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HIV-1蛋白酶新型抑制剂的分子动力学研究

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HIV-1蛋白酶新型抑制剂的分子动力学研究

作者：王加磊山东师范大学

学位级别：硕士

获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS）是由跨种属传播的人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus,HIV）感染人类引起的，人类免疫缺陷病毒属于逆转录病毒科慢病毒属，它分为I型和II型，两型之下... 详细信息

获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS）是由跨种属传播的人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus,HIV）感染人类引起的，人类免疫缺陷病毒属于逆转录病毒科慢病毒属，它分为I型和II型，两型之下又分别有许多亚型，感染人类的主要是I型。蛋白酶（HIV-1protease）是艾滋病病毒生命过程必需的一种酶，蛋白酶抑制剂作为高效抗逆转录病毒疗法（HAART,俗称鸡尾酒疗法）的重要组成部分已经在帮助艾滋病人存活方面发挥了很大作用。美国食品药物管理局（Food and DrugAdministration,FDA）目前批准的十种蛋白酶药物都是以活性位（active site）为靶标进行抑制的。但是,艾滋病毒已进化出对现有药物具有耐药性的变异形式,美国多于10%的新艾滋病例是由病毒的耐药株引起的，因此设计新机制的蛋白酶药物迫在眉睫。A. Perryman等人近来发现了HIV-1蛋白酶上两个在活性位之外的新结合位点（allosteric binding sites,异位结合位点），Exo位和Outside/top of flap位，以及结合在这两个异位结合位点上的化合物，2-甲基环己醇（4DX）和6-吲哚甲酸，它们既能结合到新位点又能稳定活性位抑制剂的构象，虽然尚未表现出抑制作用，但可以成为开发针对耐药性艾滋病病毒新药的出发点。这一发现奠定了开发新一类抗艾滋病毒药物的基础，沿此路线设计的新药可以加强现有疗法的疗效，治疗这种疾病的耐药类型，减慢病毒耐药性进化。分子动力学（Molecular Dynamics,MD）模拟是一种可以提供详细微观原子尺度信息的方法，它广泛应用于化学、生物医学、材料科学等领域。它通过数值求解运动方程可以得到体系中各原子运动随时间变化的动态细节和体系的热力学性质，是理解蛋白质-配体复合物的有力工具。计算机的图形处理器（Graphics Process Unit,GPU）最初设计用来渲染计算机图像，但目前GPU已经越来越广泛应用于科学计算、工程、金融等领域。其中英伟达公司（NVIDIAcorporation）基于统一计算架构（Compute Unified Device Architecture，CUDA）的GPU已经在为Amber分子动力学模拟程序加速，CUDA是一种并行计算架构。目前，计算已经从CPU中央处理走向了CPU与GPU协同处理的发展方向。GPU的这种大规模并行计算新方法通过芯片内成百上千个处理器核心的通信协作，以最高可超过传统方法百倍的速度解决复杂耗时的分子动力学计算问题。本研究采用Amber ff12SB力场在NVIDIA CUDA GPU上对HIV-1蛋白酶的活性位抑制剂体系和异位抑制剂体系分别进行了200纳秒的长时间分子动力学模拟，发现了2-甲基环己醇除Exo位外的新结合位，分析了它们的结合过程，用MM-PBSA方法分别计算不同结合情况下两体系活性位点抑制剂TL-3与HIV-1蛋白酶的结合自由能。2-甲基环己醇的羟基和附着位点残基形成氢键，其甲基环己基和附着位点残基形成疏水性结合。异位抑制剂体系中分子片段2-甲基环己醇结合在Exo位，有利于抑制剂被束缚在活性位点附近。异位抑制剂体系中抑制剂TL-3与蛋白酶的结合自由能为-82.41kcal/mol（4DX结合在Exo位）和-84.93kcal/mol（4DX结合在Bexo位），活性位抑制剂体系中为-68.47kcal/mol。这些结果有助于深入了解HIV-1蛋白酶的动力学过程，为设计新型强效抑制剂提供了新见解。

关键词： HIV-1蛋白酶异位抑制剂 MM-PBSA CUDA Amber ff12SB力场

国际贸易摩擦对中国家具及木制品行业的影响与应对策略

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国际贸易摩擦对中国家具及木制品行业的影响与应对策略

作者：王加磊南京林业大学

学位级别：硕士

当前和今后我国面临的世界贸易形势,是国际贸易进入摩擦高发期。我国具有比较优势的出口产品都成了国外“反倾销”的重点。我国的国际贸易环境并不令人乐观。我国家具行业遇到了美国卧房家具反倾销调查;地板行业遇到了加拿大反倾销、反... 详细信息

