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SHP2小分子降解剂的发现及其抗肿瘤作用研究

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SHP2小分子降解剂的发现及其抗肿瘤作用研究

作者：王智佳江南大学

学位级别：硕士

PTPN11是酪氨酸磷酸酶家族第一个被证实的原癌基因,SHP2是其编码的非受体型酪氨酸磷酸酶,参与RAS/RAF/ERK、PI3K/AKT及JAK-STAT等信号通路,在许多恶性肿瘤包括白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌中异常表达,是抗肿瘤的重要潜在靶点。由于PTP... 详细信息

PTPN11是酪氨酸磷酸酶家族第一个被证实的原癌基因,SHP2是其编码的非受体型酪氨酸磷酸酶,参与RAS/RAF/ERK、PI3K/AKT及JAK-STAT等信号通路,在许多恶性肿瘤包括白血病、非小细胞肺癌、乳腺癌中异常表达,是抗肿瘤的重要潜在靶点。由于PTP家族高度的保守性,SHP2小分子抑制剂一直以来进展缓慢。直到2016年诺华公司首次发现SHP2高度选择性的别构抑制剂SHP099,随后多篇文献报道了SHP099对SHP2磷酸酶活性的抑制及其相关抗肿瘤作用机制。目前已有多个SHP2小分子抑制剂进入了临床试验阶段,但小分子抑制剂骨架较为单一。此外,SHP2在多种淋巴瘤中存在突变,而SHP099对多数突变体抑制能力显著下降。因此亟需发展更多不同结构、不同发现策略的靶向SHP2调控分子,推动SHP2靶向药物研发。利用蛋白靶向嵌合体技术(proteolytic targeting chimera,PROTAC)进行降解剂的开发是目前小分子药物研发领域的热点与前沿。其利用细胞内既有蛋白降解系统诱导靶标蛋白降解,从而发挥生物学效应。这一技术在立项之时尚未有用在PTP靶向降解的报道,所以PROTAC技术是否能够用于PTP磷酸酶的降解,尤其是SHP2的靶向降解,及其相应生物学活性均处未知。因此本论文探讨PROTAC技术用于靶向SHP2降解可行性,探索是否可以通过泛素-蛋白酶体系统降解SHP2蛋白的方法达到肿瘤生长抑制目的。我们以SHP099母核结构作为与SHP2结合部分,探索不同E3泛素连接酶结合子以及连接长度等对靶向SHP2降解能力影响。首先尝试以CRBN、VHL与MDM2为E3的SHP2降解剂的活性评价,在6个化合物中发现了降解效果较好的苗头分子ZB-S-29。之后合作者对其linker进行改造,检测以CRBN为E3靶头的14个PROTAC化合物,分子水平显示化合物对SHP2均有较好抑制活性。从中选取了降解效果最好的化合物11(ZB-S-29)开展进一步系统的生物活性评价及作用机制研究。梯度依赖实验显示化合物11对SHP2蛋白降解具有剂量与时间依赖特点,且在12 h内降解SHP2蛋白的DC为6.02 n M。另外化合物11在抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、引起细胞周期阻滞方面的效果优于阳性化合物SHP099。之后通过CRBN敲除、来那度胺竞争及蛋白酶体抑制剂逆转等实验证实化合物11对SHP2蛋白的下调是依赖于CRBN的蛋白降解途径,表明11是一个靶向降解SHP2的PROTAC分子,并通过泛素-蛋白酶体系统降解SHP2发挥功能。此外,我们对SHP2-PROTAC化合物适应症的拓展方面也做了初步探索,发现化合物11对多发性骨髓瘤MM1S细胞敏感。进一步机制研究显示11不仅降解SHP2,而且对度胺类分子的降解底物IKZF1也具有较好降解作用。目前SHP2小分子调节剂多以SHP099为母核结构,故本论文在最后检测了非SHP099作为母核结构的SHP2蛋白小分子调节剂。另外由于激活型突变SHP2的调控仍是目前尚未解决难题,因此对靶向突变型SHP2相关PROTAC小分子降解剂也开展了初步的探索工作,可为将来的靶向降解突变型SHP2的分子设计提供重要借鉴。综上,本课题围绕SHP2这一重要靶点,利用蛋白靶向降解技术,检测了多个系列的潜在SHP2降解剂。通过系统性生物学评价发现对SHP2蛋白具有良好降解效果的化合物11,其具有较好的细胞增殖抑制效果,活性优于已报道抑制剂SHP099。此外,本论文在拓展适应症、利用不同母核结构的小分子来靶向突变型SHP2方面也做了相关尝试,为将来进一步工作开展提供参考。

