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基于DNA甲基化的早期胃癌脉管侵犯预测分子标志物的挖掘及建模研究

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基于DNA甲基化的早期胃癌脉管侵犯预测分子标志物的挖掘及建模研究

作者：王新慧山东大学

学位级别：硕士

研究背景:胃癌(gastric cancer,GC)是世界上第5大常见癌症和第4位癌症死亡原因。随着胃癌筛查措施及消化内镜的普及,早期胃癌(early gastric ccancer,EGC)在癌症总人数中所占比例逐渐增加,约占胃癌的20%。EGC通常无临床症状,不能够引起... 详细信息

研究背景:胃癌(gastric cancer,GC)是世界上第5大常见癌症和第4位癌症死亡原因。随着胃癌筛查措施及消化内镜的普及,早期胃癌(early gastric ccancer,EGC)在癌症总人数中所占比例逐渐增加,约占胃癌的20%。EGC通常无临床症状,不能够引起患者重视,当出现吞咽困难、虚弱、消化不良、呕吐、体重减轻等症状时,往往提示癌症已进展到中晚期。EGC的治疗方式依照临床指南主要分为两种:一种是外科切除术,即切除肿瘤及部分胃体,切除彻底,不易复发;另一种是内镜下粘膜剥离术(endoscopicsubmucosal dissection,ESD)手术创伤小、恢复快,术后5年生存率可高达90%。但是在临床实践中由于术前判断肿瘤血管和淋巴管侵犯的技术手段十分有限,部分患者经ESD治疗后仍需追加外科手术。脉管侵犯(lymphovascularinvasion,LVI)是血管和/或淋巴管管腔内存在肿瘤细胞或管腔与肿瘤组织相连的一种病理表现,被认为是肿瘤复发和死亡的主要危险因素,且多项研究表明LVI是EGC患者的独立预后危险因素。因此临床亟需新型分子诊断标志物来识别早期胃癌是否发生LVI。DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases,DNMTs)的催化下,s-腺苷蛋氨酸(s-adenosylmethionine,SAM)的甲基供体在胞嘧啶上转移形成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC)的过程。作为表观遗传修饰方式之一,DNA甲基化通过改变DNA构象、DNA稳定性和DNA-蛋白相互作用从而影响基因表达。越来越多的研究表明,DNA甲基化作为新一代肿瘤分子标志物拥有几个明显的优势:(1)肿瘤中普遍发生DNA甲基化,微量样本即可获取足够DNA进行甲基化分析;(2)与肿瘤的恶性程度密切相关;(3)不依赖临床样本的内参对照即可对DNA甲基化进行定量分析;(4)由于是发生在DNA双链上的修饰,DNA甲基化在肿瘤组织表达相对稳定。研究目的:通过比较早期胃癌LVI阳性和LVI阴性患者全基因甲基化表达水平,筛选并鉴定出用于识别早期胃癌LVI的差异甲基化位点,构建Panel并评估其应用价值,探究其作为分子标志物在鉴别早期胃癌LVI方面的诊断价值。研究方法:在发现阶段,分别收集10例早期胃癌LVI阳性和10例LVI阴性患者的手术组织样本,通过MethylationEPICBeadChip芯片,分析早期胃癌LVI阳性和LVI阴性患者的甲基化水平,分析并绘制EGC患者LVI相关的甲基化图谱。同时以|Δβ| ≥ 0.15且adjust.p<0.05作为初步筛选标准,获得早期胃癌LVI阳性和LVI阴性患者具有差异的DMPs(differentially methylated probes,DMPs)。以甲基化标志物的稳定性、重复性、易于检测等特征为切入点,对DMPs进行多轮筛选后得到候选CpG位点。在训练阶段,收集15例早期胃癌LVI阳性和47例LVI阴性患者的手术组织,提取组织DNA并进行重亚硫酸盐转化后,应用焦磷酸测序,分析得到CpG位点的甲基化水平。通过Logistic回归分析,建立用于识别早期胃癌LVI的Panel。在验证阶段,选取10例早期胃癌LVI阳性和41例LVI阴性患者的ESD组织,提取组织DNA并进行重亚硫酸盐转化后,同样应用焦磷酸测序,分析得到CpG位点的甲基化水平,采用ROC曲线下面积(area under the curve,AUC)、应用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)验证 Panel 在早期胃癌患者中识别 LVI的准确性,并与癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)进行比较,系统评估Panel的临床诊断价值。研究结果:1.候选甲基化位点的筛选。采用MethylationEPIC BeadChip检测样本的整体甲基化水平,共得到866554个甲基化位点的表达水平。以|Δβ|≥0.1且adjust.p<0.05做差异甲基化分析的阈值,共获得1024个DMPs,包括823个高甲基化DMPs,201个低甲基化DMPs。为了获得能够准确区分LVI与否的差异位点,将筛选标准上调至|Δβ|≥ 0.15,p≤ 0.001,筛选出65个DMPs,为使模型简单有效,经过层层筛选最终获得7个CpG位点纳入下一步研究。2.联合诊断模型的建立。通过焦磷酸测序验证7个CpG位点的甲基化水平及诊断效能,并在其基础上构建风险评估模型:风险评分=1/{1+exp((-25.19286-0.14517*cg02730066+0.073099*cg0 1667185+0.039624*cg26251192+0.10957*cg02317006+0.042223*cg10997203+0.14721