当前和今后我国面临的世界贸易形势,是国际贸易进入摩擦高发期。我国具有比较优势的出口产品都成了国外“反倾销”的重点。我国的国际贸易环境并不令人乐观。我国家具行业遇到了美国卧房家具反倾销调查;地板行业遇到了加拿大反倾销、反补贴调查;同时地板的锁扣遇到了美国的“337”调查;欧盟也因为中国沙发进口增长速度较快而正在发起对中国沙发“反倾销”的调查。由此,本文就“国际贸易摩擦对中国家具及木制品行业的影响与应对策略”进行了分析和研究。本文第1章,该部分是整个论文的理论指导思想,介绍了论文课题的来源和选题依据,介绍了针对中国的国际贸易摩擦的宏观背景及针对中国家具及木制品行业的国际贸易摩擦的微观背景,为后面的文章展开做好铺垫。第2章,对我国现阶段特别是家具及木制品行业受到的国际贸易摩擦进行综合叙述,重点论述了进出口关税及保障措施、反倾销和反补贴及贸易壁垒中的知识产权壁垒、技术性贸易壁垒及绿色贸易壁垒,为后文研究如何应对国际贸易摩擦做好理论铺垫。第3章,运用相关的国际贸易理论对中国家具的出口贸易以及美国对于原产于中国的木质卧房家具反倾销案进行了理论分析。采用了实证分析的方法,利用相关经济贸易指标分析了中国家具出口贸易及国际贸易摩擦对中国家具行业带来的影响以及中国家具行业应对国际贸易摩擦的策略。第4章,运用相关国际贸易理论、国际贸易法、专利法理论就加拿大对原产于中国的复合地板进行反倾销、反补贴调查案以及美国国际贸易委员会对中国强化地板发起“337”反倾销调查进行理论分析。采用了案例分析的方法,利用相关案件经验对这两个案件的应诉过程进行了详细的论述和研究,重点深入的研究了家具及木制品行业应对国际贸易摩擦的过程及经验,为后文总结中国家具及木制品行业如何应对国际摩擦提供最真实的理论依据和实践依据,本章是全文的研究重点。第5章、第6章,针对以上分析,通过对“反倾销案”及“337案”应诉过程的经验与教训总结,得出本文的结论及如何从应对国际贸易摩擦的方法,该部分是本论文研究的重点和核心,希望通过总结和立论可以为广大的中国行业特别是家具及木制品行业今后如何应对国际贸易摩擦提供出宝贵的理论经验,并初步提出了宏观上及微观上的应对策略。希望通过本文所做的工作和研究,可以建立中国家具及木制品行业应对国际贸易摩擦策略的框架和实践经验,能够为中国家具、地板行业出口提供一定的帮助,从而使中国一直保持世界家具及木制品出口强国地位并不断向前发展,使其为中国经济增长做出更大的贡献。同时,本课题研究内容在国内家具及木制品行业还属于初步阶段,只有短短几年的时间,笔者在论文写作过程其中做了很多尝试和努力,也尝试更多的用通俗的语言来阐述应诉的策略,但由于作者自身能力和水平的局限尚不能解决的问题,需要有待进一步地深入研究和完善。

关键词：家具地板国际贸易贸易摩擦反倾销反补贴 “337”

我国土地征用中的政府责任研究——以呼和浩特市为例

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我国土地征用中的政府责任研究——以呼和浩特市为例

作者：王加磊内蒙古大学

学位级别：硕士

土地是人类赖以生存的基础,是最基本的资源,研究、开发、利用、保护土地资源意义重大。近些年来,通过征用农村土地来实现城市的扩张发展已成为城市化的主要方式。在土地征用中显现的问题主要有：征地程序不合法,征地补偿价格偏低;失地... 详细信息

土地是人类赖以生存的基础,是最基本的资源,研究、开发、利用、保护土地资源意义重大。近些年来,通过征用农村土地来实现城市的扩张发展已成为城市化的主要方式。在土地征用中显现的问题主要有：征地程序不合法,征地补偿价格偏低;失地农民的利益得不到有效保障;政府急功近利大搞城市建设;政府滥用土地征用权;失地农民缺乏理财意识,资源浪费严重。土地征用问题中产生的原因主要有：我国土地征用制度不完善;政府在征地过程中未严格区分征用、征收概念;征地过程中政府角色错位与失灵;地方政府征地的权力没有得到有效制约;被征地农民文化素质偏低、维权意识淡薄。解决土地征用的对策建议主要有：政府要进一步完善土地产权制度;明确征地目的;强化在征地过程中的责任;建立完善政府责任监管机制等。当前,政府只有以全面推进统筹城乡综合发展为前提,才能妥善解决土地征用问题,才能保护失地农民利益,对土地征用问题解决的好与坏,直接影响到城市和谐发展的成与败。研究城市土地征用问题意义重大,对构建和谐城市影响深远。因此,我们各级政府要对这一问题给予高度重视,全面统筹规划、妥善解决土地征用问题。