关键词： SHP2 蛋白靶向嵌合体技术化合物11 CRBN

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图的电阻矩阵的谱性质研究

图的电阻矩阵的谱性质研究

作者：王智佳哈尔滨工程大学

学位级别：硕士

1993年,Klein和Randi?从距离函数的角度研究了电阻距离在化学图论中的应用。在连通图的每条边上放置一个单位电阻形成一个电阻网络,电阻网络中顶点间的等效电阻称为图的电阻距离。连通图的电阻矩阵是以电阻距离为元素构成的矩阵,电阻矩... 详细信息

1993年,Klein和Randi?从距离函数的角度研究了电阻距离在化学图论中的应用。在连通图的每条边上放置一个单位电阻形成一个电阻网络,电阻网络中顶点间的等效电阻称为图的电阻距离。连通图的电阻矩阵是以电阻距离为元素构成的矩阵,电阻矩阵的最大特征值称为电阻矩阵谱半径。图的电阻距离不仅是化学图论的重要研究课题,近年来也发展到复杂网络、图结构分析、图的生成树计数、图谱理论和图算法等领域中。本文第一章主要介绍了图的电阻距离、电阻矩阵和电阻矩阵谱半径的研究背景及研究现状。第二章主要介绍了图论、矩阵论和电阻距离相关的基础知识、符号说明和一些经典结果,为本文主要结果奠定基础。第三章首先研究了一类边嫁接变换对于单圈图电阻矩阵谱半径的影响,其次根据该边嫁接变换对电阻矩阵谱半径的影响给出了围长分别3和4的单圈图电阻矩阵谱半径的极值图类,最后给出了一类任意围长的单圈图电阻矩阵特征多项式的表达式,该表达式有助于简化电阻矩阵谱半径的求解。第四章利用图的最大度与一些电阻中心性指标给出了电阻矩阵谱半径的界。

关键词：电阻距离电阻矩阵谱半径单圈图边嫁接变换

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建设施工阶段的BIM应用成熟度评价研究

建设施工阶段的BIM应用成熟度评价研究

作者：王智佳河南理工大学

学位级别：硕士

随着科技的进步、生产力的变革,建筑信息模型(BIM)经过理论和实践的演变,受到国内外专家学者和建设施工企业的广泛关注,一场由BIM引领的建设行业大变革已经开始。美国、日本等发达国家不断进行BIM理论和技术等方面的实践,推进其建设行... 详细信息

随着科技的进步、生产力的变革,建筑信息模型(BIM)经过理论和实践的演变,受到国内外专家学者和建设施工企业的广泛关注,一场由BIM引领的建设行业大变革已经开始。美国、日本等发达国家不断进行BIM理论和技术等方面的实践,推进其建设行业的信息化,提高建设行业劳动生产效率,创造更大的社会和经济效益。BIM在我们国家的发展处于初级阶段,发展的积极性很高,但是速度比较缓慢。本文建立了建设施工阶段BIM应用成熟度评价模型,对施工阶段BIM应用成熟度进行评价,可以评估当前项目的BIM使用成熟度等级,明确未来发展的方向,促进建设施工阶段BIM应用的发展,从而间接为提高建设行业BIM的发展提供探索的方向。本文提出建设施工阶段评价指标的分类情况,并建立评价指标体系,运用层次分析法和调查问卷法,确定评价指标权重,基于CMM理论上对评价指标和施工阶段BIM应用成熟度等级进行划分,建立施工阶段BIM应用成熟度评价模型。并通过案例进行验证其实用性。