关键词：早期胃癌脉管侵犯 DNA甲基化早期诊断

数字经济赋能制造业结构优化的效应测度与提升路径研究

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数字经济赋能制造业结构优化的效应测度与提升路径研究

作者：王新慧河北地质大学

学位级别：硕士

近年来,伴随互联网的发展以及通信时代的迅速变革,越来越多的国家将发展数字经济视为增强全球竞争力的关键因素。在我国经济步入新常态,制造业面临产业结构优化升级的背景下,随着我国经济实力的不断增强,制造业在数字经济方面也体现出... 详细信息

近年来,伴随互联网的发展以及通信时代的迅速变革,越来越多的国家将发展数字经济视为增强全球竞争力的关键因素。在我国经济步入新常态,制造业面临产业结构优化升级的背景下,随着我国经济实力的不断增强,制造业在数字经济方面也体现出较强的竞争力。当前,对标全球领先国家,中国正在加快数字化产业转型,积极改变经济发展方式,向世界级国家目标冲刺,因此,深入研究数字经济对制造业结构优化的影响对我国制造业结构优化的路径选择和我国整体经济的发展具有重要的理论和现实意义。本文以数字经济影响制造业结构优化为主线,首先,从理论层面上分析了数字经济对制造业结构优化的作用机制。其次,运用熵值法测度2013-2019年我国30个省(市)(除西藏外)数字经济发展水平,并从产业结构高度化和合理化两个角度分析我国制造业结构优化的发展现状,再次,运用动态面板模型的系统广义矩估计(SysGMM)方法,探究了数字经济对制造业结构优化的影响。同时考虑到经济发展都具有空间依赖性和空间集聚性,因而进一步采用空间计量模型检验数字经济对制造业结构优化的空间溢出效应和区域异质性。采用基于组态视角的模糊集定性比较分析方法(fs QCA),研究数字经济系统影响制造业产业结构高度化和合理化发展的因果复杂机制。得出如下结论:我国数字经济与制造业产业结构高度化水平均不太高,还有很大的提升空间,而制造业产业结构合理化较高度化来说,发展水平较高;数字经济对制造业结构优化存在显著的直接赋能效应;数字经济发展促进本省(市)制造业产业结构优化,但邻近省(市)数字经济发展对本省(市)制造业结构优化产生抑制作用;数字经济系统中数字基础设施、创新驱动、信息传输、技术应用、智能制造和数字生活6大要素对制造业产业结构高度化和合理化具有协同作用。最后,结合本文研究结论,提出数字经济发展推动制造业结构优化的对策建议:加强数字基础设施建设,提高互联网普及利用率;增加创新资源研发投入,促进数字经济系统发展;大力发展数字产业化和产业数字化;充分发挥数字经济在制造业结构优化过程中的“助推器”作用;构建数字经济发展过程中的良性竞争体系;加强顶层设计,兼收并蓄,借鉴高度化和合理化发展的优秀案例。