关键词：我国土地征用政府责任政府行为

城市社区老年人体育活动干预对积极身体形象的影响

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城市社区老年人体育活动干预对积极身体形象的影响

作者：王加磊山西师范大学

学位级别：硕士

第七次人口普查显示我国已进入深度老龄化阶段,庞大的老年人群体对我国的医疗服务、养老保障造成了沉重压力,老年人问题成为影响社会发展的关键,积极老龄化建设步伐亟需加快。因锻炼心理学在老年人健康促进中所起到的显著效果,且采取体... 详细信息

第七次人口普查显示我国已进入深度老龄化阶段,庞大的老年人群体对我国的医疗服务、养老保障造成了沉重压力,老年人问题成为影响社会发展的关键,积极老龄化建设步伐亟需加快。因锻炼心理学在老年人健康促进中所起到的显著效果,且采取体育活动干预改善老年人身心状态已被广泛证实行之有效,使其在老年人健康促进研究中成为焦点分支之一,而身体形象法的研究对锻炼心理学领域的发展起到着重要的补充,鉴于当下体育活动干预更多聚焦于老年人躯体本身,很少关注到老年人的主观身体感受,通过探究体育活动干预对身体形象的影响能够更好的帮助我们促进老年人积极体象的形成,改善老年人身心状态、提升晚年幸福感。本研究以体育活动干预下城市社区老年人的积极身体形象为研究对象,通过对相关文献资料的整理,对31名城市社区老年志愿者进行访谈、问卷调查、体育活动干预实验,采用Colaizzi现象学分析7步骤法对访谈资料进行质性归纳,运用SPSS 25.0统计学软件对相关数据进行分析处理,运用WPS Office EXCEL软件进行表格的绘制以支持研究的统计工作。研究结果显示:(1)身体形象可直接影响老年人的心理状态,积极身体形象的老年人心态更积极乐观。影响城市社区老年人主观身体感受的关键因素来自积极的身体形象与消极的身体形象,身体形象的积极方面与消极方面可同时存在,老年人在体育活动的干预下可使自身消极体象转变为中性体象或积极体象;体育活动可以显著改善老年人的身心状态,特别是对孤寡、空巢老人的心理改善较为明显;老年人对体育养老持肯定态度,充分认可体育活动对身心健康的促进作用,认可通过体育活动可以提升积极身体形象;(2)体育活动干预可以提升老年人积极身体形象,既对主观身体的积极感受,通过不少于8周的体育活动干预,老年人身体形象的身体价值感、运动能力、身体状况、身体力量的提高效果显著(P<0.05),对身体吸引力的提高效果不显著(P=0.272);(3)老年人对自我感知次领域身体吸引力维度的影响不显著,并没有因为参与了体育活动就产生明显的提高,这说明了自我感知的客观性,个人不会因短暂的外力干预而显著改变对自身形象的看法;对自己在休息时身体形象的打分与活动时身体形象的打分差异不大,这从另一角度验证了个人主观感知的客观性;(4)运动状态下的老年人身体形象更积极、更具有魅力,积极的身体形象又对老年人参与体育活动起到着反作用,越是积极身体形象的老年人参与体育活动的热情越高,更乐于参与集体性的体育活动:老年人对身体形象的良好感随着体育活动的开展而逐渐上升,在体育活动结束后达到最高,老年人从体育活动中获得的满足感在活动结束后可以维持一定的时间。

关键词：城市社区老年人体育活动干预积极身体形象

公共财政建设目标下温岭参与式预算实施成效的绩效评价研究

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公共财政建设目标下温岭参与式预算实施成效的绩效评价研究

作者：王加磊浙江财经大学

学位级别：硕士

预算是政府年度财政活动的开始，规定着财政收支活动的方方面面，其范围之广、影响之大，使得政府预算管理成为财政管理体系的重中之重。党的“十六大”提出“完善预算决策和管理制度”，十七大报告继续提出“深化预算制度改革，强化预... 详细信息