关键词：建设施工 BIM 成熟度评价

碳排放权交易政策对企业绿色技术创新的影响--基于工具变量和三重差分的检验

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科学学与科学技术管理 2023年第5期44卷 15-33页

作者：李创王智佳王丽萍集美大学工商管理学院福建厦门361021 河南理工大学工商管理学院河南焦作454000 集美大学财经学院福建厦门361021

碳排放权交易政策能否激发企业绿色技术创新,对实现环境绩效和经济绩效的双赢至关重要。运用准自然实验研究法,考察了碳排放权交易试点政策对企业绿色技术创新的激励机制。研究发现:(1)在基准回归基础上,运用工具变量克服内生性问题、... 详细信息

碳排放权交易政策能否激发企业绿色技术创新,对实现环境绩效和经济绩效的双赢至关重要。运用准自然实验研究法,考察了碳排放权交易试点政策对企业绿色技术创新的激励机制。研究发现:(1)在基准回归基础上,运用工具变量克服内生性问题、三重差分方法剔除其他政策影响以及一系列稳健性检验后,碳排放权交易政策仍能显著激发企业绿色技术创新,包括高质量绿色技术创新和低质量绿色技术创新。(2)进一步研究表明,宏观市场需求、中观行业竞争和微观企业内部控制等因素均能强化碳排放权交易试点政策的创新激励作用。(3)从企业所有制类型来看,相较于非国有企业,国有企业对碳排放权交易试点政策更加敏感;从资源禀赋来看,在资源禀赋短缺地区,碳排放权交易试点政策对企业绿色技术创新的激励更显著。

关键词：碳排放权交易绿色技术创新工具变量三重差分安慰剂检验

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固体酸催化二氟二苯甲酮和苯胺缩合合成N-(双(4-氟苯基)亚甲基)苯胺

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分子催化 2012年第2期26卷 121-126页

作者：白勇王智强付彪刘海燕王智佳张中标天津师范大学天津市水资源与水环境重点实验室天津300387 河北华北石油工程建设有限公司第五工程处河北任丘062552

以固体酸为催化剂,4,4’-二氟二苯甲酮与苯胺脱水缩合,合成了N-(双(4-氟苯基)亚甲基)苯胺.比较了不同固体酸催化剂H型ZSM-5、Na型ZSM-5、介孔分子筛MCM-41(Al)及强酸型离子交换树脂Amberlyst 15的催化效果.使用比表面、NH3-TPD对催化剂... 详细信息

以固体酸为催化剂,4,4’-二氟二苯甲酮与苯胺脱水缩合,合成了N-(双(4-氟苯基)亚甲基)苯胺.比较了不同固体酸催化剂H型ZSM-5、Na型ZSM-5、介孔分子筛MCM-41(Al)及强酸型离子交换树脂Amberlyst 15的催化效果.使用比表面、NH3-TPD对催化剂进行了表征,并与催化效果关联.考察了催化剂用量、原料摩尔比、浓度及溶剂等反应条件对产物收率的影响.产物通过熔点、核磁共振谱进行了表征.结果表明,HZSM-5固体酸催化剂具有优异的催化作用.在优化条件下,以对二甲苯为反应溶剂和脱水剂,4,4’-二氟二苯甲酮0.1 mol,苯胺0.2 mol,催化剂用量2.0 g,反应24 h,产物收率达91%.此外,催化剂易于分离,能够重复使用多次.

