作者：张琪杨鸣琦王根辈赵忠华范光丽西北农林科技大学动物医学院陕西杨凌712100 天津天士力研究所药理毒理所天津北辰300410

本试验运用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法(streptavidin-perosidase,SP)测定在新城疫病毒(NDV)和康莱特注射液联合治疗肿瘤中IL-6在肿瘤组织中的表达,探究在生物因素治疗肿瘤过程中,细胞因子在肿瘤治疗中的作用。通过建立S37肿... 详细信息

本试验运用链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法(streptavidin-perosidase,SP)测定在新城疫病毒(NDV)和康莱特注射液联合治疗肿瘤中IL-6在肿瘤组织中的表达,探究在生物因素治疗肿瘤过程中,细胞因子在肿瘤治疗中的作用。通过建立S37肿瘤模型鼠,将36只S37肿瘤模型鼠随机分成3组,对照组、康莱特治疗组和NDV联合康莱特治疗组。从建立肿瘤模型当日起4 d和12 d取各组肿瘤制作石蜡切片,用H.E.染色法和免疫组化法观察荷瘤小鼠瘤组织的形态学变化及IL-6分布的差异。结果表明,各治疗组组织和IL-6分布与对照组差异显著。从阳性反应的强弱可知,NDV弱毒和康莱特注射液联用组的阳性反应最强,其次是康莱特单用组。本研究从细胞因子方面探究了NDV治疗肿瘤的机制,可为运用生物素治疗肿瘤提供一定的理论依据。

关键词： IL-6 新城疫弱毒康莱特注射液 S37肉瘤

水飞蓟宾Mannich碱衍生物的合成及保肝活性研究

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药学学报 2018年第5期53卷 771-777页

作者：王保军韩民李志遥曹晶王根辈何毅段中余河北工业大学化工学院天津300131 天士力控股集团有限公司研究院天津300410 天士力制药集团股份有限公司创新中药关键技术国家重点实验室天津300410

本文分别以水飞蓟宾和脱氢水飞蓟宾为先导化合物,首次合成两个水溶性水飞蓟宾Mannich碱衍生物SLB-DEA和DHSLB-PIP,化学结构通过1H NMR和HR-MS进行确证。采用CCl4致小鼠急性肝损伤模型考察两个水飞蓟宾Mannich碱衍生物的抗肝损伤作用,测... 详细信息

本文分别以水飞蓟宾和脱氢水飞蓟宾为先导化合物,首次合成两个水溶性水飞蓟宾Mannich碱衍生物SLB-DEA和DHSLB-PIP,化学结构通过1H NMR和HR-MS进行确证。采用CCl4致小鼠急性肝损伤模型考察两个水飞蓟宾Mannich碱衍生物的抗肝损伤作用,测定肝脏指数变化和血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)活力及总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平,观察肝组织病理组织学变化,并进行大鼠药代动力学研究。研究结果表明,DHSLB-PIP高剂量组(40 mg·kg-1)可以显著降低小鼠ALT、AST、LDH和TG水平,具有量效关系,并且能够改善肝组织的病理学改变。同时SLB-DEA和DHSLB-PIP在大鼠体内的Cmax和AUC0-8 h相对于水飞蓟宾均显著增加,相对生物利用度分别为172.5%和259.8%。本研究设计合成的水飞蓟宾衍生物SLB-DEA和DHSLB-PIP具有良好的水溶性及抗肝损伤生物活性,并且显著提高了水飞蓟宾在大鼠体内的生物利用度,可作为新药候选物进一步研究其成药性。

关键词：水飞蓟宾衍生物结构修饰 Mannich反应生物活性相对生物利用度