预算是政府年度财政活动的开始，规定着财政收支活动的方方面面，其范围之广、影响之大，使得政府预算管理成为财政管理体系的重中之重。党的“十六大”提出“完善预算决策和管理制度”，十七大报告继续提出“深化预算制度改革，强化预算管理和监督”;2011年起，我国全面取消预算外资金，将所有政府性收入纳入预算管理。十八大报告在阐述政治体制改革的篇章中，也专门提到了“加强对政府全口径预算决算的审查和监督”，就是要实现政府部门所有收入和支出都应该上报人大审批，这意味着今后政府的每一笔收支都将受到人大的审查和监督。由此可以判断，财政制度改革即将迈出关键一步。新世纪以来，从中央到地方，政府预算管理改革稳步推进。一方面，自公共财政体系改革目标确立以来，中央政府在预算领域实施部门预算改革、国库集中收付制度改革，并在预算管理和预算监督上分别推行、建立了信息化改革和信息公开制度。从预算管理角度来说，中央政府的这些举措在促进了政府预算从功能预算和投入预算向部门预算、绩效预算的转变的同时，也为各级人大加强预算监督和社会公众参与公共预算创造了条件。另一方面，随着国外参与式预算改革及其成功经验引进，以公众直接参与预算（项目）为显著标志的参与式预算改革开始在我国兴起，自此之后，我国很多地方纷纷试点，其中最典型地方主要有浙江温岭、江苏无锡、黑龙江哈尔滨、上海惠南等。然而，纵观近十几年中国预算管理改革实践，中国政府进行预算管理改革的思路基本都是围绕政府预算公共化为目标路径开展的。虽然在政府预算的公共化改革进程中，中国政府进行的有关预算管理方面的制度改革或创新，基本上都是按照中央政府提供和主导、“自上而下”的一种强制性制度变迁模式，但参与式预算改革则是地方政府在公共预算改革中的一种积极主动的自主变革创新和探索。参与式预算，在本质上是一种创新性的决策过程，公民通过参与各种会议直接参与决策，决定或有助于决定本地区可支配公共资源的最终用处，公民能够获得分配资源、确定社会政策优先性，以及监督公共支出的机会。在更深层次上讲，参与式预算不仅仅是地方政府预算管理方式的创新，同时也恰恰暗合了中央政府在公共财政体制框架下对公共预算决策过程改革和政府执政理念创新的追求。由此，本文通过梳理国内外现有文献，在对参与式预算的概念内涵、逻辑基础、演进过程、制度绩效和发展前景进行深入了解和分析的基础上，试图将参与式预算的制度安排和实践操作的有效成果与其前进过程——预算公共化和其前进目标——公共预算制度有效连接起来，即试图通过建立一定的指标体系去衡量和评价参与式预算在政府预算公共化前进过程中的角色以及参与式预算在政府预算公共化既有进程中的作用。针对于此，本文围绕以下几个方面进行了研究：（1）构建参与式预算成效评价体系应遵循的理论依据;（2）参与式预算成效评价体系构建的基本出发点、定位、基本构建思路以及主要刻画因素的选取;（3）参与式预算成效评价指标的筛选原则，参与式预算成效评价指标体系的基本框架和具体评价指标的基本解释。（4）以温岭为考察对象，以成效指标体系为基础对温岭参与式预算成效情况进行详细系统的分析和介绍;（5）基于本文研究内容的一个概括和升华，为下一步研究做好准备。

关键词：参与式预算公共预算公共化指标体系

分子动力学研究2-乙酸苯并噻吩在HIV-1蛋白酶与抑制剂结合中的作用

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化学学报 2013年第8期71卷 1167-1174页

作者：孟现美王加磊张少龙张庆刚山东师范大学物理与电子科学学院济南250014

为了研究别构小分子2-乙酸苯并噻吩(2FX)在HIV-1蛋白酶与抑制剂结合中的作用,利用分子动力学方法分别对未结合和结合2FX的HIV-1蛋白酶抑制剂体系进行了100 ns的模拟,模拟计算中对每种体系均采用两种新的分子力场ff99SBildn和ff12SB.研究... 详细信息

为了研究别构小分子2-乙酸苯并噻吩(2FX)在HIV-1蛋白酶与抑制剂结合中的作用,利用分子动力学方法分别对未结合和结合2FX的HIV-1蛋白酶抑制剂体系进行了100 ns的模拟,模拟计算中对每种体系均采用两种新的分子力场ff99SBildn和ff12SB.研究了2FX对体系构象的影响和两体系在不同力场下的动力学行为,分析了两体系的均方根偏差和残基的B因子,比较了计算结构和晶体结构,最后采用MM-PB/GBSA两种方法计算了两体系的结合自由能.研究表明,两种力场计算的结果虽有差异,但都说明2FX的结合导致蛋白酶构象的变化,使得体系更加稳定,尤其是flap的柔性减弱,使得蛋白酶和抑制剂的结合更牢固;另外,还发现ff12SB力场动力学过程更稳定.研究结果有助于为设计新的别构抑制剂提供理论依据.