关键词： N-(双(4-氟苯基)亚甲基)苯胺固体酸催化 HZSM-5 亚胺化

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“佛系”的流行及其语义扩展和功能演变

品位·经典 2019年第5期 35-40页

作者：王智佳湖南理工学院

"佛系"作为网络流行词最早来源于2014年日本的某杂志,该杂志介绍了"佛系男子"。2017年12月,"佛系青年"词条刷遍朋友圈,再次火遍网络,随后"佛系少女""佛系追星""佛系青蛙"等词应运而生,"佛系"开始频繁进入人们视线。"佛系"的语义及功能... 详细信息

"佛系"作为网络流行词最早来源于2014年日本的某杂志,该杂志介绍了"佛系男子"。2017年12月,"佛系青年"词条刷遍朋友圈,再次火遍网络,随后"佛系少女""佛系追星""佛系青蛙"等词应运而生,"佛系"开始频繁进入人们视线。"佛系"的语义及功能也在流行的过程中悄然发生着变化,由原本的区别词向形容词进一步演化。"佛系"出现后其近义词的使用频率与"佛系"经历此起彼伏后最终回归平稳。"佛系"一词在爆发阶段语义特征经历了语义泛化和语义虚化,语法功能主要用作定语和状语;而爆发后稳定出现期,其语义特征进一步扩展,经历了语义泛化、语义脱落及语义的降格等。语法功能也在此时更加丰富,回落阶段语义特征仍在泛化,语法功能也在丰富,最后"佛系"出现了语法化倾向。

关键词：佛系语义功能

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支持学习理念下的新时代法治课堂

支持学习理念下的新时代法治课堂

走班式分层教学活动的质性研究——以厦门市H中学为个案

“十四五”成都教育高质量发展研讨会

作者：王智佳成都市同辉(国际)学校

＜正＞习近平总书记在学校思想政治理论课教师座谈会上强调:思想政治理论课是落实立德树人根本任务的关键课程。学生是未来法治国家建设的核心力量,加强小学生法治教育将会为之整个人生的法治意识、法治思维及正确的人生观、价值观形成...

＜正＞习近平总书记在学校思想政治理论课教师座谈会上强调:思想政治理论课是落实立德树人根本任务的关键课程。学生是未来法治国家建设的核心力量,加强小学生法治教育将会为之整个人生的法治意识、法治思维及正确的人生观、价值观形成奠基。基于学科的育人目标及对现代课堂的理解,构建了支持学习理念下的新时代法治课堂。旨在重新定义教师、学生、课堂三者之间的关系,建立"学习共同体"以促进学生全面而个性发展。

关键词：

来源： cnki会议评论

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重庆城市职业学院学报 2013年第2期2卷 33-36页

作者：王智佳西南大学教育学部重庆北碚400731

采用质性研究方法对走班式分层教学进行了探究。在对案列校深度访谈后发现改革教学模式是优化单一班级授课制的有利途径，利于促进每位学生得到发展，但就其实施需要多方面条件统筹。本研究对实践具有较好的指导意义，但结果的推广性还... 详细信息

采用质性研究方法对走班式分层教学进行了探究。在对案列校深度访谈后发现改革教学模式是优化单一班级授课制的有利途径，利于促进每位学生得到发展，但就其实施需要多方面条件统筹。本研究对实践具有较好的指导意义，但结果的推广性还略显不足，需过后续研究进行弥补。

关键词：走班式分层教学活动单一班级授课制

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当前我国中小学生学校德育问题的探究

读与写(教育教学刊) 2012年第2期 232-233页

作者：王智佳西南大学教育学部

当前我国中小学德育工作在理念与方法上存在着种种问题,主要表现为德育概念异化、德育目标缺乏层次性、德育内容脱离社会现实、德育方法为单一的灌输式等。应从德育观念、德育目标、德育方法等层面出发进行改革,以促进我国中小学德育的... 详细信息

当前我国中小学德育工作在理念与方法上存在着种种问题,主要表现为德育概念异化、德育目标缺乏层次性、德育内容脱离社会现实、德育方法为单一的灌输式等。应从德育观念、德育目标、德育方法等层面出发进行改革,以促进我国中小学德育的长足发展。

关键词：学校道德教育教育理念教育方式