关键词：数字经济制造业结构优化系统广义矩估计空间计量模型模糊集定性比较分析

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基于高速公路快速化改造的交通空间重塑研究

基于高速公路快速化改造的交通空间重塑研究

扁平苔藓患者血清中HSP70和HSP90的表达及意义

2021/2022年中国城市交通规划年会

作者：王新慧武汉市交通发展战略研究院

本文以高速公路快速化改造方案与城市空间融合为研究对象,深入研究交通与城市空间、区域空间的联动关系,制定交通与用地融合的道路快速化改造方案。以武黄高速改造方案为例,从城市空间布局、用地特征、城市功能定位、区域交通出行特征... 详细信息

本文以高速公路快速化改造方案与城市空间融合为研究对象,深入研究交通与城市空间、区域空间的联动关系,制定交通与用地融合的道路快速化改造方案。以武黄高速改造方案为例,从城市空间布局、用地特征、城市功能定位、区域交通出行特征等角度出发,深入剖析道路的功能定位,并提出两种改造方案,地面主辅路和高架+地面辅路两种方案。通过定量与定性相结合的方法进行方案比选。以交通空间重塑为依托,深入分析两个方案在道路服务交通流量、道路与用地的互动关系、道路与区域路网融合等方面的优缺点,得出高架+地面辅路方案更适合光谷区域的发展的结论。

关键词：空间重塑高速公路快速化改造交通需求特征慢行空间

来源： cnki会议评论

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扁平苔藓患者血清中HSP70和HSP90的表达及意义

作者：王新慧河北工程大学

学位级别：硕士

目的:本文欲通过检测实验组和对照组血清中HSP70和HSP90的表达水平,以探索两者在扁平苔藓发病中所起的作用,为扁平苔藓的发病机制及诊治提供新的思路。方法:收集2018-2020年度就诊于我院皮肤科经皮肤组织学病理确诊的扁平苔藓患者40例... 详细信息

目的:本文欲通过检测实验组和对照组血清中HSP70和HSP90的表达水平,以探索两者在扁平苔藓发病中所起的作用,为扁平苔藓的发病机制及诊治提供新的思路。方法:收集2018-2020年度就诊于我院皮肤科经皮肤组织学病理确诊的扁平苔藓患者40例作为实验组,同期随机收集本院健康体检人员40例作为对照组,另外从实验组中随机抽取20例经我院第一次诊治并且按常规治疗方法规范治疗6周后的患者作为治疗组。收集实验组、对照组及治疗组受试者的血清,采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定所有研究对象中HSP70和HSP90的表达水平,应用SPSS23.0软件对相应的统计学数据进行分析。结果:(1)实验组和对照组的平均年龄分别是51.05±13.28岁、48.73±8.83岁,差异无统计学意义(t=0.92,P值>0.05);实验组男女之比为1∶1.22,对照组男女之比为1∶1.50,差异无统计学意义(Χ值=0.21,P值>0.05),具有可比性。(2)实验组血清中HSP70和HSP90的表达水平均显著高于对照组(t值分别为5.75、6.08,P值均<0.01),差异有统计学意义。(3)在扁平苔藓患者的血清中,我们发现HSP70与HSP90之间具有正相关性(r=0.36,P<0.05),差异有统计学意义。(4)20例扁平苔藓患者治疗前后血清中HSP70和HSP90的表达水平的比较,差异有统计学意义(t值分别为4.41、5.04,P值均<0.01)。结论:(1)实验组血清中HSP70和HSP90的表达水平高于对照组,表明两者可能参与了扁平苔藓的发病过程。(2)实验组血清中的HSP70和HSP90两者之间具有正相关性,推测两者在扁平苔藓中可能起协同作用。(3)扁平苔藓患者治疗后血清中HSP70和HSP90的水平降低,提示HSP70和HSP90可能作为新型的评估扁平苔藓治疗疗效的指标之一。