关键词： HIV-I蛋白酶抑制剂分子动力学模拟 MM-PB GBSA方法别构抑制剂

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110 kV快速SF6机械隔离开关断口的优化设计

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高电压技术 2020年第9期46卷 3325-3333页

作者：周雁南黄瑜珑刘慧王加磊杨超温伟杰清华大学电机工程与应用电子技术系北京100084 清华大学能源互联网研究院成都610042 天津大学电气与自动化学院智能电网教育部重点实验室天津300072

针对混合式高压直流断路器工况的特殊要求,该文设计了一种110 kV快速机械隔离开关的新型断口。该断口是以SF6气体作为绝缘介质,并采用平板对接式的触头结构。通过优化动静触头的位置,可以缩短动触头导电杆长度,减小运动部件质量,从而满... 详细信息

针对混合式高压直流断路器工况的特殊要求,该文设计了一种110 kV快速机械隔离开关的新型断口。该断口是以SF6气体作为绝缘介质,并采用平板对接式的触头结构。通过优化动静触头的位置,可以缩短动触头导电杆长度,减小运动部件质量,从而满足快速机械开关在快速分合闸上的要求。为了紧凑化设计复合套管,并减小隔离开关的大小,通过仿真电场分布情况来优化复合套管的内径参数。最后,为了使触头结构具有更好的绝缘能力,设计了一种双圆弧组合形状作为触头结构,并使用下降法对触头的结构参数进行优化。该研究成果为混合式直流断路器向高电压等级发展提供了技术支持。

关键词：混合式直流断路器快速隔离开关触头 SF6气体绝缘性能

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穿层钻孔掏穴爆破增透卸压技术研究

煤炭科技 2016年第3期37卷 22-24页

作者：王加磊安徽省淮南市潘集区潘集一矿安徽淮南232082

针对深井高地应力、高瓦斯低透气性煤层瓦斯抽采浓度及抽采量低、煤层消突时间长、高地应力冲击危险灾害严重等难题,提出了穿层钻孔掏穴、深孔爆破增透卸压成套技术的工艺及原理,并应用于工程实践。结果表明:采用穿层钻孔掏穴、深孔预... 详细信息

针对深井高地应力、高瓦斯低透气性煤层瓦斯抽采浓度及抽采量低、煤层消突时间长、高地应力冲击危险灾害严重等难题,提出了穿层钻孔掏穴、深孔爆破增透卸压成套技术的工艺及原理,并应用于工程实践。结果表明:采用穿层钻孔掏穴、深孔预裂爆破联合增透技术后高应力得到充分卸压,平均瓦斯抽采浓度增大1.66倍,平均瓦斯抽采流量增大1.91倍;单元预抽煤巷条带长度相同条件下,抽采量大幅提高,缩短抽采时间。高地应力冲击灾害得到消除,瓦斯灾害得到有效治理,解决了采掘接替紧张的难题,实现煤巷安全、快速掘进,同时可为其它类似地质条件的矿井提供借鉴。

关键词：动力灾害穿层钻孔掏穴深孔预裂爆破瓦斯抽采

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地下矿山缓倾斜中厚矿体采矿方法优化研究

中国金属通报 2023年第7期 46-48页

作者：王加磊山东耐火材料集团有限公司王铝分公司

随着国民经济建设和工业的快速发展,人们在日常生产生活中对矿产资源的需求也越来越大。近年来,随着现代采矿设备和采矿新技术的应用,地下金属矿山开采技术得到了进一步的提高。然而,如何寻找高效、安全、环保的采矿技术和采矿方法,仍... 详细信息

随着国民经济建设和工业的快速发展,人们在日常生产生活中对矿产资源的需求也越来越大。近年来,随着现代采矿设备和采矿新技术的应用,地下金属矿山开采技术得到了进一步的提高。然而,如何寻找高效、安全、环保的采矿技术和采矿方法,仍然是地下金属矿山开采行业亟待解决的重要问题。在现代社会的快速发展中,矿山开采技术的应用逐步升级,朝着科学、环保、安全的方向发展,以提高矿山开采的生产质量和效率为目标,需要工作人员将不同类型的技术结合起来,掌握技术要点,优化采矿工程的技术方法。文章对地下矿山缓倾斜中厚矿体采矿方法优化进行了研究分析,以供参考。

关键词：地下矿山中厚矿体采矿

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