关键词：扁平苔藓 HSP70 HSP90 ELISA

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间质性肺疾病年度进展2023

中华结核和呼吸杂志 2024年第1期47卷 44-49页

作者：黄慧中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科北京100730

本文系统复习了2022年11月至2023年10月国内外权威杂志中关于间质性肺疾病诊疗方面的文献,着重关注有关特发性肺纤维化、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病、结节病、进展性肺纤维化以及罕见间质性肺疾病等的发病机制、诊断和治疗进展以... 详细信息

本文系统复习了2022年11月至2023年10月国内外权威杂志中关于间质性肺疾病诊疗方面的文献,着重关注有关特发性肺纤维化、结缔组织疾病相关性间质性肺疾病、结节病、进展性肺纤维化以及罕见间质性肺疾病等的发病机制、诊断和治疗进展以及其诊疗共识、指南。同时也关注了有关特发性肺纤维化和结节病的流行病学以及卫生经济学方面的文献。

关键词：间质性肺疾病特发性肺纤维化结节病系统复习卫生经济学流行病学诊疗共识进展性

小细胞肺癌差异表达基因的筛选及靶向药物的研究

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小细胞肺癌差异表达基因的筛选及靶向药物的研究

作者：王新慧吉林大学

学位级别：硕士

目的:鉴定小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs),阐明其生物学功能以及异常调节的信号通路,并针对该病的核心驱动基因,探究SCLC的靶向药物同时在体外实验中初步验证药效。方法:... 详细信息

目的:鉴定小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)的差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs),阐明其生物学功能以及异常调节的信号通路,并针对该病的核心驱动基因,探究SCLC的靶向药物同时在体外实验中初步验证药效。方法:从GSE40275和GSE43346的m RNA表达谱数据出发,基于生物信息学手段,使用Gene Spring软件筛选出SCLC和正常肺组织之间的DEGs。进行了GO(Gene Ontology)分析,KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)分析,阐明差异表达基因富集的生物学功能,同时构建PPI(protein-protein interaction)蛋白-蛋白的相互作用网络,确定SCLC核心驱动致病基因。此外,进行MTT测定、克隆形成实验、体外细胞划痕实验等初步验证药物的抗肿瘤效果。结果:SCLC组织中共有305个肿瘤相关的DEGs被筛选出,其中129个基因表达上调,176个基因表达下调。在所有的DEGs当中,KIF11、NDC80、PBK这三个基因被鉴定为差异表达基因。体外实时定量逆转录PCR结果显示,KIF11、NDC80、PBK在SCLC细胞中的表达均显著高于正常肺组织细胞系(P=0.001)。靶向KIF11基因的小分子抑制剂Monastrol,在MTT测定、克隆形成实验以及划痕实验中显示了良好的抗肿瘤效果,抑制SCLC细胞的活力,阻碍肿瘤细胞的增殖和迁移(P=0.001)。结论:1.KIF11、NDC80和PBK可能成为SCLC的核心驱动基因,值得进一步研究。2.Monastrol靶向KIF11基因,能够在体外有效抑制了SCLC细胞的增殖和迁移,可能作为治疗SCLC患者的潜在特效药物。3.SCLC上调的差异表达基因富集于细胞分裂过程、姐妹染色单体凝聚生物过程以及细胞核成分,这些变化有利于DNA复制的准备,促进SCLC细胞的自我复制,细胞分裂的异常赋予SCLC肿瘤细胞恶性增殖的能力,降低细胞对抑制生长信号的敏感。4.范可尼贫血信号通路的过度激活在SCLC的发生和发展中可能起着重要的作用。5.SCLC下调的差异表达基因富集于血管收缩相关蛋白,持续的血流供应为肿瘤组织生长提供了足够的营养物质。细胞外膜成分的变化影响了SCLC肿瘤细胞之间的识别和信号传递,同时促进了肿瘤细胞的迁移。同时,免疫识别受体活性受到抑制,导致机体无法正常识别和清除异常的细胞,导致SCLC的发生。

关键词：小细胞肺癌差异表达基因 Monastrol 信号通路基因表达芯片

苦乐果种皮、种仁、切片中双黄酮分布规律与组分配伍抗炎活性研究

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苦乐果种皮、种仁、切片中双黄酮分布规律与组分配伍抗炎活性研究

作者：王新慧天津中医药大学

学位级别：硕士

苦乐果是藤黄属苦乐果树（Garcinia kola Heckel）干燥成熟的种子,在非洲传统医学中具有重要作用,主要用于治疗高血压、腹泻、咳嗽、支气管炎、胃炎、性病以及疟疾等疾病。依据前期对苦乐果的化学成分研究可知,双黄酮是苦乐果中主要成分... 详细信息

苦乐果是藤黄属苦乐果树（Garcinia kola Heckel）干燥成熟的种子,在非洲传统医学中具有重要作用,主要用于治疗高血压、腹泻、咳嗽、支气管炎、胃炎、性病以及疟疾等疾病。依据前期对苦乐果的化学成分研究可知,双黄酮是苦乐果中主要成分,具有降糖、降脂、保肝多种药理活性。目前,关于苦乐果的质量研究的报道较少,特别是双黄酮类成分在不同来源苦乐果中的分布差异、在种皮和种仁中的分布差异均鲜有报道;切片工艺研究,切片过程中渗出的胶状树脂化学成分表征也是亟待明确的问题。针对以上问题,本研究聚焦苦乐果中双黄酮化合物的分析,开展了不同来源、不同重量苦乐果中双黄酮类成分的含量特点,种皮和种仁中双黄酮化合物成分的分布特征,切片工艺的优选,切片过程中渗出的胶状树脂化学成分表征;在此基础上开展了苦乐果粗提物、不同配伍组分（双黄酮类、garcinoic acid类组分）、garcinoic acid的抗炎活性研究,系统揭示苦乐果的活性成分及其组分配伍特点。1、聚焦苦乐果中主要成分兼活性成分,基于HPLC-PDA技术,建立了苦乐果双黄酮成分（GB-2、GB-1、kolaflavanone、GB-1a）的定量分析方法。方法学研究表明:4个指标成分在相应浓度范围内线性关系良好,精密度RSD值均小于0.8%,稳定性RSD值均小于0.7%,重复性RSD值均小于2.4%,加样回收率在98.31-99.89%之间,RSD值均小于2.4%,基本满足含量测定的要求。2、系统开展了不同来源、不同重量、不同部位（种皮和种仁）、不同切片厚度双黄酮类成分的含量情况研究,对切片过程中渗出的胶状树脂成分进行了质谱鉴定。不同来源苦乐果中双黄酮含量波动较小且不同重量苦乐果中双黄酮含量无明显差异,提示苦乐果重量与有效成分双黄酮积累无明显相关性。采用“蛛网”模式研究双黄酮类化合物在种皮和种仁分布情况,发现双黄酮成分主要富集于种仁中。基于4个化合物的含量、切制时间、干燥时间、水分七个维度,采用“蛛网”模式对切制的不同厚度切片进行了综合分析,综合考虑切制效率、干燥效率、指标成分含量,切制厚度为1-2 mm为最佳切片工艺。切片过程中发现苦乐果切片表面有棕红色或者棕黄色点状树脂渗出,采用UHPLC/ESI Q-Orbitrap MS分析表明其主要含有garcinoic acid及其衍生物,明显区别于切片中含有的双黄酮类成分。3、为研究苦乐果抗炎活性部位及其不同组分的配伍特点。采用制备液相色谱法制备双黄酮和garcinoic acid类组分。采用HPLC对苦乐果粗提物及其组分中主要化合物GB-2、GB-1、kolaflavanone、GB-1a、garcinoic acid进行定量表征。通过制备液相色谱法成功实现双黄酮、garcinoic acid类组分的快速分离和制备;GB-2、GB-1、kolaflavanone、GB-1a化合物占粗提物的27.71%,garcinoic acid占粗提物的4.898%;GB-2、GB-1、kolaflavanone、GB-1a占双黄酮类组分的29.80%,garcinoic acid占garcinoic acid类组分55.93%。4、建立细胞炎症模型,以细胞上清中NO、TNF-α、IL-1β、IL-6促炎因子为指标,系统开展苦乐果粗提物、双黄酮类组分、garcinoic acid类组分、模拟粗提物,不同配比组分、garcinoic acid的抗炎活性研究。研究发现,以上各组均能不同程度发挥抗炎作用。双黄酮类组分与garcinoic acid类组分配伍具有良好的协同抗炎作用,garcinoic acid类组分是发挥抗炎作用的主要活性组分,而garcinoic acid作为garcinoic acid类组分主成分,抗炎活性强,是较有潜力的活性化合物。通过本课题研究,阐明了苦乐果不同产地、不同重量、不同部位、不同厚度饮片双黄酮类成分的分布特点;阐明了棕红色或者棕黄色点状树脂的化学成分;明确了苦乐果不同组分及化合物抗炎活性,对苦乐果的综合开发利用具有重要意义。

关键词：苦乐果双黄酮 “蛛网”模式胶状树脂 garcinoic acid 抗炎活性

单电感双输出Buck-Boost变换器的非最小相位特性分析及控制策略

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电工技术学报 2023年第14期38卷 3875-3887页

作者：李慧慧皇金锋陕西理工大学电气工程学院汉中723001

单电感双输出(SIDO)Buck-Boost变换器其中一条支路控制/输出的暂态数学模型含有右半平面零点(RHPZ),因此,该变换器属于非最小相位系统,这使得变换器参数设计及控制变得复杂。针对此问题,首先,利用状态空间平均法建立SIDO Buck-Boost变... 详细信息

单电感双输出(SIDO)Buck-Boost变换器其中一条支路控制/输出的暂态数学模型含有右半平面零点(RHPZ),因此,该变换器属于非最小相位系统,这使得变换器参数设计及控制变得复杂。针对此问题,首先,利用状态空间平均法建立SIDO Buck-Boost变换器电感电流连续导电模式控制/输出的暂态数学模型,发现变换器先导通支路控制/输出的暂态数学模型含有RHPZ。分析该变换器占空比突变暂态过程可知,先导通支路的输出电压存在负调现象。其次,建立含有负调现象的支路的内动态数学模型。基于此,该文提出对存在负调现象的支路采用电流控制,另一支路采用电压控制的方法。然后,以工作模式和输出纹波电压为约束条件,得到电感和电容的参数设计方法,进而结合劳斯-赫尔维兹判据得到控制参数的取值范围,同时应用特征根灵敏度对控制参数进行优化。最后,搭建仿真与实验平台。仿真及实验结果表明,该文所提控制方法较传统电压控制具有更优的暂态性能,且有效地抑制了输出支路间的交叉影响。

关键词：单电感双输出非最小相位系统负调电压电流控制参数设计

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论昆曲《雷峰塔》的经典化

戏曲艺术 2023年第4期44卷 57-64页

作者：彭慧慧南京师范大学

昆曲《雷峰塔》自清乾隆以来在不断演出、改编过程中凝练剧情,美化白蛇与青蛇的形象,改变法海与许仙的立场,减褪原作的志怪色彩与宗教色彩,突显出“情”的内核,并通过确定青蛇行当、性别,精简道具、穿戴,完善音乐,调整舞台调度,规整、... 详细信息

昆曲《雷峰塔》自清乾隆以来在不断演出、改编过程中凝练剧情,美化白蛇与青蛇的形象,改变法海与许仙的立场,减褪原作的志怪色彩与宗教色彩,突显出“情”的内核,并通过确定青蛇行当、性别,精简道具、穿戴,完善音乐,调整舞台调度,规整、美化了场上演出,还形成了经久不衰的折子戏《断桥》《水斗》,完成了经典化。昆曲《雷峰塔》的故事类型、主题思想、人物形象、戏剧结构、身段表演等对后世的戏曲创造、改编均具有典范意义。

关键词：《雷峰塔》演出本经典化传情昆曲